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Cor da pele, Vitamina D, Ácido Fólico e Evolução

                       
- Atualizado no dia 20 de outubro de 2020 -

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          A vitamina D é essencial, especialmente na gestação e na infância, para  evitar o retardamento no crescimento e a osteoporose, prevenir fraturas ósseas e deformidades no esqueleto, e diminuir a fraqueza muscular. Além disso, durante a gravidez, boas quantidades dessa vitamina são essenciais para o desenvolvimento de um bebê saudável, e inúmeros estudos nos últimos anos vêm ligando a deficiência dessa vitamina a diversos problemas de saúde além daqueles tradicionalmente estabelecidos. Mas como essa vitamina está relacionada com a evolução das cores de pele nos humanos? Qual sua associação com a radiação solar? E onde o ácido fólico entra nessa história?

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   SERES VIVOS, RAIOS UV E VITAMINA D

            Desde o começo da vida na Terra há cerca 3,9-4,2 bilhões de anos, as espécies tiveram que se proteger contra as consequências danosas da exposição excessiva à radiação ultravioleta (UV), parte altamente energética e relativamente abundante do espectro eletromagnético emitido pelo Sol. Basicamente, todas as espécies expostas à radiação solar sintetizam moléculas que eficientemente absorvem o UV em ordem de proteger macromoléculas sensitivas, como o DNA e proteínas, da mutagênese e destruição. Em humanos e várias outras espécies, melanina é usada como o principal pigmento absorvedor de UV, em especial a eulamelanina.



           Apesar de ligarmos a fotossíntese da vitamina D apenas aos humanos modernos (Homo sapiens), a maioria das plantas e dos animais que são expostos à luz solar possuem a capacidade de produzir essa vitamina. De fato, a vitamina D é um hormônio-nutriente muito antigo: é fotossintetizado em várias formas de vida, desde ancestrais de fitoplânctons de 750 milhões de anos atrás até os mamíferos modernos. Por exemplo, o fitoplâncton unicelular Emiliania huxlei o qual não se modificou muito nas últimas centenas de milhões de anos, consegue converter 7-dehidrocolesterol para ergosterol, e consegue suprimir a produção desse último e induzir a geração de pró-vitamina D2 quando exposto ao raios ultravioletas (UV).

          Enquanto que a vitamina D é muito importante para organismos com esqueleto calcificado e que depositam ovos com casca calcificada, é ainda desconhecido as necessidades e funções dessa vitamina no fitoplâncton e no zooplâncton. É sugerido que a pró-vitamina D evoluiu nesses organismos unicelulares para proteger macromoléculas sensíveis aos danos do UV ou para regular a permeabilidade da membrana celular a cátions como o cálcio. 

           Os peixes possuem a maior fonte natural de vitamina D devido ao fato desses animais consumirem plâncton, os quais são ricos nessa vitamina e representam a base da cadeia alimentar marinha. Microalgas também contém tanto vitamina D3 quanto pró-vitamina D3 (7-dehidrocolesterol), e vitamina D2 é produzida em fungos quando a pró-vitamina D2 é exposta à radiação UVB. Além disso, a vitamina D3 e sua pró-vitamina já foram identificadas nas folhas de várias espécies de plantas, a maioria pertencente à família Solanaceae, incluindo batata, tomate e pimenta.

          Aliás, a endocrinologia da vitamina D emergiu há cerca de 550 milhões de anos em lampreias não-vertebradas. Portanto, ao invés de metabolismo ósseo, a função primária da vitamina D nesses animais era a regulação do metabolismo de energia, com eventual implicação no sistema imune e nos processos de proliferação, diferenciação e apoptose celulares. Quando há cerca de 400 milhões de anos os peixes ósseos deixaram o oceano - rico em cálcio - para o ambiente terrestre pobre em cálcio, a vitamina D ganhou mais uma função: homeostase de cálcio. Nesse ponto, essa vitamina se tornou essencial e multifuncional nos vertebrados. Nos humanos, a expressão do gene VDR (responsável pela expressão do receptor da vitamina D) ocorre em mais da metade dos 400 tecidos e tipos celulares no corpo.

           Nesse ponto, fica claro que a vitamina D é amplamente conservada na evolução, indicando essencial função em inúmeros seres vivos.

          Nos mamíferos em específico, a vitamina D3, sintetizada na pele, requer hidroxilações sequenciais no fígado e nos rins para ser convertida para a sua forma biologicamente ativa, 1a,25-dihidroxivitamina D3 (1,25D3), a qual se liga ao receptor VDR. O 1,25D3 e o VDR são importantes para a absorção de cálcio, o desenvolvimento esquelético e a mineralização, mas também para a regulação da proliferação de vários tipos celulares. E, não apenas isso, resultados acumulados de estudos clínicos e observacionais nas últimas décadas fortemente indicam que a vitamina D possui crucial papel em vários outros processos biológicos nos humanos e em outros animais, incluindo imunidade (I), força muscular e controle da pressão sanguínea. Portanto, a vitamina D não é apenas um 'nutriente', sendo referenciada frequentemente também como um hormônio.

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(I) Podemos citar inclusive que vários estudos têm mostrado que menores níveis de vitamina D circulante no corpo está associado com um risco substancialmente maior de quadros graves da COVID-19. Para mais informações, acesse: Níveis adequados de vitamina D podem prevenir casos severos de COVID-19, sugerem estudos
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   VITAMINA D E O SOL

          Os humanos conseguem vitamina D através da dieta, de suplementos alimentares e da exposição aos raios solares. Porém, pouquíssimos alimentos são fontes naturais de vitamina D, onde podemos citar alguns peixes gordos, como o salmão. A radiação solar na faixa do ultravioleta B (com comprimentos de onda entre 290 e 315 nanômetros) é a principal forma natural de suprir nossas necessidades diárias desse nutriente ao interagir com a nossa pele (90% da vitamina D natural). Quando esta radiação penetra na nossa pele, ela converte o 7-dehidrocolesterol em pré-vitamina D­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­3 , a qual é rapidamente convertida em  vitamina D3 (essa denominação 'D3' é usada porque existem dois tipos de vitamina D: a De a D2,  ambas possuindo, praticamente, a mesma função bioquímica; normalmente, os suplementos vitamínicos utilizam a forma D2).


           Uma vez que a vitamina D é feita na pele (vitamina D3) ou ingerida na alimentação (vitaminas D3 e D2), o nutriente é metabolizado no fígado para 25(OH)D, um metabólito biologicamente inativo, o qual, então, é submetido a uma hidroxilação pela enzima 25-hidroxivitamina D-1-alfa-hidroxilase (CYP27B1; 1-OHase) nos rins para forma a forma biologicamente ativa 1,25(OH)2D. O 1,25(OH)2D é um hormônio tipo-esteroide que interage com o receptor nuclear de vitamina D (VDR), presente em diversos tecidos do corpo.

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IMPORTANTE: Segundo os especialistas, entre 15-20 minutos diários no Sol do período das 10 a.m. e 3 p.m. - mas antes da sua pele ficar vermelha - é a melhor fonte de vitamina D para as pessoas. Com exceção do rosto, partes do corpo que deveriam estar expostas aos raios solares durante esse intervalo de tempo seriam os braços, as pernas, o abdômen e as costas - e sem o uso de filtro solar, porque esse filtra o UV.

Porém, como você já deve ter percebido, esse é justamente o horário onde é recomendado se evitar o Sol, porque esse seria o mais perigoso por causa da alta incidência do espectro UV mais nocivo (UVB). Por outro lado, esse espectro é o usado pela pele para produzir de forma ótima a vitamina D - antes das 9 a.m. e após 3-4 p.m. o corpo não consegue sintetizar de forma eficiente a vitamina D com os raios solares.

O ângulo no qual os raios solares atingem a superfície da Terra possuem um dramático efeito na produção cutânea de pré-vitamina D3. Quanto mais o ângulo dos raios solares com a superfície terrestre se torna mais oblíquo, os fótons UVB precisam viajar por um mais longo caminho pela camada de ozônio, gás este que absorve com eficiência essa faixa de radiação. Portanto, estação do ano, latitude, horário do dia assim como as condições temporais afetam dramaticamente a produção cutânea de pré-vitamina D3. Em latitudes em torno de 35° durante o inverno, a capacidade de produção de vitamina D3 é complemente eliminada ou drasticamente reduzida (por isso existe uma variação sazonal dos níveis circulantes de 25-hidroxivitamina D3 [25(OH)D]). De forma similar, no início da manhã e no final da tarde, os raios solares são mais oblíquos, e, como resultado, a maior parte ou mesmo todos os fótons UVB na radiação solar são absorvidos pela camada de ozônio. Por isso, mesmo no verão, a parte da manhã até 9-10:00 am, ou após 18:00 pm, a síntese de vitamina D3 na pele, mesmo sob exposição solar, é pouca ou não existente.

> Leitura complementar: Como está a situação da Camada de Ozônio desde o Protocolo de Montreal?

Dermatologistas recomendam que um máximo de 15-20 minutos de exposição direta entre 9 a.m. e 4 p.m é permitido por causa da vitamina, mas não para pessoas com maior risco de câncer de pele, ou seja, pessoas que têm pele clara, olhos claros, cabelos claros, que têm antecedentes familiares de câncer da pele, se queimam com muita facilidade, se já tiveram queimaduras, e se têm muitas pintas. Para esse grupo de exceção, uma suplementação de vitamina D é o recomendado, caso exista insuficiência ou deficiência em vitamina D.

Importante: Indivíduos obesos precisam 2-3 vezes mais vitamina D do que indivíduos não-obesos para normalizar os níveis circulantes de 25(OH)D, devido ao fato das células adiposas acumularem esse composto.
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   RAIOS UV, HUMANOS MODERNOS E EVOLUÇÃO 

          Nossos ancestrais hominídeos australopitecos na África provavelmente tinham uma pele clara por baixo da massiva pelagem. Assim como os chimpanzés - aliás, esses primatas possuem uma pele mais clara do que os humanos vivendo no Oriente Médio - nossos remotos ancestrais tinham bastante cobertura capilar pelo corpo, onde uma maior pigmentação da pele com melanina (em específico a eumelanina, de coloração marrom-preta) se torna um fenótipo desnecessário para promover uma maior proteção contra os nocivos efeitos do excesso de radiação UV presente nos raios solares, a qual possui duas faixas de significativo impacto biológico nos humanos: UVA (320-400 nm) e UVB (280-320 nm).




            Quando os ancestrais humanos perderam a maior parte da pelagem no corpo - em torno de 2 milhões de anos atrás (II) -, eles rapidamente teriam evoluído pele mais escura para protegê-los dos efeitos deletérios da radiação UV. Evidências genéticas indicam que alelos associados ao gene MC1R e envolvidos com a eumelanogênese foram fixados há cerca de 1,2 milhões de anos, indicando que o ancestral dos humanos (gênero Homo) já possuía uma pele bem escura. Então, quando humanos modernos (Homo sapiens) migraram para fora da África em direção às partes mais distantes do Norte, eles eventualmente evoluíram peles mais claras como uma adaptação (seleção natural) e/ou resultado de deriva genética, seleção sexual e/ou fluxos genéticos em meio a uma menor pressão seletiva associada à incidência de radiação UV. 

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(II) Esse processo provavelmente visou facilitar o controle térmico do corpo (dissipação mais eficiente de calor), especialmente via transpiração, durante a evolução do bipedalismo e subsequente avanço dos hominídeos em campos abertos (savanas), longe das florestas (perderam a cobertura das árvores e um estilo de vida mais sedentário). Para mais informações, acesse: Por que temos tão pouca cobertura de pelo no corpo?
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          Nesse ponto, existem, basicamente, três principais hipóteses para explicar a associação entre localização geográfica, incidência solar e variações na cor da pele, particularmente para adereçar o que seria o efeito deletério/benéfico da radiação UV.


   VITAMINA D 

          Os humanos modernos originais, que habitaram a atual região tropical da África, requeriam mínimo substrato e armazenamento de vitamina D em um ambiente rico em radiação solar devido ao fato da pró-vitamina D3 ser facilmente foto-isomerizada para os isômeros biologicamente ativos sob a exposição a alta radiação UVB. Análises evolucionárias indicam que a pele preta era o fenótipo ancestral da nossa espécie (H. sapiens), consistente com a evolução da linhagem Homo na África em regiões de alta intensidade de UV. Quando os humanos modernos começaram a migrar para regiões tanto ao norte quanto ao sul em relação ao equador, pigmentação escura ou preta da pele se tornou um fardo devido a mais curtos períodos diurnos e um aumento no número de dias sem exposição solar, principalmente quando mais de 90% do suprimento natural de vitamina D3 no corpo é dependente do UVB. 

         
          Variação na pigmentação da pele humana é devida à quantidade de melanina, o tamanho das partículas, e a distribuição da eumelanina (melanina escura) e feomelanina (melanina vermelha/amarela) que são geradas pelos melanócitos. Melanina escura absorve e espalha a radiação UVB, a qual catalisa a síntese de vitamina D3. No geral, a pele de indivíduos com pigmentação mais escura pode ser caracterizada como tendo uma maior proporção de eumelanina; melanossomos maiores e com um formato mais elipsoidal; e melanossomos que são transferidos para queracinócitos em unidades únicas. Em contraste, a pele com uma pigmentação mais clara tende a ter maiores quantidades de feomelanina e melanossomos mais esféricos que são transferidos para as células queracinócitas em agregações de 2-3 por vez.

           Em geral, uma alta quantidade de melanina escura na pele desacelera a síntese cutânea de vitamina D3. De fato, indivíduos com a pele escura precisam de 6 vezes mais tempo de exposição solar do que indivíduos de pele clara para alcançarem os mesmos níveis sanguíneos de vitamina D. É reportado que Africanos e Afro-Americanos com peles tipos 5 e 6 (nunca queimam, sempre ficam bronzeadas) possuem uma redução na síntese de pré-vitamina D3 de 95-99% quando comparado a um caucasiano com pele tipo 2 (sempre queima, às vezes bronzeia).  

           Existem dois mecanismos responsáveis pela queda dos níveis de vitamina D3 circulante com uma pele mais escura. Primeiro, a eumelanina age como um protetor solar altamente efetivo, tanto devido à sua distribuição pele pele quanto pela sua ação molecular de absorção radiativa. A penetração do UVB na pele é mínima comparada com o UVA, porque o UVB tipicamente atravessa apenas alguns micrômetros da pele. A eumelanina na pele compete com o 7-hehidrocolesterol pelos fótons do UVB, prevenindo, portanto, sua penetração nas camadas basais e mais profundas da epiderme onde a pré-vitamina D3 é produzida. Quanto maior a quantidade de eumelanina, menor a síntese de vitamina D3. Segundo, enquanto que o UVA não consegue iniciar a fotossíntese da vitamina D, a faixa de 315-335 nm do UVA é efetiva em quebrá-la. O UVA, portanto, serve como contra-balanço ao UVB, proporcionando um mecanismo que previne toxicidade de vitamina D devido ao excesso de produção dessa vitamina que ocorreria sob catálise do UVB. Sob condições de baixa incidência de UVB e pele escura, o UVA acaba atuando com maior intensidade.

            Nesse caso, temos, então, uma primeira pressão seletiva para a maior prevalência da cor mais clara da pele (menor presença de eumelanina) em regiões com baixa incidência de radiação solar. Vários genes são associados com a cor da pele em humanos (expressão poligênica), especialmente o gene SLC45A2 e alelos dos genes MC1R e OCA2. Seleção natural, visando aumentar a prevalência de pele clara, atuaria para selecionar esses alelos nas latitudes mais altas. Fluxo genético via ntra-acasalamentos entre grupos de humanos modernos com pele clara, promovendo peles cada vez mais claras, teria subsequentemente tornado o desenvolvimento do fenótipo de pele 'branca' possível, aumentando ainda mais a frequência de alelos associados com a pele mais clara.

           Nas latitudes intermediárias (entre 23° e 60° em ambos os hemisférios) com altas cargas sazonais de UVB, a evolução teria favorecido a evolução de pessoas com pigmentação intermediária e com capacidade de bronzeamento (aumento temporário de eumelanina e de espessura da superfície da epiderme - stratum corneum - para proteção contra períodos de alta exposição solar).  Com esse mecanismo de pigmentação facultativa, o corpo passa a produzir mais melanina quando exposto ao forte Sol, protegendo nossa pele durante esse período, e volta a ficar mais claro na ausência da forte incidência solar, não comprometendo a síntese de vitamina D durante o inverno e o outono. 

            Como já explicado, a vitamina D exerce diversas funções importantes no corpo, especialmente no desenvolvimento esquelético (desregulação da absorção de cálcio e metabolismo ósseo) e na imunidade. Nas mulheres grávidas, estudos recentes têm identificado a deficiência em vitamina D como um fator de risco para resultados adversos na gravidez - tanto maternais (pré-eclâmpsia, infecção e necessidade de cesárea) quanto neonatais (pequeno tamanho gestacional, baixo peso no nascimento e atrofia de desenvolvimento) -, algo mais do que relevante em termos evolutivos. 

              Em especial, raquitismo é uma séria complicação da deficiência de vitamina D a qual teria resultado em pelves deformadas inadequadas para gravidezes de sucesso na pré-história. Em 1956, aproximadamente 15% das mulheres Afro-Americanas tinham pelves significativamente deformadas devido à deficiência de vitamina D, refletindo mulheres de pele escura em altas latitudes nascidas antes da disseminação de suplementos dessa vitamina na década de 1930 nos EUA. As complicações obstétricas reportadas entre essas mulheres incluíam prolapso do cordão umbilical e parto vaginal impossibilitado em 10% dos casos, com taxa de mortalidade fetal de 10-15% na ausência de parto via cesárea (Ref.17). 



            Em um estudo recente publicado no periódico PLOS ONE (Ref.19), pesquisadores analisaram mais de 29,5 mil mulheres caucasianas de 25 a 64 anos de idade, e ao longo de 25 anos. Para cada mulher 'branca' (definida como tendo cabelo ruivo ou sardas) - um total de quase 12 mil -, um controle foi selecionado de forma randomizada com base em co-variáveis como idade, hábito de fumo, status educacional e de renda, comorbidades prévias, etc. Os resultados da análise mostraram que, mesmo com um maior risco específico de câncer letal de pele, as mulheres brancas vivendo em regiões de baixa incidência de UV tinham 8% menor taxa de mortalidade por todas as causas, em parte provavelmente devido a maiores níveis de vitamina D3 circulante.  

 

   ÁCIDO FÓLICO

           É tradicionalmente sugerido que uma pele mais escura evoluiu nos humanos modernos na África para protegê-la de danos da radiação UV - via destruição direta da macromolécula de DNA e maior formação de espécies oxigenadas reativas - promovendo instabilidade genômica e consequente aumento do risco de câncer de pele, incluindo melanoma cutâneo maligno. De fato, uma pele mais escura - maior quantidade de eulamelanina - confere substancial maior proteção nesse sentido. Porém câncer é uma doença que se desenvolve lentamente e indivíduos na maior parte das vezes podem sobreviver tempo o suficiente para passarem seus genes adiante (via relações sexuais) antes de serem vítimas do câncer de pele. Isso é reforçado pelo fato de que a maioria dos cânceres de pele possuírem baixas taxas de mortalidade. Portanto, danos potencialmente cancerígenos causados pela radiação solar acabam representando um fraco fator seletivo para a manutenção da pele mais escura.


          Nesse sentido, a causa talvez primária para a evolução da cor mais escura de pele é a proteção contra a degradação do ácido fólico. A vitamina folato é vital para todos os seres vivos, e extremamente importante para processos bioquímicos como síntese e reparo do DNA. A deficiência em folato está ligada a vários tipos severos de câncer, problemas neurológicos e sanguíneos, e, no caso de maior interesse, em defeitos do tubo neural durante a formação fetal, complicações na gravidez e infertilidade masculina. Essas últimas três condições são fatores de grande limitação na evolução das espécies por comprometerem a reprodução. Nas grávidas, níveis adequados de folato no organismo estão associados com uma redução de 72% em defeitos do tubo neural durante a formação fetal.

            O folato (ânion do ácido fólico) é conhecido de ser sensível à radiação UV. Esse ânion absorve radiação UV entre os comprimentos de onda de 280 a 350 nm, e sua forma ativa (5MTHF), quando exposta ao UVB em 312 nm, é oxidada a 5MDHF e depois degradada ainda mais sob contínua irradiação.


           
           Nativos de Buka e da Bougainville no norte das Ilhas de Salomão, e o povo Chopi de Moçambique na costa sudoeste da África, expressam uma pele extremamente escura. Apesar de separados por longa distância, essas populações compartilham ambientes físicos e estilos de vida similares. Em ambas as regiões, existem extremamente altos fluxos de radiação UV a partir de um céu com poucas nuvens próximo do equador, em adição ao UV refletido da água e da areia. Em ambas as regiões, muitas pessoas dependem da pesca para viver, e homens passam várias horas na água, em barcos sobre a água, ou sobre a areia das praias, e vestindo pouca roupa.




             A hipótese associada alega que humanos com pele mais escura foram positivamente selecionados em áreas com alta exposição solar porque a eulamelanina - mais estável e menos solúvel do que a feomelanina - protege melhor o folato no sangue do UV na radiação solar, diminuindo a degradação cutânea e sistêmica desse nutriente. De fato, estudos clínicos in vitro e in vitro têm demonstrado que realmente existe uma maior fotodegradação de folato causada pela exposição da pele humana ao UV (Ref.23-25). 


   PELE MAIS RESISTENTE

             Uma hipótese menos popular argumenta que o início do escurecimento da pele humano não possui relação com o maior risco de câncer ou maior degradação do folato, mas, sim, com o fato de que uma pele mais escura possui uma epiderme mais resistente e que permite uma menor perda de água através do suor. Isso dificultaria infecções e desidratação nos climas áridos e quentes das savanas africanas - especialmente quando mudanças climáticas tornaram o clima mais seco na região há 1-2 milhões de anos. Além disso, uma pele mais escura possui uma função de barreira mais otimizada, com maior coesão do stratum corneum e reduzida suscetibilidade a infecções. Inclusive, a eumelanina possui propriedades antimicrobianas. No início da perda de pelos, uma maior barreira de proteção na pele cada vez mais exposta poderia ter sido um fator muito mais relevante para a prevalência da cor negra do que a simples proteção contra a forte incidência de UV, especialmente durante o período de transição "peludo-pelado" onde nossos ancestrais provavelmente ainda retinham considerável cobertura capilar até a evolução do Homo erectus há cerca de 1,6 milhão de anos.


   CONFLITOS DE EVIDÊNCIAS

           Para explicar a maior prevalência de pele mais escura e de capacidade de bronzeamento em regiões com alta incidência solar, provavelmente todos os fatores acima mencionados foram determinantes em alguma extensão para engatilhar a seleção natural em favor desses fenótipos: menor risco de câncer de pele, maior proteção aos níveis de folato circulantes e epiderme mais resistente. Porém, a questão se torna mais problemática e/ou complexa com a hipótese relacionando a vitamina D com uma pele mais clara.

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> Até mesmo aves parecem expressar pele escura para se protegerem da radiação UV. Em um estudo publicado na Nature Communications (Ref.40), pesquisadores analisaram 2259 espécies de aves englobando mais de 99% dos gêneros conhecidos, com pele preta rica em melanina encontra em ~5% do total, e a qual evoluiu mais de 100 vezes de forma independente. As análises mostraram que a pele preta ocorria mais frequentemente em regiões próximas do equador e que possuíam alta incidência de radiação solar. Além disso, essa pele tendia a ocorrer em aves carecas e/ou com penas brancas (penas mais claras transmitem 40% mais UV para a pele do que penas mais escuras). As evidências acumuladas fortemente apontaram para uma pele preta evoluindo em aves primariamente para proteção contra a radiação UV. Mas podem existir também funções concomitantes ou não de proteção contra infecções e de auxílio para um maior aquecimento corporal em certos casos.
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            A pele, cabelo e olhos eram escuros, quando há cerca de 50-75 mil anos os humanos modernos (H. sapiens) deixaram o Leste Africano equatorial e primeiro (!) migraram para a Ásia e para a Oceania, e, mais tarde, para a Europa e para as Américas. Em particular, no norte da Europa e na Sibéria, a pele e o cabelo humanos se tornaram bem mais claros e olhos azuis passaram a ser comuns, criando inclusive um gradiente de pigmentação Norte-Sul na Europa. Mas temos um porém aqui: análises genômicas recentes não encontram uma forte relação entre genes associados ao status da vitamina D e genes associados à cor da pele, e evidências arqueogenômicas indicam que há menos de 6 mil anos os Escandinavos tinham pele escura (III). Ou seja, pele escura não parece ter sido um fator deletério crítico para a sobrevivência dos humanos modernos na Europa, e a evolução da pele clara parece ter ocorrido em um intervalo relativamente curto da história humana nessa região. 

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(!) Evidências mais recentes indicam que houve migrações prévias à primeira grande onda migratória para fora da África, há pelo menos 100 mil anos. Para mais informações, acesse: Nosso cromossomo Y substituiu o cromossomo Y dos Neandertais durante as hibridizações


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           Para piorar, temos a disseminação do uso de roupas em resposta ao clima mais frio do Norte, reduzindo ainda mais a exposição da pele à radiação solar. Mesmo assim, sob dois fatores altamente deletérios para a síntese endógena de vitamina D3 (frio/roupas e menor incidência solar/UV), os humanos modernos persistiram e continuaram se disseminando por dezenas de milhares de anos na Europa - particularmente no Centro e no Norte -, com uma pele escura. Acredita-se que o uso de roupas entre humanos modernos iniciou-se entre 83 mil e 170 mil anos atrás, durante meados e final do Pleistoceno.

           Nesse sentido, entra uma variável que não pode ser ignorada: migrações e transições demográficas. A história genética das atuais populações Europeias foi construída a partir de contínuas migrações ao longo dos últimos 40 mil anos. Os humanos modernos (H. sapiens) chegaram na Europa do Oriente Próximo há cerca de 42 mil anos. Esses humanos com origem Africana tinham pele escura, mas, devido a variações no gene OCA2 (causando despigmentação da íris) vários deles acabaram ganhando olhos azuis. Os primeiros Europeus H. sapiens viveram como caçadores-coletores na região sudoeste da Europa, livre de gelo. Seguindo o recuo das geleiras, há cerca de 11-12 mil anos, esses caçadores-coletores começaram a colonizar o norte Europeu. A história do Holoceno (~12 mil anos atrás) na Europa foi marcada por ondas de migrações e misturas entre três populações altamente divergentes: caçadores-coletores, primeiros agricultores e grupos oriundos das Estepes.  

             Nesse cenário de intenso fluxo genético, loci (locais genômicos contendo genes) de pigmentação da pele podem ter sido selecionados de forma independente ou em paralelo em uma ou mais dessas populações migratórias, ou podem ter sido selecionadas após as misturas. Por exemplo, evidências recentes não indicam seleção positiva em variantes do gene MC1R (receptor de melanocortina 1) - localizado no cromossomo 16q24 e um mais importantes reguladores da produção da melanina - nas populações Europeias, mas existe forte sinal de seleção positiva em algumas poucas variantes de genes associados à pele mais clara dos atuais Europeus, particularmente o SLC24A5 e o SLC45A2. Estudos genômicos apontam a origem dessas variantes na Ásia Ocidental e no Oriente Próximo (Ref.26, 31). 

             O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) rs1426654 dentro do gene SLC24A5 possui o maior efeito único sobre o clareamento da pele de todas as variantes genéticas identificadas até o momento, sendo carregado por várias populações Europeias antigas, incluindo caçadores-coletores Escandinavos, do Cáucaso e do Leste, o que sugere que essa variante deriva de um ancestral que viveu há 22-28 mil anos no Oriente Médio. Já o SNP rs16891982 do gene SLC24A2 - uma mutação determinando cor clara na pele - parece ter ocorrido uma única vez em ancestrais Caucasianos. Migrações ao longo do Cáucaso e do Leste Europeu teriam trazido ambos os alelos para a Escandinávia, enquanto que agricultores da Anatólia Ocidental expandindo de 8,5 mil até 5 mil anos atrás teriam introduzido esses alelos na Europa Central e Sul.

           Essas e outras evidência acumuladas sugerem fortemente que o fenótipo de pele branca Europeia se tornou frequente apenas dentro dos últimos 5 mil anos, devido principalmente a migrantes da Ásia. Com o rápido aumento do tamanho populacional devido à Revolução Neolítica - trazendo o massivo uso de leite e da agricultura - e ao aumento da migração, eventualmente um número de alelos determinantes da cor clara da pele foram se tornando cada vez mais comuns, com esse processo provavelmente marcado por  uma ação sinérgica de mecanismos evolutivos: deriva genética, fluxo genético, seleção sexual e seleção natural. Seleção natural envolvendo radiação UV e vitamina D não parece ter sido o principal fator na Europa para a emergência da cor clara, apesar de ter sido provavelmente importante para sustentar o clareamento.

           Nesse último ponto é interessante mencionar que, apesar de não existir muita variação no gene MC1R nas populações Africanas - suportando forte pressão seletiva para a manutenção de uma cor mais escura -, ainda assim existe uma ampla variação natural na cor da pele entre os Africanos. Enquanto alguns possuem uma pele quase preta outros possuem um amarronzado-claro similar àquele observado em habitantes do Oriente Médio (fotos abaixo). De fato, estudos recentes têm revelado que vários genes associados à pele, cabelo e olhos claros na Europa - como alelos ligados aos genes HERC2 e OCA2 - são compartilhados com os Africanos, e possivelmente essas variantes emergiram há pelo menos 1 milhão de anos entre os nossos ancestrais hominídeos. Ou seja, muitas das variações de genes (alelos) que causam a cor clara na Europa tiveram origem na África. Na verdade, alelos tanto para pele clara quanto para pele escura nos genes MFSD12, DDB1, OCA2 e HERC2 emergiram previamente à origem dos humanos modernos.





            Em outras palavras, os primeiros Europeus de pele escura também carregavam traços genéticos de determinação de pele clara, antes mesmo das migrações e misturas com os Asiáticos. Por que a menor incidência de radiação UV e consequente deficiência de vitamina D não atuaram de forma marcante para selecionar variantes genéticas de pele clara pré-existentes? 

          Talvez nossa primeira resposta esteja nos Neandertais (Homo neanderthalensis). Humanos modernos hibridizaram com grupos humanos arcaicos em múltiplas ocasiões e em múltiplas localizações ao longo dos últimos 50 mil anos - mas existindo evidência de hibridizações de menor escala bem mais antigas. Como resultado, quase todos os atuais Eurasianos, principalmente na Europa, possuem, na média, ~2% de ancestralidade Neandertal resultante desses eventos de fluxo genético entre as duas espécies (H. sapiens e H. neanderthalensis) que ocorreram pouco depois dos ancestrais Africanos terem deixado a África. Alelos de Neandertais estão associados com diversos traços nos Eurasianos modernos, e essa introgressão pode ter facilitado a capacidade dos humanos modernos de se adaptarem aos ambientes mais frios e de menor incidência solar na Europa e outras regiões de alta latitude. De fato, alelos arcaicos no nosso genoma possuem várias assinaturas de seleção positiva, várias delas associadas ao sistema imune, cabelo, cor de pele (ex.: haplótipos arcaicos associados ao gene BNC2), resposta a oxigênio e metabolismo (Ref.37-38). Aliás, o mais comum alelo (Val92Met) determinando o fenótipo ruivo nos humanos modernos é fruto de introgressão a partir dos Neandertais.

> Leitura recomendada: Neandertais, arte e linguagem

            Na Europa, o fenótipo ruivo (cabelos vermelhos, pele clara - mas nem sempre - e/ou sardas) é significativamente comum, alcançando uma taxa de 6-13% nas populações da Irlanda, Wales e Escócia. Nos indivíduos ruivos, a eumelanina é, na maior parte, substituída com a feomelanina em grânulos contendo melanina na pele, cabelo e íris. No entanto, feomelanina não consegue proteger o corpo contra a radiação UV e pode até mesmo ter influências mutagênicas e cancerogênicas dependendo do contexto. Ou seja, mesmo sendo um fenótipo à primeira vista deletério, ainda persiste em significativa extensão na Europa. Um estudo publicado no periódico Experimental Dermatology (Ref.27), analisando 73 indivíduos ruivos e 130 não-ruivos (controle), encontrou que o fenótipo ruivo está associado com um aumento no nível circulante de pré-vitamina D3 - e quanto mais vermelho o cabelo, maiores as concentrações encontradas -, sugerindo fortemente uma adaptação evolucionária para a fotossíntese suficiente de vitamina D3 em condições de baixa incidência de UVB nas partes central e norte da Europa. E o mais interessante nesse estudo: os pesquisadores encontraram que a associação entre fenótipo ruivo e pré-vitamina D3 permanecia inalterada quando a tonalidade da pele (clara a escura) e mesmo a frequência de exposição solar e intensidade do bronzeamento eram controladas. Ou seja, outros fatores nos ruivos - provavelmente herdados dos Neandertais - promovem uma maior produção de vitamina D3 independentemente do nível de UVB.


            Neandertais ocupavam a Europa há pelo menos 400 mil anos, e certamente evoluíram diversos traços fenotípicos de adaptação às altas latitudes, incluindo pele clara. De fato, existem inclusive um número de semelhanças genéticas e epigenéticas entre Neandertais e Mamutes (gênero Mammuthus) de adaptação ao frio, duas linhagens de mamíferos com origem Africana (Ref.28). Humanos modernos ao se estabelecerem na Europa podem ter acumulado dos Neandertais traços adaptativos compensando deficiências em vitamina D3.

            Além dos Neandertais, existem evidências de mutações adaptativas que foram positivamente selecionadas nos Europeus para lidar com a menor incidência de radiação UV. Por exemplo, o alelo derivado do SNP rs12785878 resulta em reduzida expressão do gene DHCR7 causando aumento de concentração do 7-dehidrocolesterol na pele e uma síntese mais eficiente de vitamina D3. Comparado com populações Africanas e Asiáticas, hoje os Europeus possuem de 2,4 a 3,1 vezes a frequência desse alelo, permitindo a produção de suficiente vitamina D3 mesmo com menor exposição solar. E esse alelo já ocorria em antigos caçadores-coletores Europeus (Ref.26). Variantes no gene VDR associadas a diferentes latitudes já foram observadas na Europa e na África, mas não no Leste Asiático, e alelos diversos ligados à vitamina D já foram reportados em populações Africanas, Europeias e Asiáticas e não necessariamente associados ao aumento e/ou diminuição de UVB no ambiente (Ref.29, 32).

            Outra provável adaptação é o desenvolvimento de uma pélvis comparativamente mais larga nas populações Árticas e Europeias em relação às populações nas latitudes mais ao Sul. Nesse sentido, deformações na pélvis decorrentes de deficiências em vitamina D3 podem ser compensadas de modo a não comprometer o parto (Ref.33). É observado também em indivíduos de pele clara (caucasianos) uma mais rápida e completa mineralização do osteoide (otimização do uso de cálcio), melhorando a rigidez da pélvis e ajudando a prevenir deformações causadas por deficiências em cálcio e em vitamina D - porém, ao mesmo tempo, tornando outros ossos no corpo mais fracos e menos densos como custo adaptativo, e aumentando o risco de osteoporose com o avanço da idade. De fato, existe um menor risco de osteoporose nos povos de ancestralidade Africana sub-Saariana (pretos) em comparação com pessoas de ancestralidade Europeia (brancos), mesmo em um contexto de deficiência em vitamina D e cálcio para ambos (Paradoxo da Vitamina D) (Ref.33).

           Com base nessas observações, autores têm sugerido inclusive que as necessidades de vitamina D podem variar substancialmente de população para população ao redor do globo, em contraste com as recomendações únicas das agências de saúde.

           Essas adaptações alternativas podem ter atrasado substancialmente a evolução de uma pele predominantemente mais clara entre os Europeus, com o processo de clareamento talvez não ocorrendo sem as migrações. A partir das migrações e subsequentes derivas genéticas, uma maior frequência de alelos determinantes de pele clara se tornaram disponíveis, permitindo que a seleção natural atuasse com maior facilidade. Benefícios trazidos pela maior disponibilidade de vitamina D3 (somando-se com outros traços adaptativos associados à essa vitamina) superariam as adaptações alternativas isoladas, marcando um dramático branqueamento Europeu em um espaço de poucos milênios. 

         Na Ásia - particularmente no Leste Asiático - é possível que a seleção natural associada à radiação UV e status de vitamina D tenha sido a principal determinante no clareamento dessas populações. Evidências genômicas mais recentes (Ref.34) reforçam inclusive que houve uma evolução convergente de pele mais clara no Leste Asiático em relação à Europa, com seleção positiva, por exemplo, no gene MFSD12 - fortemente associado com a pigmentação da pele -, mas não nos Europeus, e importantes variantes nos genes OCA2 e MC1R restritas ao Leste Asiático. Em outras palavras, a pigmentação clara da pele humana (H. sapiens) evoluiu pelo menos duas vezes entre os Eurasianos, com a maior prevalência inicial de pele clara nos Asiáticos deflagrando o processo evolutivo independente de branqueamento na Europa via fluxo genético.

           Para complicar ainda mais, temos o notável caso da Índia, onde não existe clara correlação entre geografia e cor da pele, com a variação de radiação UV explicando apenas 16% da diversidade de cores dos Indianos (como mostrado na imagem abaixo, no sul do país a pele tende a ser mais escura, e mais clara no norte). Isso sugere que seleção natural para cor de pele foi também fraca na Índia e mitigada por numerosas misturas populacionais e eventos de migração. Na Índia, fatores sócio-culturais explicam 42% da variação de cor da pele dentro do país (sistema de castas).


           Finalmente, é válido mencionar que a seleção sexual pode ter sido também um fator importante para o clareamento da pele em populações ao redor de todo o globo, podendo inclusive ajudar a explicar o espectro inesperado de cores no continente Africano e na Oceania. Uma grande porção na variância fenotípica nas populações Sul-Africanas permanece inexplicada, sugerindo que a pigmentação da pele é bem mais poligênica e complexa do que assumido - com 50 ou mais genes de pequeno a moderado efeito necessários para explicar, por exemplo, variações no povo KhoeSan (Ref.25). O mesmo é observado nas populações que habitam a região da Melanésia, incluindo os países da Papua Nova Guiné e as Ilhas Salomão. Apesar dos Melanésios exibirem uma cor de pele bem escura como esperado para a alta incidência de UVB nesse arquipélago, a tonalidade de pigmentação é altamente variável, e com boa parte dessa variação ocorrendo na mesma linha geográfica, não de forma latitudinal.

            Estudos nas últimas duas décadas consistentemente têm mostrado que existe um padrão distinto de coloração da pele entre homens e mulheres ao redor do mundo (Ref.35). Mulheres são significativamente mais claras do que homens em todas as populações até o momento analisadas nesse sentido. Existem argumentos de seleção natural e/ou de seleção sexual para explicar essa diferença. O argumento de seleção natural defende que as fêmeas precisam maximar a produção cutânea de vitamina D3 em ordem de manter as mais altas demandas de cálcio durante a gravidez e a lactação. Em contraste, pigmentação mais escura para os homens permite a manutenção de níveis adequados de folato, protegendo a produção de espermatozoides (a qual depende de folato para a síntese de DNA). Por outro lado, no argumento de seleção sexual, os homens e mulheres estariam conduzindo suas decisões de acasalamento com base na tonalidade de cor na pele sinalizando fertilidade e qualidade dos parceiros e influenciando percepção de atratividade. 

             Devido à complexa variabilidade da tonalidade de pele muitas vezes independente da latitude analisada, muitos pesquisadores argumentam pelo 'Modelo de Limite' para explicar de uma forma mais geral as diferentes cores de pele. Nesse modelo, seleção natural favorece a cor mais escura da pele, mas acima de um certo valor mínimo o fenótipo de pigmentação varia com pouco ou nenhum custo adaptativo. Por exemplo, em uma região com abundante incidência de UVB, mecanismos evolutivos diversos (fluxo genético, seleção sexual, deriva genética, seleção natural) e até mesmo fatores sócio-culturais podem atuar para clarear a pele até um mínimo de tonalidade escura suficiente para proteger contra danos da radiação solar. Nas latitudes mais ao Norte, com baixo nível de UVB, o mínimo de tonalidade escura requerido cai dramaticamente, permitindo que mecanismos evolutivos e outros fatores atuem mais livremente e com maior impacto. Isso explicaria o rápido clareamento da Europa após o intenso fluxo genético no Neolítico. 

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ESQUIMÓS 

Outro caso de aparente paradoxo são os nativos do Ártico. O povo Esquimó (Inuit), no longínquo Norte do Leste Asiático e no SubÁrtico Americano, possuem uma pele moderadamente escura (amarela-amarronzada) e capaz de desenvolver um forte bronzeado, apesar de habitarem uma região no extremo Norte. Povos Escandinavos na mesma latitude possuem pele bem clara, concordante com a hipótese da vitamina D/radiação UV. Uma possível explicação é que a cor escura dos Esquimós pode protegê-los da severa exposição UV devido às longas horas diurnas da região no inverno e altos níveis de reflexão do UV a partir da neve (reflectância de 94% de UVA e de 88% de UVB). Enquanto pele escura seria uma desvantagem para a produção endógena de vitamina D3, essa deficiência vitamínica poderia ser compensada através da dieta marinha desse povo - incluindo peixes que são naturalmente uma rica fonte de vitamina D. Outra explicação pode ser o efeito fundador (um mecanismo de deriva genética) associado aos ancestrais do Leste Asiático que habitaram a região do Ártico desde há aproximadamente 5 mil anos, e que tinham uma maior produção de eumelanina.



Leitura recomendada: O que é a Deriva Genética?


NATIVOS AMERICANOS

Os povos Nativos Americanos descendem de populações Eurasianas que entraram pela Sibéria - via Estreito de Bering -, avançaram pela América do Norte e continuaram descendo até a conquista da América do Sul, em um processo migratório iniciado há cerca de 17-15 mil anos (!). No entanto, apesar do continente Americano se estender ao longo de quase todo o eixo Norte-Sul, os povos Nativos (indígenas) não exibem uma bem definida variação de cor de pele dependente da latitude como observado no restante do mundo. No geral, os indígenas e descendentes diretos possuem uma cor de pele que, apesar de variar muito geograficamente, se limita a uma faixa de moderada pigmentação escura. Várias explicações já foram sugeridas, incluindo adaptações culturais, fatores ambientais ou outros mecanismos biológicos de adaptação, como a notável capacidade de bronzeamento desses povos. 

De fato, quando os ancestrais dos atuais povos nativos avançaram para o continente Americano - com a pele já bem clara em relação aos Africanos -, eles trouxeram inovações tecno-culturais antes não dominadas por humanos modernos que primeiro se dispersaram dentro da África e para fora da África, como roupas costuradas e habilidade de construir complexos abrigos (não muitos milênios depois emergiram, sem muita surpresa, avançadas civilizações Mesoamericanas). Além disso, em áreas de alta incidência de UVB na América Latina, os povos originários se estabeleceram, em maior parte, em regiões de ampla cobertura florestal, especialmente em latitudes onde no restante do mundo teríamos desertos ou savanas. Esses fatores podem ter contribuído para a menor necessidade de um maior escurecimento da pele. Além disso, como efetiva colonização Americana pelos humanos modernos teve início há apenas 15 mil anos, talvez não houve tempo para a seleção natural ter atuado de forma realmente impactante para o clareamento quanto para o escurecimento da pele; a emergência e mudanças de frequências em resposta a pressões seletivas de novas variantes genéticas no loci associado à pigmentação podem ter sido limitadas.




(!) Válido mencionar que um estudo recentemente publicado na Nature (Ref.39), pesquisadores revelaram evidências arqueológicas (1900 ferramentas de pedras) de humanos habitando uma caverna do México - Caverna de Chiquihite, 2750 metros acima do nível do mar - há 25-30 mil anos, durante o Último Máximo Glacial e muito antes dos 15 mil atrás anos propostos para a chegada dos primeiros humanos nas Américas. Portanto, os atuais povos nativos Americanos não parecem ser descendentes dos primeiros Americanos. É possível, aliás, que várias tentativas prévias de colonização fracassaram ao longo de vários milênios, antes de um estabelecimento de sucesso (Cultura Clóvis).

> Na América do Sul, regiões que se tornariam savanas acabaram se transformando em biomas tropicais úmidos, com densas florestas, devido à Amazônia e à Cordilheira dos Andes. Para mais informações, acesse: Rios Aéreos: Ignorar a Amazônia é ignorar a importância das chuvas no Brasil

> Analisando 6357 indivíduos nativos do Brasil, Chile, Colômbia, México e Peru via sequenciamento genômico amplo, um estudo na Nature (Ref.34) encontrou variantes de cor de pele únicas desses povos (ex.: locus no 10q26), uma importante variante no gene MFSD12 compartilhada exclusivamente com seus ancestrais no Leste Asiático e responsável por uma pele mais clara, e múltiplas variantes compartilhadas com populações na África, Europa e Ásia (ex.: alelos associados ao gene OCA2). Assim como em outras partes do mundo, o fenótipo de cor de pele entre os Nativos Americanos também é bastante complexo em termos genômicos.
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   CONCLUSÃO

          Desde a proposta original de Darwin, têm sido sugerido que a evolução de pigmentação nos humanos, e em outros organismos, pode ter sido alvo de alguma forma de seleção natural.

          Nesse sentido, a resposta mais simples para as variações de cores de pele ao redor do mundo pode ser resumida como argumentaram Jablonski & Chaplin, 2002, p. 74: "A cor da pele humana evoluiu para ser escura o suficiente para prevenir a luz de destruir o nutriente folato mas clara o suficiente para fomentar a produção de vitamina D." De fato, no geral, existe uma distribuição geográfica quase sistemática de variações da cor de pele e uma forte correlação entre pigmentação e latitude. Essa relação causal entre força da incidência solar da pigmentação da pele foi inclusive reconhecida e explorada por acadêmicos Gregos do século IV a.C. e ainda mais detalhada pelo médico Persa medieval Ibn Sina (Ref.25).

           No entanto, enquanto que seleção natural em resposta a danos da radiação solar na pele e nos níveis de folato consegue explicar de forma mais consistente a evolução de pele mais escura, seleção natural para vitamina D em resposta à menor incidência de radiação UV não é tão consistente para explicar a evolução de pele mais clara ao longo da Eurásia. Na Europa Central e Norte, o clareamento da pele parece ter evoluído de forma convergente em relação ao Leste Asiático, porém de forma mais recente (nos últimos ~5 mil anos) e após intensas migrações da Ásia e do Leste Europeu. Fluxo genético e deriva genética podem ter tido importância similar ou maior do que a seleção natural para a evolução da pele clara na Europa.

             Importante reforçar que a determinação da cor de pele é poligênica e bastante complexa, e longe ainda ser completamente explicada com o atual conhecimento científico acumulado - principalmente devido às limitadas análises genômicas de populações não-Europeias. Aliás, dentro de áreas geográficas de mesma latitude podem existir significativas variações na tonalidade da pele mesmo entre povos nativos, com a possível interferência inclusive de seleção sexual. 

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ALERTA: Quando os movimentos migratórios se intensificaram pelo mundo nos últimos séculos, impulsionados pelas crescentes inovações tecnológicas, os diferentes grupos humanos dramaticamente se misturaram, com indivíduos de cor mais escura indo para regiões menos iluminadas pela radiação solar e indivíduos com pele mais clara para regiões com maior incidência de UV. O Brasil é um notável exemplo dessa intensa miscigenação. Nesse sentido, indivíduos com pele mais escura em países com menor incidência solar precisam ficar atentos quanto aos seus níveis de vitamina D, por causa da maior dificuldade de síntese endógena desse nutriente. Já os indivíduos de pele mais clara devem ficar atentos com a exposição solar, devido ao maior risco de câncer de pele e maior risco de deficiência em ácido fólico.

> Artigo Relacionado: Existem raças humanas?
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