Qual é a relação entre Radiação UV, Danos na Pele e Bronzeamento?
- Atualizado no dia 30 de outubro de 2023 -
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A pele humana, ao longo da evolução, desenvolveu dois principais mecanismos de defesa contra os perigosos efeitos da radiação ultravioleta (UV) do Sol: engrossamento da epiderme e a estimulação da síntese de melanina. Com relação à proteção específica contra a radiação solar, a presença da melanina é a mais importante, tanto aquela constituinte (já presente naturalmente na pele do indivíduo) quanto aquela facultativa (cuja produção é influenciada por fatores externos, como hormônios e exposição ao UV). Quanto mais escura a pele - maior densidade de melanina -, menor o risco para o desenvolvimento de um câncer de pele, pelo menos como regra geral. Mas como os raios solares causam danos na pele? Apenas pessoas de pele clara devem ficar preocupadas? Como ocorre o processo de bronzeamento e por que a pele demora várias horas para mudar de cor após exposição solar? E existe algum produto que induz bronzeamento sem necessidade de exposição solar?
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DANO SOLAR
Os raios solares são compostos por um espectro contínuo de radiação eletromagnética - essa última constituída de pacotes de energia chamados de fótons - exibindo diferentes frequências/comprimentos de onda. Quanto menor o comprimento de onda da radiação, maior é a frequência e, consequentemente, mais energéticos e penetrantes são os fótons. Dentro desse espectro, a radiação mais energética e danosa para a nossa pele - por representar parte significativa dos raios solares (em torno de 9%) que chega à superfície da Terra e exibir alta energia por fóton - é a ultravioleta (UV). O UV pode ser dividido em três principais faixas de interesse correspondentes a diferentes comprimento de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) e UVC (200-280 nm). A maior parte do UV que atinge a superfície terrestre é o UVA, em segundo lugar (5%) é o UVB e o UVC, virtualmente, não atinge a superfície, sendo refletido pelo oxigênio atmosférico de volta ao espaço ou absorvido na camada de ozônio.
Nesse sentido, o UVA e o UVB são a maior preocupação. O fotodano na pele causado por essas duas faixas de radiação mostram diferentes propriedades biológicas. O UVB é mais citotóxico e mutagênico do que o UVA e entre 3 e 4 ordens de magnitude mais efetivo por área (J/cm2) na geração de danos no DNA, eritema (vermelhidão na pele), bronzeamento e câncer de pele, quando analisamos modelos in vivo (ratos). Enquanto o UVB é absorvido diretamente pelo DNA, induzindo danos na sua base estrutural (a faixa 245-290 nm é o máximo de absorção da molécula de DNA, e onde se tem os maiores efeitos mutagênicos). O UVA é responsável principalmente por danos indiretos no DNA, através da geração de espécies oxigenadas reativas (ROS), incluindo ânions superóxidos, peróxido de hidrogênio e oxigênio singleto (O que são os radicais livres?), os quais resultam em quebras indesejáveis nas ligações moleculares do DNA, produzindo mutações. Apesar do UVA ser menos danoso do que o UVB, este último é melhor absorvido por materiais diversos, como o vidro, fazendo com que o UVA atinja a pele em maior quantidade mesmo na sombra e em outros ambientes não iluminados diretamente pelos raios solares atravessando a atmosfera.
Esses danos causados pelo UV podem gerar mutações em vários genes críticos para o bom funcionamento do maquinário celular, como o p53, este o qual é responsável por proteger o DNA durante as divisões celulares - dificultando o desenvolvimento de tumores. Mas além dos danos diretos e indiretos no DNA e consequentes efeitos mutagênicos, o UV também possui um papel de induzir uma imunossupressão na pele, reduzindo a capacidade de vigília contra tumores ou antígenos virais nessa parte do corpo, fomentando danos diversos, incluindo cânceres.
O câncer de pele é o mais frequente no Brasil, representando cerca de 30% dos tumores malignos registrados anualmente no país. São três tipos principais: o melanoma cutâneo maligno (MCM), o carcinoma celular basal (CCB) e carcinoma celular escamado (CCE). Esses dois últimos são os mais comuns de longe, sendo que o MCM (bem mais grave e com maiores chances de metástase) corresponde a apenas 3% dos cânceres na pele. O nome desses tumores vem das células que se descontrolam no seu desenvolvimento (por exemplo, o melanoma tem origem dos melanócitos). Apesar do fator genético contar como causa importante para o desenvolvimento de um câncer de pele, e existirem diversos outros fatores também associados em menor ou maior extensão, grande parte dos casos são diretamente relacionados com a exposição excessiva ao UV.
O UVB é eficientemente absorvido pela camada de ozônio,e os danos que essa última sofreu no passado - e ainda sofre em menor extensão hoje - facilita sua passagem para a superfície terrestre. É estimado que a perda de 1% na camada de ozônio leva a um aumento de mortalidade por melanoma de 1 a 2%. Contudo, alguns estudos mais recentes (Ref.12) mostram que essa relação com o UVB parece ser inversamente proporcional (quanto maior a exposição UVB relacionado com o buraco na camada de ozônio, menor a incidência de melanoma) ao redor do globo, onde os fatores de maior promoção do MCM seriam dados por uma possível baixa de vitamina D e maior exposição aos raios UVA. Outro motivo adicional pode ser o maior uso de protetores solares que barram mais o UVB, e deixam o UVA liberado para agir. De fato, outros estudos (Ref.13) mostram que o UVA parece ser o principal fator de risco para o MCM, enquanto o UVB promove mais o CCE. De qualquer forma, esses resultados são baseados apenas em evidências não conclusivas.
Outro dano do UV relacionado com a pele é o seu envelhecimento precoce, onde quanto maior a exposição ao mesmo ao longo dos anos, mais rápido a pele envelhece, favorecendo o surgimento de rugas, pontos pretos e outras sinais de velhice. Fora da pele, o excesso de exposição do UV pode gerar ou alimentar problemas diversos para a visão, como a catarata.
Apesar dos vários danos, o UV é importante na síntese de vitamina D no organismo, e por isso é recomendado tomar um pouco de Sol na parte do início da manhã ou no final de tarde, horários nos quais os raios solares são menos perigosos - entre os horários de 10 a.m. a 2 p.m os danos são os maiores. Mas evidências também mostram (Ref.13) que para se obter ótimas quantidades de vitamina D com o menor risco carcinogênico possível, uma rápida exposição solar no Sol do meio-dia (antes da pele mostrar sinais de queimaduras) seria o mais indicado. Independentemente das recomendações, o ideal é consultar um profissional da saúde para avaliar sua pele e os tipos de exposição saudável que melhor se encaixariam ao seu corpo. Para saber mais: Vitamina D e cor da pele.
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MELANINA
A cor da pele é determinada principalmente pela mistura de carotenoides, oxi-/detoi-hemoglobina e, mais importante, pelos diferentes tipos de melanina, seu empacotamento e distribuição nos melanossomos. A produção de melanina é dada em organelas ovoides específicas conhecidas como melanossomos, os quais são produzidos em melanócitos dendríticos que respondem por somente 1% das células da epiderme. Depois de produzida - a partir do aminoácido tirosina -, a melanina é transportada via dendritos para queratinócitos adjacentes e acumulada na área perinuclear na forma de "chapéu", provavelmente como um escudo otimizado de proteção do DNA contra os danos do UV.
Mas diferente do que muitos pensam, a cor da pele não é influenciada pelos diferentes números de melanócitos, mas, sim, pelas diferenças de atividade melanogênica, o tipo de melanina produzida nos melanossomos e o tamanho, número e empacotamento desses últimos. Um erro bem comum é achar que a melanina é uma substância única: na pele, sua composição é uma complexa mistura de feomelanina (composto sulforoso de um tom vermelho/amarelo claro e álcali solúvel) com eumelanina (composto preto/marrom escuro e insolúvel). Indivíduos ruivos ou loiros costumam ter uma alta concentração de feomelanina e indivíduos mais escuros, como os negros, acabam tendo uma quantidade bem maior de eumelanina (apesar de, geralmente, a eumelanina sempre estar em maior quantidade, independente da cor de pele). Como a feomelanina fornece bem menos proteção contra o UV, quem possui maior quantidade de eumelanina estará sob um risco bem menor de desenvolver um câncer de pele.
Enquanto a diferença na quantidade de melanina entre a pele asiática e a branca é em torno de 2 vezes, a pele negra possui uma alta quantidade de melanina (de 3 a 6 vezes mais), bem mais eumelanina, e maiores e mais melanosomos. A pele negra acaba sendo bem mais fotoprotetora, com sua epiderme deixando passar apenas 7,4% do UVB e 17,5% do UVA, enquanto a pele branca deixa penetrar 24% do UVB e 55% do UVA. Estudos já mostraram que indivíduos brancos possuem 70 vezes mais chances de desenvolverem um câncer de pele do que indivíduos negros. E desde 1960, a incidência de CCB, CCE e melanoma entre a população branca tem aumentado a uma taxa de 5 a 8% anualmente, enquanto entre a população negra tem se mantido relativamente constante. Além da eumelanina - e maior quantidade de melanina em geral -, outras estruturas diferenciadas na pele negra, e já citadas, também parecem garantir maior proteção.
Somando-se ao fato de absorver eficientemente a radiação UVA e UVB dos raios solares, a melanina também atua como um antioxidante (combatendo os ROS) e possui a habilidade de capturar perigosos radicais. Em outras palavras, a melanina age sobre um amplo espectro de danos gerados pelo UV na pele.
E a melanina não só é responsável pela cor da pele. Cabelo e a íris do olho também possuem sua coloração determinada por esse pigmento. Indivíduos que possuem ínfimas ou nenhuma quantidade melanina no corpo são chamados de albinos (Para saber mais: Albinos na África: terror e medo).
Porém, apesar dessa aparência de herói inabalável e perfeito, a melanina pode também ser um fator carcinogênico quando exposta aos danos trazidos pelo UV. Há um longo tempo esse possível efeito era debatido entre os cientistas, e um estudo publicado em 2015, na Science, veio para confirmar isso (Ref.15). Nele, os pesquisadores mostraram que os danos no DNA causados pelo UV continuam a ser gerados horas depois de cessada a exposição, por exemplo, aos raios solares. Além dos fotoprodutos gerados imediatamente após o banho de UV na pele, as espécies reativas oxigenadas e nitrogenadas criadas principalmente pelo UVA acabam também excitando um elétron em fragmentos da melanina. Isso cria um estado quântico de tripleto que possui a energia de um fóton UV que acaba sendo transferida ao DNA, como um ataque direto do UVB, e gerando produtos mutagênicos. E esse processo foi encontrado ocorrendo acima de 3 horas após a exposição ao UV. Contudo, o real peso desses danos via melanina ainda estão sendo investigados.
Fora do campo relacionado ao UV, também já foi proposto que a melanina e as diferentes colorações que ela proporciona entre os mamíferos pode ser um fator de seleção sexual, onde as características de cor na pele de um espécime pode ser um sinalizador de boa ou má saúde para o parceiro sexual (Ref.17). Porém, as evidências para essa hipótese são poucas e pouco compreendidas.
GENÉTICA
Mais de 120 genes já mostraram serem responsáveis por regular a pigmentação em mamíferos, junto à ação indireta de um complexo sistema de fatores parácrino e autócrino, citocinas e fatores de crescimento. Mas o maior determinante do fenótipo de pigmentação é o receptor melanocortina 1 (MCIR, na sigla em inglês). O produto desse gene, a proteína MCIR, é uma G-proteína de receptor agrupado que é expressa na superfície de melanócitos, e a qual regula a síntese qualitativa e quantitativa da melanina.
A atividade do MCIR é regulada pelo agonista fisiológico alfa-MSH e o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e por um antagonista conhecido como proteína agouti-sinalizadora (ASP). A ativação do MC1R através da ligação com um agonista estimula a síntese de eumelanina. Se o receptor não é ativado ou é bloqueado, os melanócitos sintetizam feomelanina ao invés de eumelanina. Queratinócitos epidérmicos e melanócitos respondem à exposição ao UV aumentando a expressão do alfa-MSH e do ACTH.
Variantes do gene MC1R que funcionam fracamente mostram uma relativa inabilidade de bronzeamento (por exemplo, os ruivos não conseguem se bronzear), apesar de, em ratos, algumas drogas - como a forskonina - conseguirem ativá-lo, gerando um profundo escurecimento da pele. Variações comuns (poliformismo) nesse gene são associados com diferenças normais na pele e cabelo dos indivíduos.
Além dos melanócitos, o MC1R é também ativo em células do corpo envolvidas com o sistema imune e de resposta inflamatória. A função dessa ativação nesses casos ainda é desconhecida.
BRONZEAMENTO
O bronzeamento é o escurecimento da pele a partir da maior produção de melanina no processo final (pigmentação facultativa), primariamente pela exposição ao UV. A intensidade do bronzeamento irá depender do potencial melanogênico de cada um. Porém, essa maior pigmentação na pele durante o bronzeamento é algo que acontece em várias etapas, não apenas uma maior produção de melanina desde o início, como muitos pensam.
1°. Escurecimento pigmentar imediato (EPI): O primeiro passo após a exposição da pele ao UV é um fenômeno de transição, o qual ocorre em questão de minutos. A coloração da pele fica acinzentada, esta a qual gradualmente se transforma em uma coloração amarronzada que pode durar de minutos a dias, dependendo da dose de UV e da cor de pele do indivíduo. Mas nessa etapa não temos uma produção de melanina e, sim, a fotooxidação daquela já existente anterior à exposição e a redistribuição de melanosomos de uma perinuclear para uma periférica localização dendrítica. É uma fase mais afetada pelo UVA e não possui uma função biológica ainda conhecida.
2°. Escurecimento pigmentar persistente (EPP): Essa é uma fase prolongada também de oxidação da melanina - gerando uma coloração amarronzada -, que começa a ocorrer horas depois da exposição ao UV e persiste, no mínimo, de 3 a 5 dias. O UVA é responsável pela maior parte dessa fase, a qual também não envolve síntese de melanina.
3°. Bronzeamento atrasado (BA): Aqui, sim, temos a nossa síntese adicional de melanina. Essa fase se torna aparente entre 2 e 3 dias após a exposição ao UV, e é afetada em grande intensidade tanto pelo UVA quanto pelo UVB. Resulta da estimulação de maior síntese de melanina - em maior quantidade do que antes da exposição - e envolve o aumento no número e atividade de melanócitos funcionais, aumento de dendriticidade, e aumento na síntese, transferência e alteração de empacotamento dos melanosomos.
No geral, quanto mais escura a pele, mais pronunciada se torna sua resposta à exposição UV. Indivíduos com a pele muito clara sempre sofrem queimaduras nesse processo e nunca se bronzeiam quando expostos ao Sol (como os ruivos). Indivíduos com a pele menos clara queimam menos e se bronzeiam minimamente. E assim, segue a tendência, sendo os tipos de pele classificados em um total de 5, do muito claro ao muito escuro, em relação à sensibilidade ao UV.
Queimaduras na pele após um excesso de exposição ao UV levam ao vermelhidão característico (eritema) por resposta do sistema imune, o qual induz ao aumento do fluxo sanguíneo na região para ajudar a reparar os danos. Já o processo de coceira e descascamento que se segue depois é devido à ação das células brancas (leucócitos, células de defesa) removendo as células danificadas. Quanto mais clara a pele, mais rápido esses efeitos são notados.
O bronzeamento da pele desaparece com o tempo à medida que as células com o excesso de melanina produzido se movem em direção à superfície epitelial e acabam sendo eliminadas por descamação.
E não existe algo do tipo "bronzeamento seguro", caso o UV (solar ou artificial) esteja sendo utilizado para o mesmo. O bronzeamento é um sinal que a pele sofreu danos, e o aumento posterior de melanina ocorre para prevenir danos mais graves em caso de uma nova exposição em um futuro próximo. Porém, contrário à crença popular, os danos, mesmo com uma pele bronzeada, continuarão grandes, já que a proteção extra dada pelo bronzeamento garante um fator de proteção solar (FPS) entre 2 e 4, muito abaixo do fator mínimo recomendado de protetores solares em forma de creme (FPS 15). Mas isso pode mudar com a proximidade de um novo medicamento...
INIBIDOR SIK
Como detalhado acima, a exposição à radiação UV é o principal fator de risco para o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer de pele, incluindo o devastador melanoma. Essa exposição geralmente ocorre a partir da radiação solar no dia-a-dia, com a intensidade aumentando em regiões equatoriais e tropicais. Aqueles com a pele mais clara estão sob um grande risco e muito mais vulneráveis ao UV do que aqueles com pele negra. Porém, muitas vezes o excesso de exposição ao UV não é involuntário, mas dirigido pela vontade das pessoas de manterem a pele bronzeada, obedecendo a um padrão de estética. Para isso, procuram as praias, fontes diversas de raios solares e as perigosas câmaras de bronzeamento.
O problema é que não existe um bronzeamento seguro à base de UV. O bronzeamento, naturalmente, é um sinal de danos à pele, os quais podem levar ao desenvolvimento de um câncer. Infelizmente, as pessoas não dão muita importância a isso ou subestimam a ação do UV na pele, e acabam expondo o corpo a um excesso dessa radiação. Aqui no Brasil, as câmaras de bronzeamento já foram banidas (As perigosas câmaras de bronzeamento), para tentar combater a enorme incidência de cânceres de pele (30% do total de tumores malignos no nosso país). Mas, infelizmente, para ativar um bronzeamento na pele natural - através da produção de melanina pelos melanócitos - é necessário a presença do UV, e é aqui que um promissor novo medicamento entra em cena (Ref.1).
Para ativar a produção de eumelanina (o tipo de melanina mais escura no nosso corpo) e promover o bronzeamento, é necessária a ocorrência de danos no DNA causados pelo UV, os quais acionam uma cascata de sinalizadores que ativam o gene MC1R, este o qual é responsável por regular a produção de melanina nos melanócitos. Ou seja, por esse caminho, temos que ter o UV para bronzear a pele. Mas existem outros caminhos bioquímicos que podem ativar essa maior produção de eumelanina, como o uso tópico de forskolina (que funciona inclusive em ratos com deficiência do MC1R) e o fosfodiestesterase PDE4D3, cuja ação leva a uma hiperpigmentação na pele similar à forskolina. Porém, ambas as moléculas, quando testadas em humanos, falham em induzir uma hiperpigmentação/bronzeamento por causa da baixa capacidade de penetração das mesmas em nossa pele, esta a qual é bem mais espessa e intransponível do que aquela presente nos ratos. Então os pesquisadores voltarão seus olhos para outras alternativas.
Estudos genéticos em ratos começaram a sugerir a presença de um caminho no qual o co-ativador da transcrição regulada do CREB (elemento-responsivo-ligador-cAMP, traduzido da sigla em inglês) - CRTC - positivamente regula e o sal-indutor da cinase 2 (SIK2) negativamente regula o MITF (um poderoso gene regulador da expressão genética da pigmentação) de forma independente do UV. Foi então que os pesquisadores descobriram o inibidor SIK HG 9-91-01, o qual também regula a pigmentação cutânea, induzindo uma eficiente produção de eumelanina em ratos. Mas, mais uma vez, essa molécula não consegue entrar na pele humana e agir em prol dos melanócitos sem antes existir um grande esforço mecânico. Com isso, teve-se uma ideia: otimizar essa molécula para a mesma entrar mais facilmente na epiderme humana.
Seguindo a Regra dos Cinco de Lipinski, a qual prevê uma maior absorção de compostos pelo tecido epitelial se os mesmos contiverem menos do que cinco ligações de hidrogênio doadoras, menos do que dez ligações de hidrogênio aceptoras, um peso molecular menor do que 500 g/mol e log P (CLogP) calculado - ou seja, uma molécula que interage melhor com o perfil lipofílico da pele -, os pesquisadores sintetizaram duas moléculas derivadas do HG 9-91-01: o YKL-06-061 e o YKL-06-062. E o resultado quando testado em ratos? Sim, mantiveram um alto poder de pigmentação. E quando testado na pele humana? Sim, geraram um grande poder de pigmentação e foram facilmente absorvidas por esse tecido! Ambos se mostraram bem poderosos no bronzeamento, como o YKL 06-061 tendo uma eficiência maior, talvez devido ao seu caráter lipofílico mais próximo da Regra dos Cinco de Lipinski.
Além de regular a produção de melanina através do MITF, a aplicação tópica das moléculas do inibidor SIK parece também disparar a transferência de melanossomos dentro dos queratinócitos da epiderme em uma forma que recapitula o envolvimento perinuclear visto na pigmentação epitelial normal humana. Em outras palavras simula muito bem um bronzeamento causado pelo UV, mas sem a necessidade dos danos desse último! Quando bronzeada, a pele, assim como ocorre com a exposição ao UV, volta a ter sua coloração normal em algumas semanas. E outro feito incrível dos SIK: como não dependem da atividade do MC1R, pessoas ruivas, as quais têm uma baixa atividade nesse gene, podem se beneficiar de um bronzeamento também, onde antes só encontravam queimaduras do Sol!
Essa nova geração de inibidores SIK agora torna real o desenvolvimento de produtos tópicos para serem passados na pele para bronzeá-la sem as pessoas precisarem se expor ao excesso de UV. Somando-se a isso, uma maior quantidade de eumelanina na pele também garante uma proteção extra contra os raios solares. Mas ainda é um pouco cedo para ver esses bronzeadores no mercado, isso porque é a primeira vez que tais substâncias são criadas e introduzidas na pele humana para um aumento na síntese de melanina. Segundo os pesquisadores responsáveis pelo estudo, as moléculas criadas provavelmente são muito seguras para o uso tópico - e não mostraram efeitos negativos até o momento nos modelos experimentais - mas mais testes clínicos são necessários para comprovar a segurança, especialmente a verificação de possíveis efeitos colaterais a longo prazo. Além disso, ainda é preciso desenvolver métodos eficientes de entrega do produto à pele, de forma a otimizar o máximo possível a eficiência das moléculas e as estratégias de doses.
O estudo, realizado por um time de cientistas do Hospital Geral de Massachusetts e publicado no Cell Reports, pode gerar real impacto de prevenção contra o câncer de pele, o qual só vem crescendo dentro da população mundial. Outros danos do excesso de UV também podem ser melhor prevenidos, como problemas na visão e envelhecimento precoce. Um dos objetivos futuros do time de pesquisa é unir a ação do inibidor SIK com cremes de proteção solar, aumentando ainda mais as defesas da pele contra o UV.
IMPORTANTE: A maioria dos casos de câncer de células escamosas e células basais podem ser curados se encontrados e tratados o mais cedo possível. Até mesmo o mais agressivo melanoma pode ser frequentemente tratado efetivamente se descoberto bem cedo. Por isso é importante ficar atento aos sinais na pele que podem indicar o surgimento inicial de um câncer nesse órgão e saber reconhecê-los, especialmente aqueles associados ao melanoma. Entre as principais medidas de auto-monitoramento temos:
MUDANÇAS NA PELE: Uma mudança na pele é o mais comum sinal de câncer de pele. Pode ser um novo crescimento de tecido, uma ferida que não cicatriza ou uma mudança em antigos sinais/pintas/verrugas na pele. Nem todos os cânceres de pele possuem a mesma aparência. Às vezes o desenvolvimento do câncer pode ser doloroso, mas frequentemente não o é. Sempre que notar novas mudanças estranhas na pele, avise ao seu médico. Abaixo, algumas imagens de sinais na pele indicando o crescimento de cânceres.
UM NEVO SANGRANDO: Os nevos, comumente chamados de pintas ou sinais de nascença, são pequenas manchas marrons regulares na pele, salientes ou não, geralmente determinados pela genética ou exposição solar. Se um nevo começa a sangrar ou se outros começam a crescer a sua volta, isso pode ser sinal de um câncer. Na grande maioria das vezes, os nevos são inofensivos e não precisam ser tratados, e mesmo mudanças em sua estrutura podem não significar um problema sério. Mas nunca baixe a guarda, e avise imediatamente ao médico caso note mudanças.
Existem também os nevos atípicos - ou displásticos - caracterizados por serem lesões maiores, podendo ser irregulares no formato e possuir vários tons. Pesquisas mostram que pessoas com 10 ou mais nevos displásticos possuem 12 vezes mais chance de desenvolverem um melanoma.
SINAIS DO MELANOMA: Como já dito, o melanoma é o câncer de pele mais difícil de ser tratado e o mais letal, e, por isso, é importante ficar de olho nos seus sintomas iniciais. Existe uma regra - ABCDE - recomendada de ser seguida para melhor identificar um melanoma, sendo necessário visitar um médico com urgência se você tem um nevo, marca de nascença ou outra área pigmentada na pele, nova ou antiga com tais características:
A = Assimetria: uma metade do nevo é diferente da outra metade;
B = Bordas: as margens da área pigmentada frequentemente são irregulares, cortadas ou embaçadas na linha delimitadora. O pigmento pode se espalhar para a pele ao redor;
C = Cor: a área pigmentada possui mais de uma cor, podendo variar em diferentes tipos marrons e pretos, mas também podendo apresentar colorações rosa, cinza, azul, branca e vermelha;
D = Diâmetro: ocorre uma mudança no tamanho, geralmente um aumento ou seu diâmetro é relativamente grande. Melanomas podem ser bem pequenos ou ultrapassar comprimentos de 6 milímetros;
E = Evolução: a área pigmentada sofreu alguma mudança nas últimas semanas ou meses.
E como dica adicional, tente sempre consultar o dermatologista pelo menos uma vez ao ano para um exame completo.
PREVENÇÃO
Indivíduos com a pele muito clara (ruivos principalmente) e albinos devem ter atenção redobrada, pois possuem uma tendência bem maior de desenvolverem um câncer de pele. Como recomendação geral, independente da cor da pele, seguir as medidas de prevenção abaixo diminuem consideravelmente as chances de adquirir um câncer por ação do UV:
- Usar chapéus, camisetas e protetores solares.
- Evitar a exposição solar e permanecer na sombra entre 10 e 16 horas (horário de verão).
- Na praia ou na piscina, usar barracas feitas de algodão ou lona, que absorvem 50% da radiação ultravioleta. As feitas de nylon formam uma barreira pouco confiável: 95% dos raios UV ultrapassam o material.
- Usar filtros solares diariamente, e não somente em horários de lazer ou diversão. Utilizar um produto que proteja contra radiação UVA e UVB e tenha um fator de proteção solar (FPS) 30, no mínimo.
- Reaplicar o produto a cada duas horas ou menos, nas atividades de lazer ao ar livre. Ao utilizar o produto no dia a dia, aplicar uma boa quantidade pela manhã e reaplicar antes de sair para o almoço.
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(1) Importante mencionar que um estudo recente publicado no periódico Acta Dermato-Venereology (Ref.23) mostrou que as pessoas estão utilizando os protetores solares em quantidades insuficientes. Por exemplo, eles mostraram que um protetor solar FPS 50 aplicado de forma típica pelas pessoas garante no máximo 40% da proteção esperada porque a camada aplicada é muito fina. Os pesquisadores sugerem que os consumidores usem protetores solares com um fator de proteção muito maior do que o recomendado para os tipos específicos de pele para garantir uma maior proteção já prevendo a aplicação sub-ótima desses produtos.
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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
Somando-se ao fato de absorver eficientemente a radiação UVA e UVB dos raios solares, a melanina também atua como um antioxidante (combatendo os ROS) e possui a habilidade de capturar perigosos radicais. Em outras palavras, a melanina age sobre um amplo espectro de danos gerados pelo UV na pele.
E a melanina não só é responsável pela cor da pele. Cabelo e a íris do olho também possuem sua coloração determinada por esse pigmento. Indivíduos que possuem ínfimas ou nenhuma quantidade melanina no corpo são chamados de albinos (Para saber mais: Albinos na África: terror e medo).
Porém, apesar dessa aparência de herói inabalável e perfeito, a melanina pode também ser um fator carcinogênico quando exposta aos danos trazidos pelo UV. Há um longo tempo esse possível efeito era debatido entre os cientistas, e um estudo publicado em 2015, na Science, veio para confirmar isso (Ref.15). Nele, os pesquisadores mostraram que os danos no DNA causados pelo UV continuam a ser gerados horas depois de cessada a exposição, por exemplo, aos raios solares. Além dos fotoprodutos gerados imediatamente após o banho de UV na pele, as espécies reativas oxigenadas e nitrogenadas criadas principalmente pelo UVA acabam também excitando um elétron em fragmentos da melanina. Isso cria um estado quântico de tripleto que possui a energia de um fóton UV que acaba sendo transferida ao DNA, como um ataque direto do UVB, e gerando produtos mutagênicos. E esse processo foi encontrado ocorrendo acima de 3 horas após a exposição ao UV. Contudo, o real peso desses danos via melanina ainda estão sendo investigados.
Fora do campo relacionado ao UV, também já foi proposto que a melanina e as diferentes colorações que ela proporciona entre os mamíferos pode ser um fator de seleção sexual, onde as características de cor na pele de um espécime pode ser um sinalizador de boa ou má saúde para o parceiro sexual (Ref.17). Porém, as evidências para essa hipótese são poucas e pouco compreendidas.
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GENÉTICA
Mais de 120 genes já mostraram serem responsáveis por regular a pigmentação em mamíferos, junto à ação indireta de um complexo sistema de fatores parácrino e autócrino, citocinas e fatores de crescimento. Mas o maior determinante do fenótipo de pigmentação é o receptor melanocortina 1 (MCIR, na sigla em inglês). O produto desse gene, a proteína MCIR, é uma G-proteína de receptor agrupado que é expressa na superfície de melanócitos, e a qual regula a síntese qualitativa e quantitativa da melanina.
![]() |
Nos humanos, o gene MC1R está localizado no braço longo do cromossomo 16, na posição 24.3 |
A atividade do MCIR é regulada pelo agonista fisiológico alfa-MSH e o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e por um antagonista conhecido como proteína agouti-sinalizadora (ASP). A ativação do MC1R através da ligação com um agonista estimula a síntese de eumelanina. Se o receptor não é ativado ou é bloqueado, os melanócitos sintetizam feomelanina ao invés de eumelanina. Queratinócitos epidérmicos e melanócitos respondem à exposição ao UV aumentando a expressão do alfa-MSH e do ACTH.
Variantes do gene MC1R que funcionam fracamente mostram uma relativa inabilidade de bronzeamento (por exemplo, os ruivos não conseguem se bronzear), apesar de, em ratos, algumas drogas - como a forskonina - conseguirem ativá-lo, gerando um profundo escurecimento da pele. Variações comuns (poliformismo) nesse gene são associados com diferenças normais na pele e cabelo dos indivíduos.
Além dos melanócitos, o MC1R é também ativo em células do corpo envolvidas com o sistema imune e de resposta inflamatória. A função dessa ativação nesses casos ainda é desconhecida.
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BRONZEAMENTO
O bronzeamento é o escurecimento da pele a partir da maior produção de melanina no processo final (pigmentação facultativa), primariamente pela exposição ao UV. A intensidade do bronzeamento irá depender do potencial melanogênico de cada um. Porém, essa maior pigmentação na pele durante o bronzeamento é algo que acontece em várias etapas, não apenas uma maior produção de melanina desde o início, como muitos pensam.
1°. Escurecimento pigmentar imediato (EPI): O primeiro passo após a exposição da pele ao UV é um fenômeno de transição, o qual ocorre em questão de minutos. A coloração da pele fica acinzentada, esta a qual gradualmente se transforma em uma coloração amarronzada que pode durar de minutos a dias, dependendo da dose de UV e da cor de pele do indivíduo. Mas nessa etapa não temos uma produção de melanina e, sim, a fotooxidação daquela já existente anterior à exposição e a redistribuição de melanosomos de uma perinuclear para uma periférica localização dendrítica. É uma fase mais afetada pelo UVA e não possui uma função biológica ainda conhecida.
2°. Escurecimento pigmentar persistente (EPP): Essa é uma fase prolongada também de oxidação da melanina - gerando uma coloração amarronzada -, que começa a ocorrer horas depois da exposição ao UV e persiste, no mínimo, de 3 a 5 dias. O UVA é responsável pela maior parte dessa fase, a qual também não envolve síntese de melanina.
3°. Bronzeamento atrasado (BA): Aqui, sim, temos a nossa síntese adicional de melanina. Essa fase se torna aparente entre 2 e 3 dias após a exposição ao UV, e é afetada em grande intensidade tanto pelo UVA quanto pelo UVB. Resulta da estimulação de maior síntese de melanina - em maior quantidade do que antes da exposição - e envolve o aumento no número e atividade de melanócitos funcionais, aumento de dendriticidade, e aumento na síntese, transferência e alteração de empacotamento dos melanosomos.
No geral, quanto mais escura a pele, mais pronunciada se torna sua resposta à exposição UV. Indivíduos com a pele muito clara sempre sofrem queimaduras nesse processo e nunca se bronzeiam quando expostos ao Sol (como os ruivos). Indivíduos com a pele menos clara queimam menos e se bronzeiam minimamente. E assim, segue a tendência, sendo os tipos de pele classificados em um total de 5, do muito claro ao muito escuro, em relação à sensibilidade ao UV.
Queimaduras na pele após um excesso de exposição ao UV levam ao vermelhidão característico (eritema) por resposta do sistema imune, o qual induz ao aumento do fluxo sanguíneo na região para ajudar a reparar os danos. Já o processo de coceira e descascamento que se segue depois é devido à ação das células brancas (leucócitos, células de defesa) removendo as células danificadas. Quanto mais clara a pele, mais rápido esses efeitos são notados.
O bronzeamento da pele desaparece com o tempo à medida que as células com o excesso de melanina produzido se movem em direção à superfície epitelial e acabam sendo eliminadas por descamação.
E não existe algo do tipo "bronzeamento seguro", caso o UV (solar ou artificial) esteja sendo utilizado para o mesmo. O bronzeamento é um sinal que a pele sofreu danos, e o aumento posterior de melanina ocorre para prevenir danos mais graves em caso de uma nova exposição em um futuro próximo. Porém, contrário à crença popular, os danos, mesmo com uma pele bronzeada, continuarão grandes, já que a proteção extra dada pelo bronzeamento garante um fator de proteção solar (FPS) entre 2 e 4, muito abaixo do fator mínimo recomendado de protetores solares em forma de creme (FPS 15). Mas isso pode mudar com a proximidade de um novo medicamento...
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INIBIDOR SIK
Como detalhado acima, a exposição à radiação UV é o principal fator de risco para o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer de pele, incluindo o devastador melanoma. Essa exposição geralmente ocorre a partir da radiação solar no dia-a-dia, com a intensidade aumentando em regiões equatoriais e tropicais. Aqueles com a pele mais clara estão sob um grande risco e muito mais vulneráveis ao UV do que aqueles com pele negra. Porém, muitas vezes o excesso de exposição ao UV não é involuntário, mas dirigido pela vontade das pessoas de manterem a pele bronzeada, obedecendo a um padrão de estética. Para isso, procuram as praias, fontes diversas de raios solares e as perigosas câmaras de bronzeamento.
O problema é que não existe um bronzeamento seguro à base de UV. O bronzeamento, naturalmente, é um sinal de danos à pele, os quais podem levar ao desenvolvimento de um câncer. Infelizmente, as pessoas não dão muita importância a isso ou subestimam a ação do UV na pele, e acabam expondo o corpo a um excesso dessa radiação. Aqui no Brasil, as câmaras de bronzeamento já foram banidas (As perigosas câmaras de bronzeamento), para tentar combater a enorme incidência de cânceres de pele (30% do total de tumores malignos no nosso país). Mas, infelizmente, para ativar um bronzeamento na pele natural - através da produção de melanina pelos melanócitos - é necessário a presença do UV, e é aqui que um promissor novo medicamento entra em cena (Ref.1).
Para ativar a produção de eumelanina (o tipo de melanina mais escura no nosso corpo) e promover o bronzeamento, é necessária a ocorrência de danos no DNA causados pelo UV, os quais acionam uma cascata de sinalizadores que ativam o gene MC1R, este o qual é responsável por regular a produção de melanina nos melanócitos. Ou seja, por esse caminho, temos que ter o UV para bronzear a pele. Mas existem outros caminhos bioquímicos que podem ativar essa maior produção de eumelanina, como o uso tópico de forskolina (que funciona inclusive em ratos com deficiência do MC1R) e o fosfodiestesterase PDE4D3, cuja ação leva a uma hiperpigmentação na pele similar à forskolina. Porém, ambas as moléculas, quando testadas em humanos, falham em induzir uma hiperpigmentação/bronzeamento por causa da baixa capacidade de penetração das mesmas em nossa pele, esta a qual é bem mais espessa e intransponível do que aquela presente nos ratos. Então os pesquisadores voltarão seus olhos para outras alternativas.
Estudos genéticos em ratos começaram a sugerir a presença de um caminho no qual o co-ativador da transcrição regulada do CREB (elemento-responsivo-ligador-cAMP, traduzido da sigla em inglês) - CRTC - positivamente regula e o sal-indutor da cinase 2 (SIK2) negativamente regula o MITF (um poderoso gene regulador da expressão genética da pigmentação) de forma independente do UV. Foi então que os pesquisadores descobriram o inibidor SIK HG 9-91-01, o qual também regula a pigmentação cutânea, induzindo uma eficiente produção de eumelanina em ratos. Mas, mais uma vez, essa molécula não consegue entrar na pele humana e agir em prol dos melanócitos sem antes existir um grande esforço mecânico. Com isso, teve-se uma ideia: otimizar essa molécula para a mesma entrar mais facilmente na epiderme humana.
Seguindo a Regra dos Cinco de Lipinski, a qual prevê uma maior absorção de compostos pelo tecido epitelial se os mesmos contiverem menos do que cinco ligações de hidrogênio doadoras, menos do que dez ligações de hidrogênio aceptoras, um peso molecular menor do que 500 g/mol e log P (CLogP) calculado - ou seja, uma molécula que interage melhor com o perfil lipofílico da pele -, os pesquisadores sintetizaram duas moléculas derivadas do HG 9-91-01: o YKL-06-061 e o YKL-06-062. E o resultado quando testado em ratos? Sim, mantiveram um alto poder de pigmentação. E quando testado na pele humana? Sim, geraram um grande poder de pigmentação e foram facilmente absorvidas por esse tecido! Ambos se mostraram bem poderosos no bronzeamento, como o YKL 06-061 tendo uma eficiência maior, talvez devido ao seu caráter lipofílico mais próximo da Regra dos Cinco de Lipinski.
Além de regular a produção de melanina através do MITF, a aplicação tópica das moléculas do inibidor SIK parece também disparar a transferência de melanossomos dentro dos queratinócitos da epiderme em uma forma que recapitula o envolvimento perinuclear visto na pigmentação epitelial normal humana. Em outras palavras simula muito bem um bronzeamento causado pelo UV, mas sem a necessidade dos danos desse último! Quando bronzeada, a pele, assim como ocorre com a exposição ao UV, volta a ter sua coloração normal em algumas semanas. E outro feito incrível dos SIK: como não dependem da atividade do MC1R, pessoas ruivas, as quais têm uma baixa atividade nesse gene, podem se beneficiar de um bronzeamento também, onde antes só encontravam queimaduras do Sol!
Essa nova geração de inibidores SIK agora torna real o desenvolvimento de produtos tópicos para serem passados na pele para bronzeá-la sem as pessoas precisarem se expor ao excesso de UV. Somando-se a isso, uma maior quantidade de eumelanina na pele também garante uma proteção extra contra os raios solares. Mas ainda é um pouco cedo para ver esses bronzeadores no mercado, isso porque é a primeira vez que tais substâncias são criadas e introduzidas na pele humana para um aumento na síntese de melanina. Segundo os pesquisadores responsáveis pelo estudo, as moléculas criadas provavelmente são muito seguras para o uso tópico - e não mostraram efeitos negativos até o momento nos modelos experimentais - mas mais testes clínicos são necessários para comprovar a segurança, especialmente a verificação de possíveis efeitos colaterais a longo prazo. Além disso, ainda é preciso desenvolver métodos eficientes de entrega do produto à pele, de forma a otimizar o máximo possível a eficiência das moléculas e as estratégias de doses.
O estudo, realizado por um time de cientistas do Hospital Geral de Massachusetts e publicado no Cell Reports, pode gerar real impacto de prevenção contra o câncer de pele, o qual só vem crescendo dentro da população mundial. Outros danos do excesso de UV também podem ser melhor prevenidos, como problemas na visão e envelhecimento precoce. Um dos objetivos futuros do time de pesquisa é unir a ação do inibidor SIK com cremes de proteção solar, aumentando ainda mais as defesas da pele contra o UV.
IMPORTANTE: A maioria dos casos de câncer de células escamosas e células basais podem ser curados se encontrados e tratados o mais cedo possível. Até mesmo o mais agressivo melanoma pode ser frequentemente tratado efetivamente se descoberto bem cedo. Por isso é importante ficar atento aos sinais na pele que podem indicar o surgimento inicial de um câncer nesse órgão e saber reconhecê-los, especialmente aqueles associados ao melanoma. Entre as principais medidas de auto-monitoramento temos:
MUDANÇAS NA PELE: Uma mudança na pele é o mais comum sinal de câncer de pele. Pode ser um novo crescimento de tecido, uma ferida que não cicatriza ou uma mudança em antigos sinais/pintas/verrugas na pele. Nem todos os cânceres de pele possuem a mesma aparência. Às vezes o desenvolvimento do câncer pode ser doloroso, mas frequentemente não o é. Sempre que notar novas mudanças estranhas na pele, avise ao seu médico. Abaixo, algumas imagens de sinais na pele indicando o crescimento de cânceres.
UM NEVO SANGRANDO: Os nevos, comumente chamados de pintas ou sinais de nascença, são pequenas manchas marrons regulares na pele, salientes ou não, geralmente determinados pela genética ou exposição solar. Se um nevo começa a sangrar ou se outros começam a crescer a sua volta, isso pode ser sinal de um câncer. Na grande maioria das vezes, os nevos são inofensivos e não precisam ser tratados, e mesmo mudanças em sua estrutura podem não significar um problema sério. Mas nunca baixe a guarda, e avise imediatamente ao médico caso note mudanças.
Existem também os nevos atípicos - ou displásticos - caracterizados por serem lesões maiores, podendo ser irregulares no formato e possuir vários tons. Pesquisas mostram que pessoas com 10 ou mais nevos displásticos possuem 12 vezes mais chance de desenvolverem um melanoma.
SINAIS DO MELANOMA: Como já dito, o melanoma é o câncer de pele mais difícil de ser tratado e o mais letal, e, por isso, é importante ficar de olho nos seus sintomas iniciais. Existe uma regra - ABCDE - recomendada de ser seguida para melhor identificar um melanoma, sendo necessário visitar um médico com urgência se você tem um nevo, marca de nascença ou outra área pigmentada na pele, nova ou antiga com tais características:
A = Assimetria: uma metade do nevo é diferente da outra metade;
B = Bordas: as margens da área pigmentada frequentemente são irregulares, cortadas ou embaçadas na linha delimitadora. O pigmento pode se espalhar para a pele ao redor;
C = Cor: a área pigmentada possui mais de uma cor, podendo variar em diferentes tipos marrons e pretos, mas também podendo apresentar colorações rosa, cinza, azul, branca e vermelha;
D = Diâmetro: ocorre uma mudança no tamanho, geralmente um aumento ou seu diâmetro é relativamente grande. Melanomas podem ser bem pequenos ou ultrapassar comprimentos de 6 milímetros;
E = Evolução: a área pigmentada sofreu alguma mudança nas últimas semanas ou meses.
E como dica adicional, tente sempre consultar o dermatologista pelo menos uma vez ao ano para um exame completo.
PREVENÇÃO
Indivíduos com a pele muito clara (ruivos principalmente) e albinos devem ter atenção redobrada, pois possuem uma tendência bem maior de desenvolverem um câncer de pele. Como recomendação geral, independente da cor da pele, seguir as medidas de prevenção abaixo diminuem consideravelmente as chances de adquirir um câncer por ação do UV:
- Usar chapéus, camisetas e protetores solares.
- Evitar a exposição solar e permanecer na sombra entre 10 e 16 horas (horário de verão).
- Na praia ou na piscina, usar barracas feitas de algodão ou lona, que absorvem 50% da radiação ultravioleta. As feitas de nylon formam uma barreira pouco confiável: 95% dos raios UV ultrapassam o material.
- Usar filtros solares diariamente, e não somente em horários de lazer ou diversão. Utilizar um produto que proteja contra radiação UVA e UVB e tenha um fator de proteção solar (FPS) 30, no mínimo.
- Reaplicar o produto a cada duas horas ou menos, nas atividades de lazer ao ar livre. Ao utilizar o produto no dia a dia, aplicar uma boa quantidade pela manhã e reaplicar antes de sair para o almoço.
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(1) Importante mencionar que um estudo recente publicado no periódico Acta Dermato-Venereology (Ref.23) mostrou que as pessoas estão utilizando os protetores solares em quantidades insuficientes. Por exemplo, eles mostraram que um protetor solar FPS 50 aplicado de forma típica pelas pessoas garante no máximo 40% da proteção esperada porque a camada aplicada é muito fina. Os pesquisadores sugerem que os consumidores usem protetores solares com um fator de proteção muito maior do que o recomendado para os tipos específicos de pele para garantir uma maior proteção já prevendo a aplicação sub-ótima desses produtos.
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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
- http://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(17)30684-8.pdf
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Melanin#section=Associated-Disorders-and-Diseases
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2671032/
- https://nihseniorhealth.gov/skincancer/skincancerdefined/01.html
- https://www.fda.gov/radiation-emittingproducts/radiationemittingproductsandprocedures/tanning/ucm116432.htm
- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MC1R#normalfunction
- https://medlineplus.gov/ency/anatomyvideos/000125.htm
- https://www.cancer.gov/publications/patient-education/skin.pdf
- https://medlineplus.gov/ency/article/002256.htm
- http://www.inca.gov.br/rbc/n_48/v03/pdf/revisao3.pdf
- http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/pele_melanoma/definicao
- http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/19381980.2016.1267077
- http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ijd.13065/full
- http://palaeo.gly.bris.ac.uk/melanosomes/melanin.html
- http://science.sciencemag.org/content/347/6224/842
- http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/exd.12618/full
- http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/brv.12171/full
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0022690/
- https://medlineplus.gov/ency/article/002256.htm
- http://www.bbc.com/news/health-40260029
- http://www.sbd.org.br/doenca/nevos-displasicos/
- https://nihseniorhealth.gov/skincancer/symptomsofskincancer/01.html
- https://www.medicaljournals.se/acta/content/abstract/10.2340/00015555-2992