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Baixa higiene oral é um forte fator de risco para o Alzheimer


- Artigo atualizado no dia 12 de junho de 2019 - 

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          Já é sabido há um bom tempo que uma baixa higiene oral é um fator de risco para a doença de Alzheimer. O que não era muito claro era se infecções bacterianas na gengiva causavam ou contribuíam para a doença ou se eram apenas uma consequência (muitos pacientes com demência não conseguem cuidar bem da saúde bucal, por exemplo). Agora, um estudo publicado esta semana na Science Advances (Ref.1) confirmou que a bactéria que causa as infecções na gengiva (Porphyromonas gingivalis) está presente no cérebro das pessoas com Alzheimer, não apenas na boca delas. Além disso, o estudo também encontrou que, em ratos, essa bactéria engatilha mudanças cerebrais associadas com a doença. 

  • OBS.: A primeira parte deste artigo traz um breve resumo sobre o Alzheimer (características e fatores de risco). Na segunda parte (HIGIENE ORAL E ALZHEIMER), o novo estudo é explorado.

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   ALZHEIMER

          A doença de Alzheimer foi nomeada em homenagem ao trabalhos do médico Alois Alzheimer. Em 1906, Dr. Alzheimer notou mudanças no tecido cerebral de uma mulher que tinha morrido de uma estranha doença mental. Seus sintomas incluíam perda de memória, problemas de comunicação e comportamento imprevisível. Após sua morte, o médico a examinou e encontrou várias protuberâncias anormais (hoje chamadas de placas amiloides) e maços emaranhados de fibras (hoje chamadas de emaranhados de tau ou emaranhados neurofibrilares). Essas placas e emaranhados no cérebro são ainda considerados uma das principais características da doença, junto com a perda de conexões entre neurônios.

          Também conhecida como Mal de Alzheimer, essa doença é uma desordem cerebral progressiva que lentamente leva a danos irreparáveis na memória e na capacidade cognitiva em geral, eventualmente levando a incapacidades na realização das mais simples tarefas. Sua ocorrência é a forma de demência mais predominante entre os idosos (~60% dos casos) e atualmente estima-se que afeta 24-36 milhões de pessoas no mundo. Prevê-se que esse número praticamente dobre a cada 10 anos entre pessoas com mais de 60 anos de idade, chegando a quase 50-70 milhões em 2030.

           Com a forma sintomática emergindo majoritariamente após os 65 anos de idade (menos de 10% dos casos sintomáticos emergem entre os 30 e 65 anos), o Alzheimer é a principal causa de dependência funcional, institucionalização e mortalidade entre a população idosa. Estudos recentes sugerem que, nos EUA, essa doença é a terceira maior causa de morte entre indivíduos idosos, atrás apenas das doenças cardiovasculares e do câncer. Quando diagnosticado próximo dos 65 anos, o tempo mediano de sobrevivência é em torno de 8,3 anos (redução de ~67% da expectativa de vida). É comum também pessoas idosas com demência portarem mais de uma doença neurodegenerativa, como Alzheimer e demência vascular.



          As causas para o Alzheimer ainda não são totalmente conhecidas, mas são complexas e parecem envolver fatores ambientais e genéticos. Grande parte das pessoas com Alzheimer carregam uma variante do gene APOE (apolipoproteína E)  - o APOEε4 -, o qual está envolvido na emergência tardia (>65 anos de idade) e precoce (<65 anos) da doença. Porém, carregar essa variante não significa que a pessoa irá desenvolver o Alzheimer e pessoas sem essa variante também não necessariamente desenvolverão a doença. Outras regiões de interesse no genoma humano já foram identificadas como fatores de risco, especialmente o gene APP. A maioria das pessoas com Síndrome de Down desenvolvem Alzheimer porque possuem uma cópia extra do cromossomo 21, este o qual contém o gene APP, responsável por gerar a proteína beta-amiloide. Nesse sentido, histórico familiar de demência acaba sendo um importante fator de risco. Indivíduos com irmãos que tiveram a doença possuem um risco 3 vezes maior de desenvolverem Alzheimer em comparação com a população em geral.

          No caso específico da doença de Alzheimer precoce, temos já bem estabelecidos quatro variantes genéticas como percursores de no máximo ~10% das manifestações: mutações nos genes APP, PSEN1 e PSEN2, além de variantes no já mencionado APOE, as quais são os mais importantes fatores genéticos de risco. A variante APOEε4 também está ligada com um aumento nos níveis de colesterol circulante (aliás, o gene APOE é crucial na homeostase de colesterol no cérebro), mas um estudo publicado no periódico JAMA Neurology (Ref.11) recentemente encontrou que níveis altos de colesterol estão ligados de forma independente com um maior risco de surgimento precoce da doença. Isso corrobora estudos prévios mostrando que terapias de redução de colesterol estavam associadas com um menor risco de desenvolvimento dessa forma mais rara do Alzheimer. Além disso, o estudo também encontrou que variantes no gene APOB - outro responsável pela produção de colesterol - está associada com a precocidade da doença, apesar dos mecanismos não estarem esclarecidos.

          Entre os fatores ambientais e hábitos de vida, dietas nutricionalmente pobres, baixa atividade física e intelectual, baixa interação social, fumo de tabaco, traumas na cabeça e problemas crônicos de saúde como hipertensão, obesidade e diabetes, já demonstraram aumentar o risco de desenvolvimento da doença. Existe também a ideia de que pessoas mais inteligentes e/ou com maior nível de estudo estão mais protegidas contra o Alzheimer. A resposta é sim e não para essa alegação. Um estudo publicado no Journal of Alzheimer's Disease (Ref.), analisando 331 adultos ao longo de 20 anos, mostrou que as pessoas mais cultas e com alta formação acadêmica por possuírem uma "reserva cognitiva" maior, acabam demorando mais tempo para apresentarem os sintomas da doença. Porém, essa vantagem cognitiva não é um fator de prevenção e não freia o avanço neurodegenerativo.

          Outro fator de risco importante é a baixa higiene oral, especialmente quando associada a infecções bacterianas Aliás, um estudo publicado recentemente no Journal of American Geriatrics Society (Ref.10) mostrou que uma gengivite não tratada que evolui para uma periodontite crônica - quando a infecção bacteriana na gengiva avança para a estrutura óssea que sustenta o dente - parece aumentar em 6% o risco do indivíduo desenvolver demência (5% em específico para o Alzheimer). O estudo analisou 262349 pessoas com 50 anos de idade ou mais.

          É importante ressaltar que o Alzheimer NÃO é uma parte normal do processo de envelhecimento. O avanço da idade é apenas o mais importante fator de risco.

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   HIGIENE ORAL E ALZHEIMER

          Em relação à baixa higiene oral como importante fator de risco, nos últimos anos os cientistas começaram a levantar a hipótese de que infecções microbianas poderiam estar atuando para o desenvolvimento do Alzheimer. Alguns estudos passaram a reportar evidências da bactéria Porphyromonas gingivalis, responsável por infecções periodontais, presente no cérebro de pessoas falecidas que portavam a doença neurodegenerativa. Estudos observacionais e experimentos com ratos também revelaram uma significativa associação entre a P. gingivalis e o desenvolvimento do Alzheimer. Descobriu-se também que a beta-amiloide - unidade estrutural de formação das placas do Alzheimer - possuía propriedade anti-microbiana. Seria a emergência do Alzheimer uma consequência da resposta imune a infecções?

          Nesse sentido, uma startup Norte-Americana de biotecnologia, Cortexyme Inc., sediada em San Francisco, Califórnia, resolveu investigar a questão. Trabalhando com laboratórios na Europa, nos EUA, na Nova Zelândia e na Austrália, ano passado eles confirmaram que, de fato, a P. gengivalis podia ser encontrada no cérebro de pessoas mortas com Alzheimer, além de detectarem o DNA da bactéria no fluído espinhal de pacientes vivos.




          Somando ao surpreendente achado, em 96% das 53 amostras de cérebro com Alzheimer investigadas, a Cortexyme apontou a presença de enzimas tóxicas produzidas pela bactéria chamada de gingipaínas. Cérebros com mais gingipaínas possuíam maiores quantidades de proteínas tau e ubiquitina - intimamente associadas ao Alzheimer. E mesmo em cérebros de idosos falecidos mas aparentemente livres de demência, selecionados como controle, a empresa encontrou frequentemente níveis mais baixos tanto de gingipaínas quanto das duas proteínas que indicam Alzheimer. A identificação de gingipaínas nesses indivíduos assintomáticos foi mais do que importante, porque isso vai contra a ideia de que a baixa higiene bucal de pessoas com demência sintomática seria a causa do surgimento da P. gingivalis, mas, sim, um evento prévio que pode explicar a patologia neurodegenerativa.

          Esses resultados culminaram agora na publicação de um impactante estudo na Science Advances (Ref.1) que revelou a íntima e surpreendente associação entre a bactéria P. gingivalis e o Alzheimer.

          No estudo, pesquisadores selecionaram ratos saudáveis e esfregaram suas gengivas com a P. gengivalis todos os dias durante 6 dias até o estabelecimento de uma infecção. Mais tarde, os pesquisadores detectaram a bactéria no cérebro desses animais, junto com neurônios em processo de morte e uma quantidade maior do que o normal de proteínas beta-amiloides. Em seguida, o cérebro desses roedores foi analisado para a presença das enzimas gingipaínas - cuja ação enzimática é dilacerar proteínas -, algo que foi confirmado, junto com proteínas tau danificadas por essas proteases tóxicas. O detrimento das taus pelas gingipaínas - observado tanto in vivo quanto in vitro - podem servir de sementes/catalizadores para a formação de emaranhados.

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> Outro estudo recente trouxe evidências de que o Alzheimer pode ser algo transmissível em certas situações, a partir da inserção direta de proteínas beta-amiloide e provavelmente tau no tecido cerebral (essas proteínas funcionariam nesse caso como "sementes") (Ref.9). Em ratos geneticamente modificados para serem suscetíveis a patologias ligadas à beta-amiloide, amostras contaminadas com essa proteína levaram esses roedores a desenvolverem extensivas placas de amiloide e CAA (angiopatia amiloide cerebral, na tradução da sigla em inglês). Isso é um alerta para procedimentos de neurocirurgia, onde ferramentas cirúrgicas contaminadas podem transmitir o potencial de afloramento de demência de um paciente para outro. Além disso, isso pode reforçar o papel de proteínas taus danificadas como pontos de inicialização da doença.
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          Os pesquisadores para a próxima fase do estudo resolveram testar quais seriam os efeitos de inibição das gengipainas via bloqueamento da sua neurotoxicidade. Nesse sentido, eles projetaram e sintetizaram pequenas moléculas inibitórias alvejando as gingipaínas. Essa inibição reduziu a carga bacteriana de infecções cerebrais estabelecidas de P. gingivalis, bloqueou a produção de beta-amiloides, reduziu a neuroinflamação, e recuperou neurônios no hipocampo. Em outras palavras, medicamentos inibitórios da gingiapina possuem o potencial de tratar a colonização da P. gingivalis no cérebro e frear/reverter a neurodegeneração do Alzheimer, algo antes nunca alcançado!

          O estudo dá ainda mais suporte para o conceito de que a beta-amiloide é um peptídeo antimicrobiano, e que mutações contribuindo para a perda dessa função pode permitir infecções mais robustas com a P. gingivalis e um maior risco para o Alzheimer. Ainda precisa ser adereçado também qual ou quais cepas da P. gingivalis são as mais patogênicas nesse sentido. É também incerto qual o papel da apoliporpoteína E4 (APOE4) - outro forte fator de risco para o Alzheimer - durante a infecção com a P. gingivalis. Os pesquisadores propuseram que a proteólise desencadeada pelas gingipaínas podem danificar essas proteínas, gerando fragmentos neurotóxicos de APOE4, sendo essa variante proteIca mais suscetível a essa ação do que as outras variantes determinadas pelos alelos do gene APOE.

          Outra dúvida também a ser esclarecida é o porque da infecção da P. gengivalis no cérebro só contribuir para o Alzheimer em idades mais avançadas. A reposta pode estar em fatores imunológicos variáveis ao longo da vida.

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   CONCLUSÃO

          A bactéria Porphyromonas gingivalis é uma das principais causas de infecções na gengiva (periodontite), e possuem a capacidade de se moverem para o cérebro a partir da circulação sanguínea. Cerca de 50% da população possui essa bactéria e cerca de 10% desses indivíduos irão desenvolver sérias doenças na gengiva, perda de dentes e, notavelmente, um aumento no risco de desenvolver Alzheimer. Além do Alzheimer, essa bactéria está associada com o reumatismo, doença pulmonar obstrutiva crônica e câncer de esôfago.

          Mas nem todas as pessoas com doenças periodontais - grande parte da população - irão desenvolver Alzheimer. Mas indivíduos geneticamente suscetíveis a doença, especialmente se acumulam outros fatores de risco, como problemas cardiovasculares e obesidade, podem substancialmente diminuir os riscos de desenvolver Alzheimer se mantiverem uma boa higiene oral. Quanto maior a carga bacteriana associada a infecções diversas na boca, maior as chances de quantidades significativas de bactérias alcançarem o cérebro. Portanto, escovação dental, fio dental (1) e visitas regulares ao dentista podem garantir uma aposentadoria e velhice mais saudáveis e independentes. Além disso, os achados do novo estudo abrem a esperança para um novo tratamento do Alzheimer que pode frear e mesmo reverter a neurodegeneração típica da doença, algo antes inexistente. E, claro, bactérias na boca provavelmente não são os únicos gatilhos do Alzheimer, mas parecem ser um dos principais.

> O novo estudo também levanta outra preocupação: animais diversos, como cães, geralmente carregam na cavidade oral outras espécies de bactéria do gênero Porphromonas, como a P. gulae, as quais também produzem gingipaínas. Mordidas desses animais potencialmente podem levar essas bactérias para o tecido cerebral e desencadearem processos de desenvolvimento do Alzheimer, especialmente em idosos. Estudos futuros irão adereçar essa hipótese.

(1) É, mas fica um alerta sobre os fios dentais: Fios dentais são inúteis?


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333
  2. https://www.cdc.gov/dotw/alzheimers/index.html
  3. https://medlineplus.gov/alzheimersdisease.html
  4. https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499922/
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1161/
  7. http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333
  8. J.-L. C. Mougeot, C. B. Stevens, B. J. Paster, M. T. Brennan, P. B. Lockhart, F. K. B. Mougeot, Porphyromonas gingivalis is the most abundant species detected in coronary and femoral arteries. J. Oral Microbiol. 9, 1281562 (2017)
  9. https://www.nature.com/articles/d41586-018-07735-w
  10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jgs.15828
  11. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2734865
  12. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180785