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Isotretinoína, ácido retinoico e a acne


- Atualizado no dia 9 de fevereiro de 2022 -

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           A acne é uma inflamação da pele causada pela obstrução dos folículos pilosos devido à ação do acúmulo em grande quantidade de queratina e de sebo na cavidade folicular. A queratina vem dos restos celulares da pele e o sebo em excesso é produzido pela glândula sebácea, a qual aumenta sua atividade devido a múltiplos fatores. A principal causa aparente da acne são as mudanças hormonais bruscas atravessadas pelo corpo, especialmente relativas aos hormônios sexuais. Por isso também é uma condição observada na maior parte dos adolescentes, os quais estão passando por um período de dramáticas variações hormonais.

         Cerca de 80% da população têm, teve ou vai ter acne em algum período da sua vida e alguns especialistas até consideram isso não como uma doença, mas como um fenótipo de desenvolvimento normal do corpo, já que ocorre com majoritária prevalência na adolescência. No geral, estima-se que >85% dos adolescentes e um total de 40 milhões de adultos sofrem com o problema. No mundo todo é estimado que 9,4% da população é afetada pela acne, e se consideramos essa condição uma doença, ela é a oitava mais prevalente do mundo e a mais prevalente em relação às doenças de pele.

          Apesar da condição tipicamente não levar a danos diretos à saúde física, seus efeitos psicológicos podem ser pesados, especialmente por afetar majoritariamente indivíduos na adolescência, uma fase de desenvolvimento físico, emocional e social. Além disso, dependendo da gravidade, a acne pode deixar marcas/cicatrizes de longo prazo. Hoje, existem dois medicamentos, derivados da vitamina A, muito efetivos para o tratamento dessa condição.

À direita, inflamações pequenas e enegrecidas típicas do cravo (comedão); à esquerda, estágio um pouco mais avançado das inflamações, já com proliferação bacteriana

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    ACNE: PATOGÊNESE 

             Existem quatro estágios para a acne, e todos estão relacionados com a superprodução de gorduras pelas glândulas sebáceas e à inflamação dos folículos pilosos. A gravidade do problema vai aumentando devido ao ataque cada vez maior de bactérias atraídas pela gordura em excesso acumulada nas áreas inflamadas. No começo, existem apenas cravos/pontos pretos, ou comedões (que incluem cabeças brancas também), os quais são apenas pequenos pontos com acúmulo de sebo e queratina nos folículos, podendo, ou não, conter o ácaro Domodex foliculorum. Normalmente, esses pontos ficam pretos devido à oxidação da gordura ou do pigmento melanina ali acumulada e aumento na produção desse pigmento pelos melanócitos. Quando as inflamações vão ficando mais sérias, já começa a ocorrer uma ação maior das bactérias Propionibacterium acnes (hoje taxonomicamente renomeada Cutibacterium acnes), o que piora ainda mais a situação. Quando se estoura uma grande espinha, o líquido esbranquiçado é uma mistura de gordura, bactérias e restos celulares.

A acne não se limita apenas no rosto, podendo surgir em outras partes do corpo, como as costas, braços, peitoral e ombros


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> Importante mencionar que cicatrizes provocadas por acne não se limitam apenas a casos severos. Parte significativa daqueles com acne leve ou moderada acabam desenvolvendo cicatrizes em diferentes extensões. Os fatores de risco mais importantes são histórico familiar e atraso no tratamento das lesões de acne, mas o microbioma na pele também parece influenciar (Ref.31).
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            Os homens, na adolescência, possuem os casos mais graves, por causa da produção em excesso de testosterona, a qual ativa mais o problema. Mas se a acne está ocorrendo na idade adulta, os maiores alvos são as mulheres, devido às constantes mudanças hormonais causadas pela menstruação e ao abuso dos cremes de beleza oleosos passados no rosto por grande parte delas (facilita a obstrução dos folículos e aumenta a oleosidade da pele). Os homens são mais atingidos pela acne na idade adulta quando utilizam, por exemplo, esteroides anabolizantes, os quais imitam a ação da testosterona. Isso vale também para as mulheres que usam esses esteroides. Além de causar deformidades no rosto, um dos maiores sintomas dos indivíduos com acne é a fobia social e quadros de depressão, principalmente na adolescência onde a imagem do corpo é muito valorizada.

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   TRANSIÇÃO NATURAL?

          Como mencionado, a acne é extremamente comum na adolescência, ao ponto de alguns especialistas não a considerarem uma patologia e, sim, um sintoma do estágio normal de desenvolvimento do indivíduo. Aliás, em um estudo recentemente publicado no periódico Trends in Immunology (Ref.15), pesquisadores argumentaram que a acne na adolescência pode ser um estado inflamatório transiente e natural ocorrendo quando a pele facial em maturação é exposta a uma nova microbiota e ao aumento na produção de sebo.

          Com base nas evidências científicas acumuladas até o momento no campo da imunologia e da dermatologia, os pesquisadores propuseram que, ao invés de considerar a acne como uma doença acidental acompanhada por um processo patológico, essa manifestação cutânea seria uma inflamação inevitável precipitada por mudanças fisiológicas no tecido sebáceo durante a adolescência (13-19 anos). Isso explicaria sua alta especificidade (faixa de idade e alvo no corpo), alta taxa de prevalência na puberdade e alta taxa de remissão espontânea da acne vulgaris (até 50% dos pacientes afetados). De fato, temos 44-95% de prevalência da acne entre os adolescentes de variáveis etnias, em contraste com a frequência muito menor de outras doenças inflamatórias da pele (ex.: psoríase 2% e rosácea 2-10%). E, diferente da acne, outras doenças inflamatórias cutâneas possuem cursos crônicos intermitentes.

          Nesse sentido, as mudanças súbitas na composição da microbiota dentro das glândulas sebáceas durante a adolescência - nas regiões ricas nessas glândulas (rosto, escalpo e parte superior das costas) -, acompanhadas por um aumento na produção do sebo, resultariam em uma resposta inflamatória que substitui a interação microbiota-hospedeiro homeostática prévia (infância) por uma nova para a fase adulta, levando portanto à manifestação da acne. Essa transição homeostática envolve a proliferação de queratinócitos, aumento de citocinas nas lesões de acne, a ativação de células-T e o influxo de neutrófilos e macrófagos. A maior produção de sebo seria o gatilho para o processo. Comparado com o estado na infância, a nova microbiota nas regiões ricas em glândulas sebáceas possui uma abundância relativa de bactérias lipofílicas dos gêneros Cutibacterium e Corynebacterium.

           Corroborando a hipótese, análises genômicas em adolescentes com acne severa sugerem que polimorfismos em genes inflamatórios, e genes atuando na iniciação de tolerância, estão associadas com a manifestação do quadro mais grave, não a acne em si.

          Os autores do estudo argumentam, nesse cenário não patológico da acne, que o desenvolvimento de novos tratamentos para a acne deveriam focar na promoção de mecanismos que restaurem a homeostase entre a pele facial, sua microbiota e sua composição bioquímica. Os mecanismos que iniciam, amplificam, resolvem, ou perpetuam a acne podem ter caminhos em comum com outros sistemas no corpo que passam também por uma transição homeostática, o que pode fornecer pistas que ajudem a otimizar os tratamentos.

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   FATORES DE RISCO 

          O motivo principal para os adolescente adquirirem acne é porque seus corpos produzem mais do hormônio testosterona durante a puberdade. Uma vez que seus níveis hormonais voltam ao equilíbrio, tipicamente em torno dos 20 anos de idade, a acne geralmente começa a ir embora sozinha. Mas nem todos os adolescentes possuem acne. Aliás, a nível global, populações de diferentes países expressam significativas variações de prevalência da acne em algum ponto durante a adolescência (de 35% até 100%) (Ref.32). Somando-se a isso, até 8% dos adolescentes são reportados manifestando acne severa. Por essa razão, acredita-se que outros fatores biológicos e ambientais, além da idade e do sexo, são importantes determinantes da acne e da progressão do quadro clínico (graus de gravidade).  

           Nesse contexto, o fator genético parece ser o mais importante. A contribuição genética para a suscetibilidade à acne é estimada de ser em torno de 80%: histórico familiar positivo para a acne é um forte indicador tanto para a manifestação quanto para a severidade da acne e processos de cicatrização, e várias regiões genômicas associadas têm sido identificadas. Por exemplo, polimorfismos em genes reguladores do metabolismo de andrógenos cutâneos (HSD3B1 e HSD17B3) na população Chinesa Han parecem aumentar de forma significativa a suscetibilidade à acne. Genes influenciando respostas inflamatórias, especificamente o TNF, e genes influenciando a função e a atividade de glândulas sebáceas, especificamente o CYP17A1 e o FST, estão associados com a manifestação e a severidade da acne em várias populações (Ref.30).

          Um estudo de meta-análise de associação genômica-ampla recentemente publicado no periódico Nature Communications (Ref.37), identificou 29 loci (locais genômicos) de suscetibilidade para a acne, somando agora 46 loci de risco para a acne já identificados e confirmando também 14 de 17 variantes genéticas previamente conhecidas de estarem associadas com a condição. Vários dos genes identificados na meta-análise estavam ligados também a outras condições capilares e de pele.

           Em termos de severidade, outro fator que parece ser importante é a citada bactéria P. acnes. Apesar da P. acnes estar na pele de praticamente todos os adolescentes, existem diferentes cepas delas colonizando diferentes indivíduos. Entre essas cepas, temos duas genomicamente associada à acne (P. acnes RT4/RT5) e outras duas associadas com uma pele saudável (P. acnes RT2/RT6). Um estudo publicado recentemente no periódico JCI Insight (Ref.13) conseguiu criar um modelo humano de pele - ratos geneticamente idênticos tratados com sebo sintético (imitando o aumento de produção e composição química da gordura expelida na adolescência) - e comprovou que enquanto as cepas RT4 E RT5 da P. acnes agem causando uma acne mais agressiva, provocando um maior processo inflamatório e grandes lesões, as cepas RT2 e RT6 - geralmente não encontradas junto às lesões de acne nos humanos - promovem apenas um inflamação mais leve na pele, com lesões quase duas vezes menores.

       Além da microbiota na pele e dos fatores genéticos, existem várias outros fatores propostos que podem fomentar a acne. Algumas dessas ideias são suportadas por convincente evidência científica, mas muitas outras não. Por exemplo, as pessoas frequentemente alegam que não lavar/higienizar apropriadamente a pele promove o aparecimento de acne ou agrava o quadro de acne, mas isso não possui suporte científico e pode inclusive constranger o indivíduo afetado. Além disso, muitas pessoas acreditam que comer certos tipos de alimento, como chocolate, carne ou laticínios promove ou piora a acne, mas isso não é ainda cientificamente comprovado. Ato índice de massa corporal (IMC) e estresse emocional também têm sido associados com um maior risco para a acne (Ref.35). Uso de máscara facial na pandemia da COVID-19 têm sido associado com um aumento na prevalência de acne entre adultos (Ref.31).

          Um estudo observacional de 2019 realizado por Dréno et al. (Ref.16) e englobando 6700 participantes ao longo de seis países da América do Norte, América do Sul e da Europa, encontrou que fatores como dieta pouco nutritiva, aumento de estresse e de exposição à poluição, e baixa limpeza de pele estão associados com a prevalência da acne, somando-se aos fatores endógenos de cada indivíduo. Participantes consumindo mais doces, chocolates, massas refrigerantes e excesso de laticínios eram mais prováveis de sofrerem com a acne. Além disso, participantes que consumiam whey protein e também aqueles que consumiam esteroides anabólicos (como já esperado nesse último caso) também tendiam a sofrer substancialmente mais com a acne. No entanto, como o estudo é observacional, não existe comprovação de causalidade, onde outros co-fatores podem ser os reais culpados, como diferenças genotípicas. 

          Já um estudo epidemiológico publicado em 2021 no periódico BMC Public Health (Ref.32), analisando quase 1,9 mil Chineses Malasianos, encontrou que o consumo frequente de manteiga, bebidas probióticas, cereais e leite reduzia o risco de apresentação da acne e de um maior processo de cicatrização, enquanto que o consumo periódico (uma/duas vezes por semana) de sementes como castanha, amendoim, nozes e afins e de hambúrgueres/fast food diminuía o risco para uma acne mais severa. Consumo alcoólico foi encontrado de estar associado a um maior risco de severidade da acne.

          Um estudo epidemiológico publicado no periódico Dermatology (Ref.33), analisando 3888 indivíduos em Singapura, encontrou que um IMC abaixo do normal era protetor contra a apresentação de acne, enquanto doenças atópicas (asma, rinite alérgica, eczema) eram fatores de predisposição. Consumo alcoólico estava significativamente associado com a severidade da acne. Consumo frequente de leite estava associado com um efeito protetor contra acne moderada-severa, enquanto o consumo frequente de manteiga mostrou ter um efeito detrimentoso na extensão da cicatrização da acne.

          Quase 40% das mulheres adultas sofrem com acne. Um estudo epidemiológico publicado em 2021 no periódico International Journal of Women's Dermatology (Ref.34), analisando 112 mulheres com 25 anos ou mais de idade, não encontrou associação entre dieta, índice de massa corporal (IMC) e fogachos pré-menstruais tanto para a manifestação quanto para a severidade da acne em mulheres adultas.

          Um estudo de revisão publicado em 2021 no periódico International Journal of Dermatology (Ref.35), avaliando o acúmulo de evidências de 2009 até 2020 na literatura acadêmica, encontrou forte sugestão de que alimentos com alto índice glicêmico/lipídico, laticínios, alimentos gordurosos e chocolate são fatores de fomento à acne, enquanto o consumo de ácidos graxos, frutas e vegetais são fatores de proteção. No entanto, em relação ao tipo específico de alimento (ex.: chocolate ao leite, chocolate amargo, pó de cacau, etc.), evidência para fatores associativos de risco mostrou-se muito limitada e incerta.

           De fato, o assunto continua controverso desde o início do século XX, e é inconclusivo ainda se fatores ambientais e modificáveis como dieta, IMC e estresse influenciam significativamente na suscetibilidade à acne. Estudos já chegaram a sugerir que o chocolate parece estimular a liberação de citocinas inflamatórias, agravando o problema. Uma alimentação altamente glicêmica induz a liberação de insulina, esta a qual é um hormônio já também associado com a patogênese da acne. Fatores ligados à alimentação podem talvez ajudar a explicar porque pessoas nativas da Papua Nova Guineia e do Paraguai, vivendo estilos de vida não-ocidentais, não expressam acne comparado com as populações mais ocidentalizadas (Ref.17).

         É importante ressaltar que certos produtos de beleza, como cremes hidratantes ou óleos que podem bloquear os poros da pele podem, de fato, fazer a acne ficar pior. Esfregar sua pele muito forte ou espremer pontos pretos/cravos pode ter um efeito negativo também.
      
        Medicamentos e outros produtos hormonais também podem piorar ou desencadear acne no corpo. Os esteroides anabolizantes para o crescimento de massa muscular (derivados da testosterona), outros esteroides e algumas drogas para o tratamento de epilepsia são os principais representantes nesse quesito.

        Ficar espremendo frequentemente espinhas e pústulas pode aumentar bastante as chances de formação das cicatrizes associadas com a acne.



   ACNE FULMINANS

          A acne fulminans é afecção rara (<1% dos casos) e a forma mais grave de todo o espectro clínico da acne. Caracteriza-se pelo aparecimento súbito de nódulos inflamatórios dolorosos que ulceram, concomitantemente, a manifestações sistêmicas. Afeta principalmente jovens do sexo masculino entre 13 e 22 anos de idade, com histórico de acne vulgaris. Os nódulos inflamatórios aparecem em áreas típicas de infecção da acne, as quais se tornam ulceradas e cobertas por crostas hemorrágicas (!). Manifestações como febre, artralgia, mialgia, astenia, significativa perda de peso e, eventualmente, eritemas nodulosos, artrite, miosite e alterações ósseas podem ocorrer de forma concomitante. Exames laboratoriais podem apontar a existência de anemia, leucocitose com neutrofilia, aumentada velocidade de hemossedimentação e hematúria microscópica.

(!) Para uma imagem do aspecto das lesões dessa forma severa de acne, clique aqui (Alerta: possível gatilho tripofóbico)

           Primeiro descrita em 1959, não existe ainda um tratamento padrão para a acne fulminans. Dependendo da severidade do complexo de sintomas, glicocorticoides e isotretinoína podem ser utilizados. Porém, existem casos onde o próprio uso de isotretinoína, mesmo que em baixas doses, pode engatilhar a condição (Ref.19-20). Antibióticos não alteram a evolução da doença e não previnem a ocorrência de novos episódios.

          É proposto que condições genéticas, hormonais, imunológicas e inflamatórias atuam na patogênese da acnes fulminans. Um alto nível de testosterona pode representar um fator de risco. Além disso, a maior prevalência em adolescentes com menos de 18 anos suporta a presença de uma predisposição genética influenciada por fatores hormonais. Fatores de gatilho incluem, além da isotretinoína, uso de antibióticos e andrógenos anabolizantes.

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   TRATAMENTOS

             O combate à acne pode ser feito de modo cirúrgico, sistêmico ou com medicamentos tópicos. Estratégias tópicas, como peróxido de benzoíla e antibióticos específicos, podem ser uma boa escolha para controlar a colonização das bactérias nas inflamações (I). Limpar o rosto o dia inteiro com sabão ou outros produtos traz poucos resultados, podendo apenas melhorar o visual do rosto por causa da retirada temporária da oleosidade, mas sendo importante limpar o rosto suavemente uma ou duas vezes por dia para minimizar infecções (esfregar com força na hora de lavar pode piorar a acne).

Evolução da acne; neste exemplo, o folículo piloso está com uma raiz de cabelo em sua cavidade
         Algumas mulheres podem achar vantagens ao usar contraceptivos orais contendo estrógenos caso outros tratamentos não estiverem respondendo bem. Medicamentos que modificam a resposta da pele aos hormônios andrógenos, como a espironolactona, podem também ajudar em alguns casos.

         É recomendado evitar substâncias adstringentes, esfoliantes e toners, os quais podem desnecessariamente secar a pele. Não ficar tocando ou irritando a pele a todo momento também ajuda, assim como evitar o excesso de exposição solar.

          Uma alternativa terapêutica que tem ganhado recente popularidade é a terapia de luz, particularmente a terapia de luz azul. Luz nos comprimentos de onda de 407 nm até 420 nm tem mostrado um efeito bactericida sobre a P. acnes. O mecanismo proposto de ação é a excitação de porfirinas bacterianas, levando à liberação de oxigênio singleto e radicais livres bastante reativos que exercem efeitos bactericidas. Porém, apesar do FDA já ter aprovado o uso de dispositivos de LED para uso caseiro para essa finalidade - geralmente aplicação da luz por 30-60 minutos duas vezes ao dia por 4-5 semanas -, um estudo de revisão sistemática e meta-análise publicado no periódico Annals of Family Medicine (Ref.18) reportou que as evidências de efetividade dessa terapia são escassas e/ou de baixa qualidade, sendo necessários mais estudos de alta qualidade e com um maior número de participantes para qualquer conclusão.

         Para tratar cicatrizes da acne, técnicas à laser, dermoabrasão, esfoliação química e preenchedores de pele - todos necessariamente realizados por profissionais habilitados de saúde na área de dermatologia - são efetivos e seguros. Como cicatrizes de acne são únicas na aparência e frequentemente possuem complexas características, pacientes deveriam consultar seus dermatologistas para a determinação de um tratamento individualizado para um melhor resultado. Algo que funcionou para um pode não ser nem um pouco indicado para outra pessoa.       

         Atualmente, com exceção da intervenção cirúrgica, a melhor forma de combater a acne e seus efeitos adversos é com o uso de retinoides, principalmente o ácido retinoico e a isotretinoína.

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(I) Existe tratamentos efetivos com antibióticos orais, porém o crescente desenvolvimento de resistência bacteriana ao redor do mundo têm causado grande preocupação e tornado essa via a menos desejada. A incidência de resistência na P. acnes têm aumentado dramaticamente: mais de 50% das cepas dessa espécie estão resistentes ao antibiótico eritromicina no Egito, na França, na Grécia, Itália, Espanha e no Reino Unido, e ao clindamicina no Egito, Grécia, Hong Kong, Itália e Espanha. A crise de resistência bacteriana também tornou os tratamentos com antibióticos bem menos efetivos nos últimos anos. Essa opção deveria ser usado somente em casos mais severos e sempre sob orientação médica.
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    ÁCIDO RETINOICO

             O ácido retinoico,  ou tretinoína, é o medicamento mais comum para o tratamento da acne, também sendo usado em diversas formulações de cremes de beleza. Essa substância é essencial para o desenvolvimento dos animais cordados, incluindo nós, principalmente no estágio fetal. Também participa de funções relacionadas à Vitamina A, como a manutenção da saúde ocular. No combate à acne, essa substância atua afrouxando as ligações entre a queratina e o folículos, facilitando o seu desprendimento da região e ajudando, assim, no desentupimento dessas estruturas. Também acelera a proliferação celular na camada basal da epiderme fazendo com que os cravos sendo empurrados para fora com maior facilidade. Quando aplicado na pele, outra ação é na atração de glóbulos brancos para a região, os quais diminuem as inflamações, combatendo os corpos estranhos ali existentes, principalmente as bactérias.

          Um dos efeitos colaterais durante o tratamento, é uma piora do quadro das inflamações na pele depois de duas semanas de tratamento, por um breve período. Isso ocorre porque ele induz a um vazamento de substâncias de dentro do folículo para a derme, algo que melhora o quadro de inflamação da acne mas perturba a derme, causando reações inflamatórias extras. Existem outras variações do ácido retinoico no mercado, como o retinol, com este também produzindo os mesmo efeitos, mas mais fracos. São recomendados caso exista uma certa alergia ao ácido retinoico.


   ISOTRETINOÍNA

            A isotretinoína, ou 13-cis-ácido retinoico, é o isômero cis da molécula do ácido retinóico. Esse composto representa o mais efetivo tratamento contra a acne severa, mas também é o mais controverso. Sua ação contra a acne não é totalmente conhecida, mas os casos de melhora definitiva, e com limpeza total da pele, chegam a englobar mais de 85-90% dos pacientes. A isotretinoína é indicada, primariamente, para os casos severos de acne, onde os outros tratamentos não obtiveram sucesso. Sabe-se que ela participa ativamente de processos de apoptose (morte celular), principalmente das glândulas sebáceas, diminuindo drasticamente seu tamanho e produção de sebo. Outros mecanismos podem estar em conjunto, como algumas ações antimicrobianas contra o Propionibacterium  acnes

          Assim como o ácido retinoico, a isotretinoína também causa uma breve piora do quadro, pelos mesmos efeitos na derme. O fato desse fármaco ser bastante controverso, e cada vez menos sendo indicada por médicos, é por causa dos seus diversos e potenciais fortes efeitos colaterais, os quais costumam ser muito comuns nos pacientes utilizando o medicamento. Entre aqueles em destaque (ocorrem em quase todos os casos):

1. O principal deles, e o motivo de você precisar de uma prescrição médica para obtê-lo, é o efeito tetragênico. Mulheres que podem, querem ou estão grávidas são terminantemente proibidas de usar a isotretinoína. As chances de má formação fetal grave e abortamentos são muito grandes, mesmo com um uso breve do medicamento. Isso ocorre porque o feto precisa de ácido retinoico para sua formação, como mencionado anteriormente, e a molécula da isotretinoína, por ser muita parecida com a tretinoína, acaba sendo absorvida muito rápido pela placenta, intoxicando o feto. Entre 1982 e 2003, por exemplo, mais de 2000 mulheres grávidas nos EUA estavam tomando esse medicamento, e a maioria acabou abortando ou tendo bebês mal formados. Até hoje, por descuido de alguns médicos e dermatologistas, muitas mulheres estão ingerindo essa substância concomitante com uma gravidez, sendo essa uma das causas significativas de tetranogenia fetal atualmente (!).

2. Causa fortes ressecamentos nos olhos, boca e pele em geral, o que pode produzir bastante irritação generalizada.

3. Anemia, aumento da sedimentação celular no sangue, trombocitose e neutropenia.

4. As conjuntivites ficam mais comuns.

5. O colesterol sanguíneo aumenta muito, o HDL ('bom colesterol') diminui e o LDL ('mau colesterol') aumenta. Além disso, aumenta, significativamente os triglicerídeos na circulação sanguínea.

6. Dores fortes de cabeça, no tecido muscular esquelético e nas costas.

7. A pele fica muito sensível à radiação solar, sendo essencial manter-se longe de áreas muito ensolaradas.

8. Aumenta os danos no fígado, e, por isso, é importante evitar o consumo de bebidas alcoólicas durante o tratamento.

             A apoptose generalizada pode também possuir efeitos bastante danosos com o uso prolongado dessa substância. Existem outros diversos efeitos colaterais menos comuns, mas esses especificados são os mais preocupantes. Apesar de bastante reportado na literatura acadêmica, é também controversa e ainda inconclusiva a ligação com quadros de depressão e tendências suicidas (Ref.21-22). Nesse último ponto, é importante lembrar que depressão pode ocorrer devido ao próprio estado de infelicidade de alguns pacientes com a acne, e existe evidência de associação positiva entre acne e aumento de risco para suicídio (Ref.23). Ligação entre isotretinoína e transtornos psiquiátricos ganhou grande atenção da mídia em 2002, nos EUA, quando um adolescente de 15 anos de idade usando o fármaco e alegadamente afetado por psicose aguda e pensamento suicida, roubou e voou com um avião de encontro a um prédio na Flórida (Ref.24).

          Nesse último ponto, um número de relatos de casos também estabelece um rara mas clara associação entre uso de isotretinoína e quadros psicóticos, cujos sintomas podem englobar irritabilidade, distúrbios de sono, apetite reduzido, grandiosidade, excesso de familiaridade, alucinações sonoras, fala desorganizada e excessiva, comportamentos anômalos e pensamento confuso (Ref.25-28). O quadro psicótico - afetando tanto adultos quanto adolescentes -  costuma se resolver rápido após descontinuação do medicamento, e frequentemente tratamento visando os sintomas psicóticos é feito com olanzapina.

          Como uma recomendação geral, é importante fazer exames de sangue todo mês, para ver como o seu corpo está reagindo à isotretinoína, e manter uma dieta bastante rica em nutrientes essenciais. Uma exceção é o consumo elevado de Vitamina A, principalmente via suplementação. Isso porque a isotretinoína age também como essa vitamina, e, em excesso, ambos podem causar uma perigosa hipervitaminose, a qual é especialmente grave no caso da vitamina A.

           A isotretinoína também pode interagir de forma negativa com outros medicamentos, e por isso deve-se reportar ao médico responsável tudo o que estiver sendo usado antes do início de tratamento. Como esse fármaco é uma molécula bastante solúvel em compostos apolares, como os lipídios, recomenda-se a ingestão desse medicamento junto ou após uma refeição mais gordurosa (óleos vegetais ou gordura animal). Por causa dos preocupantes efeitos colaterais, que costumam ser dose-dependentes, especialistas têm recomendado doses diárias entre 0,1 e 0,3 mg/kg - combinando-se ou não com outros medicamentos -, ao invés da dose padrão de 0,5-1 mg/kg/dia (Ref.29). Aqui no Brasil, a isotretinoína é mais vendida sob a marca Roacutan.
  

Embalagem e pílula do Roacutan (Roaccutan, no inglês); este medicamento só pode ser comprado ou usado sob restrita recomendação médica
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(!) Em 2006, o FDA (Agência de Drogas e Alimentos dos EUA) implementou um programa especial de distribuição restrita, conhecido como iPLEDGE, para fortalecer ações (prescrição médica, controle de venda nas farmácias, exames clínicos mensais, etc.) que visem prevenir o uso da isotretinoína por mulheres grávidas ou buscando engravidar. Porém, um estudo recente publicado no periódico JAMA Dermatology (Ref.14) mostrou que mesmo com o número de mulheres grávidas usando esse medicamento ter diminuído nos EUA, várias grávidas ainda continuam consumindo a isotretinoína, levando a centenas de abortos e deformações fetais.

No estudo, os pesquisadores utilizaram reportes de eventos adversos na gravidez associados com a isotretinoína de janeiro de 1997 até dezembro de 2017, usando o banco de dados FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) de eventos adversos medicamentosos. A análise mostrou que o pico de eventos adversos ocorreu em 2006 (768 casos) antes de diminuir para 218-310 casos após 2011. Ou seja, houve uma forte redução, mas ainda muitas mulheres grávidas continuam usando o medicamento. Isso é algo preocupante para países onde não existe um controle tão rígido quanto o iPLEDGE.

Além disso, os pesquisadores, ainda usando o FAERS, também encontraram que uma grande proporção dos pacientes usando isotretinoína estão experienciando problemas de saúde mental como efeito colateral, incluindo ansiedade, depressão e pensamento suicida. Isso é um alerta para que os profissionais de saúde fiquem mais atentos com pacientes mentalmente vulneráveis antes da prescrição do medicamento.
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     CONCLUSÃO-RESUMO E OBSERVAÇÕES FINAIS

           Acne vulgaris (acne) é uma condição inflamatória crônica da pele altamente prevalente afetando a unidade pilossebácea, principalmente o rosto, pescoço, parte superior do tronco e costas. A severidade da acne é caracterizada pelo número de comedões não-inflamatórios fechados e abertos, pústulas e pápulas inflamatórias, assim como patologias residuais como nódulos e cistos. Sintomas crônicos inflamatórios da acne, como cicatrizes, eritrema e hiperpigmentação, levam a consequências psicossociais como depressão, ansiedade, baixa autoestima e baixo desempenho profissional e/ou acadêmico.

           A etiologia da acne é uma complexa interação entre produção de sebo andrógena-induzida, queratinização folicular, inflamação e colonização de folículos pilossebáceos pela bactéria Cutibacterium acnes. Nesse sentido, a acne é uma doença multifatorial, e vários fatores de risco ambientais e biológicos têm sido associados à sua suscetibilidade (apresentação e severidade), incluindo demográficos, genéticos/hormonais, hábitos de alimentação, estresse e sobrepeso/obesidade. O mais forte fator de risco é o genético. A associação entre dieta e acne é ainda muito controversa e evidências são conflitantes ou limitadas.

           Os mais efetivos e acessíveis tratamentos para a acne são farmacológicos: ácido retinóico e isotretinoína. Porém, o uso da isotretinoína deve ser feito apenas para casos mais severos de acne, devido ao alto risco de fortes efeitos adversos; mulheres grávidas não devem usar isotretinoína devido aos efeitos teratogênicos desse fármaco. 

          Ambos os compostos (ácido retinóico e isotretinoína) são a forma oxidada da Vitamina A. A estrutura molecular desses compostos possui uma ponta de hidrocarbonetos da vitamina A oxidada em uma função carboxílica, diferindo apenas na isomeria, onde um é cis e o outro é trans (conceitos estruturais em química orgânica). Existem alegações de efeitos de antienvelhecimento da pele para ambos, suportadas por limitada evidência científica. O ácido retinoico até parece ajudar um pouco no rejuvenescimento da pele, mas não adianta nada se não existir uma boa hidratação e aporte de nutrientes oriundos de uma dieta equilibrada. Outra propaganda feita sobre esses dois fármacos é a suposta ação anticancerígena (câncer de pele): não existe qualquer suporte científico nesse sentido.

Estrutura molecular dos dois principais retinoides
  
           De qualquer forma, se você busca um tratamento para a acne, procure orientação de um dermatologista responsável. Não vá logo de cara usando um tratamento pesado como a isotretinoína, sendo que uma pomada com ácido retinoico ou um antibiótico já resolveria o seu problema. Ou, pior ainda, não saia buscando qualquer tratamento por conta própria, já que muitos podem ser farsas comerciais.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://periodicos.puc-campinas.edu.br/seer/index.php/cienciasmedicas/article/view/1117/1092
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