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Isotretinoína, ácido retinoico e a acne


- Artigo atualizado no dia 14 de novembro de 2019 -

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           A acne é uma inflamação da pele causada pela obstrução dos folículos pilosos pela ação do acúmulo de queratina e sebo em grandes quantidades na sua cavidade. A queratina vem dos restos celulares da pele e o sebo em excesso é produzido pela glândula sebácea, a qual aumenta de atividade devido a certos fatores. A principal causa aparente da acne são as mudanças hormonais bruscas experimentadas pelo corpo, especialmente nos hormônios sexuais. Por isso é uma condição vista na maior parte dos adolescentes, os quais estão passando por grandes mudanças hormonais.

         Cerca de 80% da população têm, teve ou vai ter acne em algum período da sua vida e alguns especialistas até consideram isso não como uma doença, mas como uma característica normal do corpo, já que ocorre com majoritária prevalência na adolescência. Nos EUA, estima-se que 85% dos adolescentes e um total de 40 milhões de adultos sofrem com o problema. No mundo todo é estimado que 9,4% da população é afetada pela acne, e se consideramos essa condição uma doença, ela é a oitava mais prevalente do mundo.

          Apesar da condição normalmente não levar a danos diretos na saúde, seus efeitos psicológicos podem ser pesados, especialmente por afetar majoritariamente os adolescentes, em uma fase de desenvolvimento físico, emocional e social. Além disso, dependendo da gravidade da acne, ela pode deixar marcas de longo prazo. Hoje, existem dois medicamentos, derivados da vitamina A, que são os mais efetivos para o seu tratamento.

À direita, inflamações pequenas e enegrecidas típicas do cravo (comedão); à esquerda, estágio um pouco mais avançado das inflamações, já com proliferação bacteriana

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    ACNE

             Existem quatro estágios para a acne, e todos estão relacionados com a superprodução de gorduras pelas glândulas sebáceas e à inflamação dos folículos pilosos. A gravidade do problema vai aumentando devido ao ataque cada vez maior de bactérias atraídas pela gordura em excesso acumulada nas áreas inflamadas. No começo, existem apenas cravos/pontos pretos, ou comedões (que incluem cabeças brancas também), os quais são apenas pequenos pontos com acúmulo de sebo e queratina nos folículos, podendo, ou não, conter o ácaro Domodex foliculorum. Normalmente, esses pontos ficam pretos devido à oxidação da gordura ou do pigmento melanina ali acumulada e aumento na produção desse pigmento pelos melanócitos. Quando as inflamações vão ficando mais sérias, já começa a ocorrer uma ação maior das bactérias Propionibacterium acnes (hoje taxonomicamente renomeada Cutibacterium acnes), o que piora ainda mais a situação. Quando se estoura uma grande espinha, o líquido esbranquiçado é uma mistura de gordura, bactérias e restos celulares.

A acne não se limita apenas no rosto, podendo surgir em outras partes do corpo, como as costas, braços, peitoral e ombros



            Os homens, na adolescência, possuem os casos mais graves, por causa da produção em excesso de testosterona, a qual ativa mais o problema. Mas se a acne está ocorrendo na idade adulta, os maiores alvos são as mulheres, devido às constantes mudanças hormonais causadas pela menstruação e ao abuso dos cremes de beleza oleosos passados no rosto por grande parte delas (facilita a obstrução dos folículos e aumenta a oleosidade da pele). Os homens são mais atingidos pela acne na idade adulta quando utilizam, por exemplo, esteroides anabolizantes, os quais imitam a ação da testosterona. Isso vale também para as mulheres que usam esses esteroides. Além de causar deformidades no rosto, um dos maiores sintomas dos indivíduos com acne é a fobia social e quadros de depressão, principalmente na adolescência onde a imagem do corpo é muito valorizada.

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   TRANSIÇÃO NATURAL?

          Como mencionado, a acne é extremamente comum na adolescência, ao ponto de alguns especialistas não a considerarem uma patologia e, sim, um sintoma do estágio normal de desenvolvimento do indivíduo. Aliás, em um estudo recentemente publicado no periódico Trends in Immunology (Ref.), pesquisadores argumentaram que a acne na adolescência pode ser um estado inflamatório transiente e natural ocorrendo quando a pele facial em maturação é exposta a uma nova microbiota e ao aumento na produção de sebo.

          Com base nas evidências científicas acumuladas até o momento no campo da imunologia e da dermatologia, os pesquisadores propuseram que, ao invés de considerar a acne como uma doença acidental acompanhada por um processo patológico, essa manifestação cutânea seria uma inflamação inevitável precipitada por mudanças fisiológicas no tecido sebáceo durante a adolescência (13-19 anos). Isso explicaria sua alta especificidade (faixa de idade e alvo no corpo), alta taxa de prevalência na puberdade e alta taxa de remissão espontânea da acne vulgaris (até 50% dos pacientes afetados). De fato, temos 44-95% de prevalência da acne entre os adolescentes de variáveis etnias, em contraste com a frequência muito menor de outras doenças inflamatórias da pele (ex.: psoríase 2% e rosácea 2-10%). E, diferente da acne, outras doenças inflamatórias cutâneas possuem cursos crônicos intermitentes.

          Nesse sentido, as mudanças súbitas na composição da microbiota dentro das glândulas sebáceas durante a adolescência - nas regiões ricas nessas glândulas (rosto, escalpo e parte superior das costas) -, acompanhadas por um aumento na produção do sebo, resultariam em uma resposta inflamatória que substitui a interação microbiota-hospedeiro homeostática prévia (infância) por uma nova para a fase adulta, levando portanto à manifestação da acne. Essa transição homeostática envolve a proliferação de queratinócitos, aumento de citocinas nas lesões de acne, a ativação de células-T e o influxo de neutrófilos e macrófagos. A maior produção de sebo seria o gatilho para o processo. Comparado com o estado na infância, a nova microbiota nas regiões ricas em glândulas sebáceas possui uma abundância relativa de bactérias lipofílicas dos gêneros Cutibacterium e Corynebacterium.

           Corroborando a hipótese, análises genômicas em adolescentes com acne severa sugerem que polimorfismos em genes inflamatórios, e genes atuando na iniciação de tolerância, estão associadas com a manifestação do quadro mais grave, não a acne em si.

          Os autores do novo estudo argumentam, nesse cenário não patológico da acne, que o desenvolvimento de novos tratamentos para a acne deveriam focar na promoção de mecanismos que restaurem a homeostase entre a pele facial, sua microbiota e sua composição bioquímica. Os mecanismos que iniciam, amplificam, resolvem, ou perpetuam a acne podem ter caminhos em comum com outros sistemas no corpo que passam também por uma transição homeostática, o que pode fornecer pistas que ajudem a otimizar os tratamentos.

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   FATORES DE RISCO E DE PIORA DO QUADRO 

       O motivo principal para os adolescente adquirirem acne é porque seus corpos produzem mais do hormônio testosterona durante a puberdade. Uma vez que seus níveis hormonais voltam ao equilíbrio, tipicamente em torno dos 20 anos de idade, a acne geralmente começa a ir embora sozinha. Mas nem todos os adolescentes possuem acne. Por essa razão, acredita-se que outros fatores são importantes determinantes da acne, como a genética e o sistema imune. E talvez o mais importante seja a já citada bactéria P. acnes.

          Apesar da P. acnes estar na pele de praticamente todos os adolescentes, existem diferentes cepas delas colonizando diferentes indivíduos. Entre essas cepas, temos duas genomicamente associada à acne (P. acnes RT4/RT5) e outras duas associadas com uma pele saudável (P. acnes RT2/RT6). Um estudo publicado recentemente no periódico JCI Insight (Ref.13) conseguiu criar um modelo humano de pele - ratos geneticamente idênticos tratados com sebo sintético (imitando o aumento de produção e composição química da gordura expelida na adolescência) - e comprovou que enquanto as cepas RT4 E RT5 da P. acnes agem causando uma acne mais agressiva, provocando um maior processo inflamatório e grandes lesões, as cepas RT2 e RT6 - geralmente não encontradas junto às lesões de acne nos humanos - promovem apenas um inflamação mais leve na pele, com lesões quase duas vezes menores.

       Além da microbiota na pele, existem várias outras hipóteses sobre fatores extras que podem fomentar a acne. Algumas dessas ideias são suportadas por evidências científicas, mas muitas outras não. Por exemplo, as pessoas frequentemente alegam que não lavar/higienizar apropriadamente a pele faz as acnes surgirem ou ficarem piores, mas isso não possui sólido suporte científico e pode inclusive constranger o indivíduo afetado. Além disso, muitas pessoas acham que comer certos tipo de comida, como chocolate, carne ou laticínios faz a acne piorar, mas isso também não possui sólido  suporte científico. Aliás, é um mito pensar que chocolate dá espinhas ou faz estas se agravarem. Por outro lado, uma dieta não saudável pode estar relacionada com o problema por afetar o funcionamento normal do corpo.

          Porém, um estudo observacional de 2019 realizado por Dréno et al. (Ref.16) e envolvendo 6700 participantes ao longo de seis países da América do Norte, América do Sul e da Europa, encontrou que fatores como hábitos de dieta nutricionalmente pobre, aumento de estresse e de exposição à poluição e baixa limpeza de pele estão associados com a prevalência da acne, somando-se aos fatores endógenos de cada indivíduo. Participantes consumindo mais doces, chocolates, massas refrigerantes e excesso de laticínios eram mais prováveis de sofrerem com a acne. Além disso, participantes que consumiam whey protein e também aqueles que consumiam esteroides anabólicos (como já esperado nesse último caso) também tendiam a sofrer substancialmente mais de acne. No entanto, como o estudo é observacional, não existe comprovação de causalidade, onde outros co-fatores podem ser os reais culpados, como diferenças genotípicas. Já foram, por exemplo, identificados polimorfismos em genes reguladores do metabolismo de andrógenos cutâneos (HSD3B1 e HSD17B3) na população Chinesa Han que parece aumentar a suscetibilidade à acne.

          O assunto continua controverso desde o início do século XX, e é inconclusivo ainda se fatores externos como dieta e grau de limpeza da pele ajudam a promover a acne. Estudos já chegaram a sugerir que o chocolate parece estimular a liberação de citocinas inflamatórias, agravando o problema. Uma alimentação altamente glicêmica induz a liberação de insulina, esta a qual é um hormônio já também associado com a patogênese da acne. Fatores dietéticos podem talvez ajudar a explicar porque pessoas nativas da Papua Nova Guineia e do Paraguai, vivendo estilos de vida não-ocidentais, não expressam acne comparado com as populações mais ocidentalizadas (Ref.17).

       Por outro lado, certos produtos de beleza, como cremes hidratantes ou óleos que podem bloquear os poros da pele podem, de fato, fazer a acne ficar pior. Esfregar sua pele muito forte ou espremer pontos pretos/cravos pode ter um efeito negativo também.

       Assim como apontado pelo estudo observacional acima citado, algumas evidências científicas também apontam que o estresse pode estar ligado a uma piora da acne, mas não como uma causa. Existem também evidências ligando o ato de fumar (cigarros, narguilé, maconha, etc.) com a acne, mas inconclusivas.

        Medicamentos e outros produtos hormonais também podem piorar ou desencadear acne no corpo. Os esteroides anabolizantes para o crescimento de massa muscular (derivados da testosterona), outros esteroides e algumas drogas para o tratamento de epilepsia são os principais representantes nesse quesito.

        Ficar espremendo frequentemente espinhas e pústulas pode aumentar bastante as chances de formação das cicatrizes associadas com a acne.



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   TRATAMENTOS

             O combate à acne pode ser feito de modo cirúrgico, sistêmico ou com medicamentos tópicos. Estratégias tópicas, como peróxido de benzoíla e antibióticos específicos, podem ser uma boa escolha para controlar a colonização das bactérias nas inflamações (I). Limpar o rosto o dia inteiro com sabão ou outros produtos traz poucos resultados, podendo apenas melhorar o visual do rosto por causa da retirada temporária da oleosidade, mas sendo importante limpar o rosto suavemente uma ou duas vezes por dia para minimizar infecções (esfregar com força na hora de lavar pode piorar a acne).

Evolução da acne; neste exemplo, o folículo piloso está com uma raiz de cabelo em sua cavidade
         Algumas mulheres podem achar vantagens ao usar contraceptivos orais contendo estrógenos caso outros tratamentos não estiverem respondendo bem. Medicamentos que modificam a resposta da pele aos hormônios andrógenos, como a espironolactona, podem também ajudar em alguns casos.

         É recomendado evitar substâncias adstringentes, esfoliantes e toners, os quais podem desnecessariamente secar a pele. Não ficar tocando ou irritando a pele a todo momento também ajuda, assim como evitar o excesso de exposição solar.

          Uma alternativa terapêutica que tem ganhado recente popularidade é a terapia de luz, particularmente a terapia de luz azul. Luz nos comprimentos de onda de 407 nm até 420 nm tem mostrado um efeito bactericida sobre a P. acnes. O mecanismo proposto de ação é a excitação de porfirinas bacterianas, levando à liberação de oxigênio singleto e radicais livres bastante reativos que exercem efeitos bactericidas. Porém, apesar do FDA já ter aprovado o uso de dispositivos de LED para uso caseiro para essa finalidade - geralmente aplicação da luz por 30-60 minutos duas vezes ao dia por 4-5 semanas -, um estudo de revisão sistemática e meta-análise publicado no periódico Annals of Family Medicine (Ref.18) reportou que as evidências de efetividade dessa terapia são escassas e/ou de baixa qualidade, sendo necessários mais estudos de alta qualidade e com um maior número de participantes para qualquer conclusão.

         Para tratar cicatrizes da acne, técnicas à laser, dermoabrasão, esfoliação química e preenchedores de pele - todos necessariamente realizados por profissionais habilitados de saúde na área de dermatologia - são efetivos e seguros. Como cicatrizes de acne são únicas na aparência e frequentemente possuem complexas características, pacientes deveriam consultar seus dermatologistas para a determinação de um tratamento individualizado para um melhor resultado. Algo que funcionou para um pode não ser nem um pouco indicado para outra pessoa.

       

         Atualmente, tirando o modo cirúrgico, a melhor forma de combater a acne e seus efeitos é com o uso de retinoides, principalmente o ácido retinoico e a isotretinoína.

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(I) Existe tratamentos efetivos com antibióticos orais, porém o crescente desenvolvimento de resistência bacteriana ao redor do mundo têm causado grande preocupação e tornado essa via a menos desejada. A incidência de resistência na P. acnes têm aumentado dramaticamente: mais de 50% das cepas dessa espécie estão resistentes ao antibiótico eritromicina no Egito, na França, na Grécia, Itália, Espanha e no Reino Unido, e ao clindamicina no Egito, Grécia, Hong Kong, Itália e Espanha. A crise de resistência bacteriana também tornou os tratamentos com antibióticos bem menos efetivos nos últimos anos. Essa opção deveria ser usado somente em casos mais severos e sempre sob orientação médica.
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    ÁCIDO RETINOICO

             O ácido retinoico,  ou tretinoína, é o medicamento mais comum para o tratamento da acne, também sendo usado em diversas formulações de cremes de beleza. Essa substância é essencial para o desenvolvimento dos animais cordados, incluindo nós, principalmente no estágio fetal. Também participa de funções relacionadas à Vitamina A, como a manutenção da saúde ocular. No combate à acne, essa substância atua afrouxando as ligações entre a queratina e o folículos, facilitando o seu desprendimento da região e ajudando, assim, no desentupimento dessas estruturas. Também acelera a proliferação celular na camada basal da epiderme fazendo com que os cravos sendo empurrados para fora com maior facilidade. Quando aplicado na pele, outra ação é na atração de glóbulos brancos para a região, os quais diminuem as inflamações, combatendo os corpos estranhos ali existentes, principalmente as bactérias.

          Um dos efeitos colaterais durante o tratamento, é uma piora do quadro das inflamações na pele depois de duas semanas de tratamento, por um breve período. Isso ocorre porque ele induz a um vazamento de substâncias de dentro do folículo para a derme, algo que melhora o quadro de inflamação da acne mas perturba a derme, causando reações inflamatórias extras. Existem outras variações do ácido retinoico no mercado, como o retinol, com este também produzindo os mesmo efeitos, mas mais fracos. São recomendados caso exista uma certa alergia ao ácido retinoico.


   ISOTRETINOÍNA

            A isotretinoína, ou 13-cis-ácido retinoico, é o isômero cis da molécula do ácido retinóico. Este é um dos mais poderosos (se não o mais) tratamento contra a acne, mas também é o mais controverso. Sua ação contra a acne não é totalmente conhecida, mas os casos de melhora definitiva, e com limpeza total da pele, chegam a englobar mais de 85-90% dos pacientes. Ela é indicada, primariamente, para os casos severos de acne, onde os outros tratamentos não obtiveram sucesso. Sabe-se que ela participa ativamente de processos de apoptose (morte celular), principalmente das glândulas sebáceas, diminuindo drasticamente seu tamanho e produção de sebo. Outros mecanismos podem estar em conjunto, como algumas ações antimicrobianas contra o Propionibacterium  acnes. Assim como o ácido retinoico, ela também causa uma breve piora do quadro, pelos mesmo efeitos na derme. O fato da isotretinoína ser bastante controversa e cada vez menos sendo indicada por médicos, é por causa dos seus diversos e fortes efeitos colaterais, os quais são bastante comuns nos pacientes utilizando o medicamento. Vou listar aqueles em destaque (ocorrem em quase todos os casos):

1. O principal deles, e o motivo de você precisar de uma prescrição médica para obtê-lo, é o efeito tetragênico. Mulheres que podem, querem ou estão grávidas são terminantemente proibidas de usar a isotretinoína. As chances de má formação fetal grave e abortamentos são muito grandes, mesmo com um uso breve do medicamento. Isso ocorre porque o feto precisa de ácido retinoico para sua formação, como mencionado anteriormente, e a molécula da isotretinoína, por ser muita parecida com a tretinoína, acaba sendo absorvida muito rápido pela placenta, intoxicando o feto. Entre 1982 e 2003, por exemplo, mais de 2000 mulheres grávidas nos EUA estavam tomando esse medicamento, e a maioria acabou abortando ou tendo bebês mal formados. Até hoje, por descuido de alguns médicos e dermatologistas, muitas mulheres estão ingerindo essa substância concomitante com uma gravidez, sendo essa uma das causas significativas de tetranogenia fetal atualmente (!).

2. Causa fortes ressecamentos nos olhos, boca e pele em geral, o que pode produzir bastante irritação generalizada.

3. Anemia, aumento da sedimentação celular no sangue, trombocitose e neutropenia.

4. As conjuntivites ficam mais comuns.

5. O colesterol sanguíneo aumenta muito, o HDL ('bom colesterol') diminui e o LDL ('mau colesterol') aumenta. Além disso, aumenta, significativamente os triglicerídeos na circulação sanguínea.

6. Dores fortes de cabeça, no tecido muscular esquelético e nas costas.

7. A pele fica muito sensível à radiação solar, sendo essencial manter-se longe de áreas muito ensolaradas.

8. Aumenta os danos no fígado, e, por isso, é importante evitar o consumo de bebidas alcoólicas durante o tratamento.


             A apoptose generalizada pode também possuir efeitos bastante danosos com o uso prolongado dessa substância. Existem outros diversos efeitos colaterais menos comuns, mas esses especificados são os mais preocupantes. É comum a crença popular, e até de alguns médicos, achar que o tratamento com essa substância causa quadros graves de depressão e tendências suicidas. Isso já foi derrubado por diversos trabalhos científicos. Depressões podem ocorrer devido ao próprio estado de infelicidade de alguns pacientes com a acne. Como uma recomendação geral, é importante fazer exames de sangue todo mês, para ver como o seu corpo está reagindo à isotretinoína, e manter uma dieta bastante rica em nutrientes essenciais. Uma exceção é o consumo elevado de Vitamina A, principalmente na forma de suplemento. Isso porque a isotretinoína age também como essa vitamina, e, em excesso, ambos podem causar uma perigosa hipervitaminose, a qual é especialmente grave no caso da vitamina A.

           A isotretinoína também pode causar reações negativas com outros medicamentos, por isso deve-se falar com o médico tudo o que estiver usando antes de iniciar o tratamento. Como sua estrutura é uma molécula bastante solúvel em compostos apolares, como os lipídios, recomenda-se a ingestão desse medicamento junto ou após uma refeição mais gordurosa (óleos vegetais ou gordura animal). Aqui no Brasil, ele é mais vendido sob a marca Roacutan.

Embalagem e pílula do Roacutan (Roaccutan, no inglês); este medicamento só pode ser comprado ou usado sob restrita recomendação médica
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(!) Em 2006, o FDA (Agência de Drogas e Alimentos dos EUA) implementou um programa especial de distribuição restrita, conhecido como iPLEDGE, para fortalecer ações (prescrição médica, controle de venda nas farmácias, exames clínicos mensais, etc.) que visem prevenir o uso da isotretinoína por mulheres grávidas ou buscando engravidar. Porém, um estudo recente publicado no periódico JAMA Dermatology (Ref.14) mostrou que mesmo o número de mulheres grávidas usando esse medicamento ter diminuído nos EUA, várias grávidas ainda continuam consumindo a isotretinoína, levando a centenas de abortos e deformações fetais.

No estudo, os pesquisadores utilizaram reportes de eventos adversos na gravidez associados com a isotretinoína de janeiro de 1997 até dezembro de 2017, usando o banco de dados FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) de eventos adversos medicamentosos. A análise mostrou que o pico de eventos adversos ocorreu em 2006 (768 casos) antes de diminuir para 218-310 casos após 2011. Ou seja, houve uma forte redução, mas ainda muitas mulheres grávidas continuam usando o medicamento. Isso é algo preocupante para países onde não existe um controle tão rígido quanto o iPLEDGE.

Além disso, os pesquisadores, ainda usando o FAERS, também encontraram que uma grande proporção dos pacientes usando isotretinoína estão experienciando problemas de saúde mental como efeito colateral, incluindo ansiedade, depressão e pensamento suicida. Isso é um alerta para que os profissionais de saúde fiquem mais atentos com pacientes mentalmente vulneráveis antes da prescrição do medicamento.
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    ÁCIDO RETINOICO, ISOTRETINOÍNA E CONCLUSÃO

          Ambos os compostos são a forma oxidada da Vitamina A. As moléculas que formam suas estruturas possuem a ponta de hidrocarbonetos da vitamina A oxidada em uma função carboxílica, diferindo apenas na isomeria, onde um é cis e o outro é trans (conceitos estruturais em química orgânica). Existem afirmações de efeitos de antienvelhecimento da pele para ambos, porém, poucos estudos comprovam efeitos consideráveis desse tipo. O ácido retinoico até ajuda um pouco no rejuvenescimento da pele, mas não adianta nada se não existir uma boa hidratação e aporte de nutrientes provindo de uma dieta equilibrada (na verdade, se você possuir  esses dois últimos hábitos saudáveis, cremes com ácido retinoico nem são necessários). Outra propaganda feita em cima desses dois produtos, é a suposta ação anticancerígena (câncer de pele). Não existe base científica para isso, com diversos estudos já tendo desbancado essa possibilidade.

Estrutura molecular dos dois principais retinoides
  
           De qualquer forma, se você busca um tratamento para a acne, procure um profissional sério da área médica, se possível um dermatologista. Não vá logo de cara usando um tratamento pesado como a isotretinoína, sendo que uma pomada com ácido retinoico ou um antibiótico já resolveria o seu problema. Ou, pior ainda, não saia buscando qualquer tratamento por conta própria, já que muitos podem ser farsas comerciais.


Artigo Relacionado:  Vale a pena investir na suplementação com colágeno?



REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://periodicos.puc-campinas.edu.br/seer/index.php/cienciasmedicas/article/view/1117/1092
  2. http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832012000200007&script=sci_arttext
  3. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-4632.2011.05182.x/abstract;jsessionid=8BD176419C9AC2A6C18A1BF1D97E1B23.f02t01?userIsAuthenticated=false&deniedAccessCustomisedMessage=
  4. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jocd.12193/abstract?userIsAuthenticated=false&deniedAccessCustomisedMessage=
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2632951/
  6. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm094305.htm
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3166444/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0025371/
  9. https://medlineplus.gov/acne.html
  10.  https://www.aad.org/media/stats/conditions
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072395/
  12. https://www.aad.org/media/stats/conditions
  13. https://insight.jci.org/articles/view/124687
  14. https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2738261
  15. https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(19)30173-5
  16. Primary results on acne exposome: real life data (Dréno, B, et al). Presented at the 28th EADV Congress, Madrid, 12 October, 2019.
  17. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjd.13462
  18. http://www.annfammed.org/content/17/6/545