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Por que os humanos menstruam?

Figura 1. O endométrio ou revestimento do útero se torna mais espesso após proliferação celular hormonal-induzida para receber o óvulo fertilizado; esse tecido endometrial extra é eventualmente descamado na forma de menstruação na ausência de embrião implantado.

 
          Nos humanos modernos (Homo sapiens), a menstruação, ou 'período', é um sangramento vaginal normal que ocorre como parte do ciclo mensal de um indivíduo do sexo feminino a partir, geralmente, da idade de 11-14 anos e continua até a menopausa (em torno de 51 anos). Esse sangramento é fruto da descamação periódica da camada funcional superficial do endométrio na ausência de implantação embrionária (gravidez) (Fig.1). Para conter esse sangramento, acessórios como absorventes, tampões e copos menstruais (1) são usados como rotina normal entre a população feminina. Até aqui, nada de novo. O 'como' da menstruação é algo bem esclarecido na literatura médica. Mas por que cargas d'águas as fêmeas da nossa espécie menstruam? Existe algum benefício adaptativo justificando o ciclo menstrual? E mais importante: somos a única espécie com menstruação?

(1) Leitura recomendada: Os Copos Menstruais valem a pena?


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          Não, humanos modernos não são os únicos animais vivos que menstruam, porém, menstruação é algo muito raro no Reino Animal. A maioria das espécies que menstruam, incluindo humanos, são primatas (Fig.2). Em particular, primatas superiores, macacos do Velho Mundo e a maior parte dos primatas do Novo Mundo. Além dos primatas, menstruação têm sido observada apenas no rato-espinhoso (Acomys cahirinus), 3-5 espécies de morcegos e no musaranho-elefante (ordem Macroscelidea) da espécie Elephantulus myurus (Fig.3). Esse total responde apenas por ~1,6% de todas as >5 mil espécies de mamíferos eutérios - representados hoje pelos placentários - ainda existentes. O mais estranho é que apenas uma espécie de roedor conhecida menstrua, considerando que existem mais de 2,2 mil espécies descritas na ordem Rodentia.


Figura 2. Distribuição filogenética de espécies com menstruação entre mamíferos eutérios. Como observado, existem pelo menos 4 independentes origens da menstruação em diferentes clados durante o processo evolutivo. Critchley et al., 2020


Figura 3. Algumas espécies com menstruação: (A) chimpanzé-comum (Pan troglodytes); (B) rato-de-espinhos ou rato-espinhoso (A. cahirinus); (C) morcegos da espécie Carollia perspicillata; (D) musaranho-elefante (E. myurus). Fedder & Catalini, 2020

            Existem, no entanto, diferenças no processo de menstruação entre as diferentes espécies e grupos de animais:

- Primatas: Entre os primatas não-humanos (!), os ciclos menstruais são similares com algumas pequenas diferenças inter-espécies. Eles possuem ovulação espontânea e a maioria deles estão continuamente se reproduzindo, com algumas exceções (ex.: macacos). O período de gestação varia de 6 a 9 meses, e geralmente a gravidez envolve um único feto em desenvolvimento. A implantação do embrião é menos invasiva do que em humanos, apesar da placenta ser hemocorial (ou seja, os glóbulos vermelhos - hemácias - entram em contato direto com o trofoblasto fetal). O período do ciclo menstrual varia de 21 a 37 dias, e a menstruação em si (sangramento) dura 2-4 dias. O padrão hormonal é similar entre as espécies, quase idêntico relativo à progesterona - caracterizado por um aumento de concentração durante a fase lútea. Diferenças mais notáveis estão ligadas aos estrógenos. Em alguns primatas, como babuínos, existe apenas um pico de estrógeno durante a ovulação, enquanto em outros, como chimpanzés e macacos-aranhas, esse hormônio é elevado novamente durante a fase lútea. A decidualização não é tão extensiva quanto em humanos. 

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(!) Nos humanos, o ciclo menstrual varia geralmente de 21 a 35 dias, e a menstruação normalmente dura de três a oito dias. Para mais detalhes sobre o ciclo menstrual em humanos, e a errônea ideia do "ciclo de 28 dias", acesse: Três mitos esclarecidos: Ciclo menstrual de 28 dias, corrida dos espermatozoides e exclusividade masculina da próstata

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- Rato-de-espinhos (ou rato-espinhoso): As fêmeas possuem ciclo menstrual com duração de 8-9 dias, sangrando durante 3 dias (entre 20 e 40% do tempo). O tempo gestacional é longo (~39 dias) em comparação com outros roedores, e envolvendo poucos filhotes por gestação (2-4 fetos em desenvolvimento). O ciclo estral é similar ao de outros roedores, mas inclui uma fase extra, durante ~3 dias, na qual sangue é detectado ou macroscopicamente (sobre a genitália externa e dentro do lúmen uterino) ou microscopicamente no canal vaginal. A espessura do endométrio aumenta em 4-5 vezes durante a fase lútea com uma consecutiva redução do diâmetro do lúmen uterino.

- Morcegos: Ciclos menstruais diferem significativamente entre espécies. No geral, os morcegos com ciclo menstrual possuem uma a duas gravidezes por ano e dão a luz a um único filhote após gestação de 3 a 4 meses. O ciclo menstrual varia de 21 a 33 dias dependendo da espécie. Na espécie Carollia perspicillata, o tempo entre ovulação e menstruação é curto, com a proliferação endometrial celular sendo pós-ovulatória. Na espécie Rousettus leschenaultii, a menstruação dura apenas 1 dia, com a parte superior do endométrio sendo descamada com visível sangramento vaginal na ausência de fertilização ou implantação.

- Musaranhos-elefantes: Esses pequenos mamíferos pertencem à família Macroscelididae, a qual engloba 15 espécies. O ciclo menstrual desses animais foi estudado em detalhes apenas na espécie Elephantulus myurus, e possui uma duração total de 12 dias. Em ambiente natural, menstruação não é um evento cíclico nos musaranhos-elefantes, ocorrendo somente no final da temporada de acasalamento. Após a ovulação, existe a formação de um edema no local de implantação de cada tuba uterina. Na ausência de fertilização do óvulo, inicia-se um crescimento de células estromais a partir do edema, similar a um pólipo. Após degeneração do corpo lúteo, esse pólipo é desfeito produzindo um fluxo sanguíneo muito similar a uma menstruação.

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> Importante esclarecer que nem todo sangramento vaginal em um animal saudável é menstruação. O melhor exemplo nesse sentido são os cães (Canis familiaris). O sangramento vaginal em cães fêmeas ocorre no proestro, ou seja, em preparação para o acasalamento, ao invés de após a fase fértil acabar - no caso de real menstruação, como ocorre nas fêmeas humanas. O sangramento em cadelas é causado por extravasão durante o crescimento do revestimento uterino, o qual pode quebrar através do epitélio e levar a um efluxo vaginal. Além disso, o sangramento não possui origem da cavidade uterina e, sim, da parede vaginal.

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           Considerando a raridade da menstruação torna-se claro que sua manifestação não é necessária para o sucesso reprodutivo dos mamíferos. Porém, a evolução independente múltiplas vezes em clados tão distantes fortemente aponta que ou a menstruação possui uma função específica e adaptativa, ou que esse traço é secundário (consequência) a outro traço adaptativo.


   HIPÓTESES EVOLUTIVAS

          Historicamente, várias hipóteses têm sido propostas para explicar por que alguns mamíferos menstruam, muitas delas atualmente refutadas (Ref.4). Entre as hipóteses refutadas, uma delas sugeria que a menstruação permite ao útero eliminar patógenos associados ao esperma que acabam entrando nesse órgão após a copulação. Outra hipótese refutada sugeria que a menstruação é um processo que conserva energia, em relação ao maior gasto que seria regenerar o revestimento endometrial. Existem hipóteses mais plausíveis porém menos aceitas, como aquelas sugerindo que a menstruação é uma sinalização honesta de status de saúde e de potencial fertilidade (ex.: visão do sangramento vaginal indica que a fêmea é capaz de engravidar).

          Hipóteses mais recentes e mais aceitas se apoiam no processo conhecido como decidualização e na natureza hemocorial da placenta nas espécies que menstruam. 


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          A decidualização é um complexo processo de remodelação endometrial essencial para a preparação do endométrio visando a implantação embrionária. Envolve transformação nas glândulas uterinas, proliferação do estroma endometrial, remodelação vascular e da matriz extracelular e estímulo à produção de citocinas, migração de células imunes para o endométrio - principalmente monócitos e células natural killer (NK) - e a diferenciação dos fibroblastos endometriais em células estromais deciduais. Em humanos, esse processo se inicia a partir do 22º dia do ciclo menstrual e continua durante a gravidez, transformando o endométrio em decídua.

           Nas espécies que não menstruam, a decidualização ocorre somente com a presença do embrião no útero, ou seja, apenas quando gravidez de fato está para ocorrer. Nas espécies que menstruam, a decidualização frequentemente ocorre através da presença de progesterona produzida pelo ovário seguindo a ovulação e sem a necessidade de embrião no útero, um fenômeno chamado de decidualização espontânea

           Em modelos experimentais com ratos que naturalmente não menstruam, cientistas conseguem induzir artificialmente decidualização e pseudogravidez com manutenção de altos níveis de progesterona (Ref.2). À medida que os níveis de progesterona caem ao final da pseudogravidez, menstruação ocorre nesses roedores. Nesse sentido, o questionamento evolutivo inicial passa de "Por que algumas espécies menstruam?" para "Por que algumas espécies exibem decidualização espontânea?".

          Nesse cenário, temos dois modelos teóricos que buscam explicar a evolução da decidualização espontânea (Ref.2). 

          A mãe e o embrião não possuem os mesmos genes e, portanto, seus interesses não são idênticos. O embrião busca extrair toda a energia possível da mãe enquanto a mãe busca assegurar o sucesso desta e de outras futuras gestações. Ações notáveis que protegem a mãe são a presença de células NK que causam apoptose nas células trofoblásticas [do embrião] em avanço e limitam a invasão fetal. Uma função similar é o bloqueio contínuo de grandes células deciduais com estreitas junções que previnem invasão. As espécies com menstruação estão tipicamente associadas a uma profunda invasão do feto no útero.

          Nos primatas que menstruam - provavelmente devido à maior demanda metabólica requerida pelo grande cérebro do feto em desenvolvimento - o grau de interdigitação trofoblástica fetal e invasão vilosa dentro da camada uterina funcional é elevado, culminando na placenta hemocroriônica na qual capilares placentários são banhados em sangue materno - em outras palavras, o feto está destruindo não apenas o epitélio uterino luminal mas também parte dos vasos sanguíneos uterinos. 

          No primeiro modelo teórico, assume-se que a descidualização espontânea é uma estratégia protetiva da mãe contra o feto agressivo e faminto destruindo a camada uterina. Nos primatas superiores - incluindo o Homo sapiens - as células trofoblásticas extra-vilosas invadem os vasos sanguíneos maternos (arteríolas espirais), o estroma e até mesmo a camada muscular do útero (miométrio). Aliás, em humanos, existe inclusive uma condição clínica chamada de 'placenta acreta (ou percreta)' na qual a placenta é embebida muito profundamente no útero; essa condição pode ameaçar a vida da mão por causa de massivo sangramento uterino no parto. Uma das funções das células deciduais é tanto permitir quanto limitar a invasão da placenta e, portanto, regular a profundidade de implantação. Nesse sentido, é plausível que a decidualização espontânea visa assegurar que o embrião encontre um ambiente que está preparado para permitir e ao mesmo tempo limitar o grau de invasão placentária.

          Deixando de lado agora o a questão da invasão fetal, o segundo modelo teórico explora um possível mecanismo de filtro. Esse modelo assume que a decidualização espontânea permite que a fêmea "teste" a viabilidade do embrião em processo de implantação antes que uma gravidez definitiva seja estabelecida. Essa hipótese é baseada em especial na observação de que células deciduais possuem a habilidade de sentir a vitalidade do embrião e reagir com uma reação de estresse quando o embrião possui qualidade inferior - apesar desse mecanismo obviamente estar longe da perfeição, considerando a relativa grande quantidade de fetos com significativas anomalias genéticas que conseguem efetiva implantação uterina, pelo menos em humanos. Esse mecanismo de filtro permite que a fêmea evite investir preciosos recursos em uma longa e custosa gravidez que resultará em um filhote com potencial baixa capacidade de sobrevivência. Essa ideia é suportada pelo fato de que humanos possuem uma alta taxa de perda de gravidez, de 10% a 25%, e pelo fato da decidualização espontânea ser encontrada primariamente em animais com um número baixo de prole por gestação - geralmente 1 ou 2 fetos em desenvolvimento por gravidez - e, portanto, correspondendo a um maior investimento em cada filhote (1). 

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(1) A única aparente exceção é o rato-de-espinhos que possui geralmente 2-4 filhotes por gestação e até 6 filhotes já foram reportados. Porém, o típico número de filhotes nessa espécie é bem inferior ao típico número de filhotes em outros roedores, ou seja, corroborando um anômalo maior investimento de recursos da fêmea em cada filhote.

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          Ambos os modelos teóricos ou hipóteses podem ser válidos em alguma extensão, complementando-se para explicar a evolução da decidualização espontânea. PORÉM - e realmente um grande porém -, nem todas as espécies que menstruam possuem decidualização espontânea (Ref.3). Parte das espécies de primatas, humanos, rato-espinhoso e duas espécies de morcego (Molossus ater e R. leschenaulti) possuem decidualização espontânea. O morcego da espécie Glossophaga soricina, por exemplo, menstrua mas a decidualização só aparece após a penetração trofoblástica.    

          Por outro lado, mesmo naquelas espécies sem decidualização espontânea, existe aumento da espessura endometrial no local de implantação (o qual pode ser fixo em algumas espécies e variável em outras, como humanos) após a ovulação em preparação para um possível gravidez e invasão fetal. Porém, em uma espécie de morcego (Molossus ater) que menstrua, a implantação do embrião não é invasiva, apenas superficial.

          Esses "poréns" e exceções indicam que os dois modelos teóricos propostos, apesar de plausíveis, podem não explicar a evolução de todo tipo de ciclo menstrual.

          E também fica levantada outra dúvida: por que o sangue e tecido endometrial em excesso não é reabsorvido no final de um ciclo infértil? Não seria um desperdício de recursos, especialmente durante períodos de escassez de alimento?

          Nesse sentido, temos um terceiro e mais recente modelo teórico que explora uma característica comum em todas as espécies conhecidas que menstruam: placenta hemocorial, ou seja, a placenta é banhada em sangue materno.


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          Em um estudo publicado em 2019 no periódico BioEssays (Ref.5), o autor propôs que o sangramento menstrual é uma consequência da forte pressão seletiva para suprimir o fluxo sanguíneo nas arteríolas espirais uterinas. Nos humanos, existe um grande aumento no fluxo sanguíneo materno através das arteríolas espirais para o espaço inter-viloso na gravidez, envolvendo aumentos no volume de sangue, hematócrito e trabalho cardíaco, no sentido em que o sangue indo para a placenta responde por 1/4 do trabalho cardíaco materno. Esse grande fluxo sanguíneo visa alimentar o feto muito faminto e invasivo. Quando as concentrações de progesterona caem no final da gravidez, as arteríolas uterinas são suprimidas como resposta e o grande fluxo sanguíneo cessa. Essa supressão do fluxo sanguíneo materno para a superfície uterina é um pré-requisito vital para o parto - especialmente para as espécies com invasão fetal -, ao impedir massivo sangramento no desacoplamento da placenta.

           A progesterona fetal produzida na placenta é bioquimicamente idêntica à progesterona materna produzida no corpo lúteo do ovário. Quando o óvulo não é fecundado, o corpo lúteo degenera, causando queda da produção de progesterona. Nesse sentido, nos mamíferos com menstruação, fluxo sanguíneo é suprimido tanto na gravidez quanto no ciclo menstrual à medida que os níveis de progesterona caem, porque esse é fenótipo fortemente selecionado no curso evolutivo para prevenir morte materna no parto. Como reabsorção do endométrio hipertrofiado seria mediada pelo suprimento vascular, a constrição das arteríolas espirais obrigatoriamente impede esse processo. Na gravidez, temos o desprendimento seguro da placenta; no ciclo menstrual, temos a menstruação (descamação e liberação do tecido endometrial em excesso).

           Essa terceira hipótese talvez defina o fator primário de pressão seletiva para a ocorrência da menstruação em geral, com a decidualização espontânea e seus benefícios emergindo secundariamente em algumas linhagens.

            É importante notar que algumas espécies de mamíferos que menstruam não possuem artérias espirais (Ref.3). Mas como todas possuem o fluxo sanguíneo materno em direto contato com as estruturas placentárias, o fechamento desse fluxo ainda pode ser crucial para prevenir intensos sangramentos à medida que a placenta é desprendida no parto.


   MENSTRUAÇÃO É UM PROBLEMA?

          Um interessante estudo publicado em 2020 no periódico Medical Hypotheses (Ref.6) levantou a hipótese que o excesso de ciclos menstruais nas fêmeas humanas - particularmente a partir da Revolução Industrial no século XIX - é anormal sob um ponto de vista evolucionário e potencialmente muito prejudicial à saúde. O autor do estudo argumenta que na maior parte da história evolutiva dos humanos modernos, as fêmeas passaram a maior parte do tempo com poucos períodos menstruais porque estavam frequentemente grávidas ou amamentando, suprimindo os ciclos menstruais e tornando a menstruação relativamente rara. Na história humana mais recente, as mulheres começaram a ter menos filhos e engravidar bem tarde na fase adulta, causando um excesso de ciclos menstruais - até 450 ciclos ao longo da vida - e um constante estado inflamatório no corpo causado por esses ciclos, aumentando inclusive o risco de câncer no útero e agravando o quadro de várias mulheres com endometriose (2).

(2) Leitura recomendada: Endometriose pode provocar tosse com sangue? 

           Nesse sentido, o autor do estudo recomendou um maior incentivo ao uso de terapias hormonais com contraceptivos baseados apenas em progestina (ex.: Noretisterona, Desogestrel e Linestrenol) (3), simulando um constante estado de gravidez nas mulheres e suprimindo os ciclos ovulatórios, ou seja, espelhando o que ocorria na maior parte da nossa história evolutiva - assim como ocorre com outros mamíferos selvagens que menstruam. Existe também evidência que um maior número de gravidezes possui um efeito protetor contra câncer de mama, cânceres ovarianos e endometrial.

(3) Leitura recomendada: Esqueci de tomar a pílula anticoncepcional: o que fazer?

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> Aliás, é curioso mencionar que existe uma hipótese que tenta explicar a alta prevalência de tensão pré-menstrual (TPM) nas fêmeas humanas como um mecanismo de afastar o potencial macho infértil. Para mais informações, fica a sugestão de leitura: Todas as mulheres manifestam TPM?

> Importante reforçar que menstruação NÃO ocorre durante a gravidez. Todo sangramento vaginal deve ser tratado como um sinal de alerta. Para mais informações: É possível menstruação durante a gravidez?

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.mdpi.com/2073-4409/10/8/2008 
  2. Critchley et al. (2020). Menstruation: science and society. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 223(5): 624-664. https://doi.org/10.1016%2Fj.ajog.2020.06.004
  3. Fedder & Catalini (2020). Characteristics of the endometrium in menstruating species: lessons learned from the animal kingdom. Biology of Reproduction, Volume 102, Issue 6, Pages 1160–1169. https://doi.org/10.1093/biolre/ioaa029
  4. Goldstuck, N. D. (2020). "Modern menstruation: Is it abnormal and unhealthy?" Medical Hypotheses, 144, 109955. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109955
  5. Thomas, V. G. (2019). The Link Between Human Menstruation and Placental Delivery: A Novel Evolutionary Interpretation. BioEssays, 1800232. https://doi.org/10.1002/bies.201800232
  6. Goldstuck, N. D. (2020). "Modern menstruation: Is it abnormal and unhealthy?" Medical Hypotheses, 144, 109955. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109955