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Três mitos esclarecidos: Ciclo menstrual de 28 dias, corrida dos espermatozoides e exclusividade masculina da próstata

- Atualizado no dia 15 de abril de 2022 -


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          Nos mamíferos, o sucesso reprodutivo é primariamente controlado pelas fêmeas, estas as quais fornecem a maior parte dos cuidados aos filhotes através da gestação e da lactação. Em algumas espécies, o cuidado materno também se estende além da fase de amamentação. Essa maior responsabilidade materna em termos de reprodução também está associada com um maior número de desinformações relativas à biologia reprodutiva. Apesar de já terem sido esclarecidas no meio acadêmico, três errôneas ideias ainda persistem no meio popular, nas escolas e até mesmo em algumas publicações associadas a agências de saúde: "corrida dos espermatozoides", ciclo menstrual de "28 dias" e exclusividade masculina da próstata.

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   "CORRIDA" DOS ESPERMATOZOIDES 

          Contrário ao imaginário popular, a comunidade científica já sabe há mais de 70 anos que "é altamente improvável que a motilidade do espermatozoide possui qualquer valor para sua ascendência através do oviduto" (Ref.1). Mesmo errônea, a generalização do "óvulo-passivo, espermatozoide-ativo" continua ainda bastante persistente na literatura popular e mesmo em materiais didáticos. Primeiro, o espermatozoide não 'corre' para o local da fecundação. Segundo, a presença de flagelo e de mitocôndria nos espermatozoides dos mamíferos não fornecem suficiente recursos energéticos ou habilidade direcional para que essas células haploides viajem por conta própria ao local da fecundação. Na verdade, o trato reprodutivo feminino é dinâmico e ativo, não estático e passivo, e é responsável por regular o movimento dos espermatozoides.

> Leitura recomendada: Cientistas foram enganados por séculos: o espermatozoide não ondula, ele gira

          A vagina, útero e ovidutos não são estruturas sólidas e imóveis como são frequentemente retratados, mas um sistema anatomicamente complexo, ondulante e preenchido com fluídos, sulcos, fendas, reservatórios, bolsões, estruturas ciliares e músculos. O fluído uterino e do oviduto raramente é estático: batimentos ciliares, contrações de pequenos músculos e secreções de fluídos adicionais direcionam o movimento dos gametas assim como de potenciais patógenos. As propriedades viscoelásticas do fluído modificam a curvas e trajetórias dos espermatozoides. Contrações orgásmicas e outras contrações alteram as dinâmicas fluídas do trato reprodutivo feminino e propelem ou impedem os espermatozoides de acordo com as circunstâncias. Porções do trato irão armazenar espermatozoides para uso futuro (espera da liberação de um óvulo).


> Leitura recomendada: Depois da relação sexual, quanto tempo até engravidar?

          Na junção entre a vagina e o útero, micro-rachaduras no cérvix servem para depositar os espermatozoides na orientação apropriada para entrarem no útero. Uma segunda junção, entre o útero e os ovidutos, é altamente variável tanto entre espécies quanto entre estados reprodutivos. Essa junção é um lugar crucial onde o trato feminino seleciona quais espermatozoides serão liberados dentro dos ovidutos. Fecundação (fusão entre espermatozoide e óvulo) ocorre na extensão superior do oviduto. Portanto, o movimento do esperma/espermatozoides do local de deposição até o lugar de fecundação é estritamente regulado pelo trato reprodutivo feminino.

          Segundo, quando os espermatozoides de mamíferos são depositados no trato reprodutivo feminino, esses gametas são incompetentes, ou seja, eles são bioquimicamente, fisiologicamente e fisicamente não capazes de fusionar com um oócito maduro mesmo se eles pudessem "correr" até o gameta feminino. O fato é que o espermatozoide precisa passar por uma preparação fisiológica antes dele ser capaz de fusionar com um óvulo. Esse processo de múltiplas fases é chamado de capacitação e é também regulado pelo trato reprodutivo feminino. Para os humanos, capacitação começa no muco cervical de uma fêmea peri-ovulatória onde os espermatozoides são "esfregados" pelos elementos ultraestruturais no muco. Nesse sentido, o muco cervical seletivamente aprisiona ou inibe os gametas masculinos. Além disso, leucóciotos dentro do muco produzem moléculas que possuem uma influência deletéria sobre os espermatozoides disfuncionais e uma influência positiva nos outros espermatozoides.



           A seleção dos espermatozoides continua no útero e nos ovidutos. À medida que as contrações uterinas propelem os espermatozoides através do útero, secreções uterinas alteram a membrana plasmática dos espermatozoides para que se tornem regionalizados com a permeabilidade iônica alterada e expressão de receptores. Somando-se a isso, o lúmen uterino altera substancialmente o metabolismo dos espermatozoides. O oviduto e seus fluídos estão também envolvidos na capacitação de espermatozoides. Não apenas o oviduto é o local de fecundação, com papeis cruciais no desenvolvimento inicial do embrião, mas é também outro local onde os espermatozoides são selecionados, armazenados, e bioquimicamente alterados para que sejam capazes de receber pistas do oócito e sua nuvem de células ovarianas. De fato, o oócito maduro e células cúmulos cercando essa célula secretam moléculas que trazem os espermatozoides na direção do gameta feminino. 

          E nesse ambiente, complementando a capacitação, temos o processo chamado de reação acrossômica, uma ação química que envolve a liberação de enzimas na cabeça do espermatozoide que auxilia a penetração na zona pelúcida. Esse processo é um fenômeno tempo-dependente que não pode ocorrer de forma prematura ou muito tardia (!). Na ausência de apropriado estímulo, a reação acrossômica ocorre de forma prematura e está associada com infertilidade masculina idiopática.

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(!) Ambos os processos (capacitação e reação acrossômica) não são ainda totalmente entendidos em termos moleculares e de sinalização. Recentemente, em um estudo publicado no periódico eLife (Ref.17), pesquisadores identificaram uma macromolécula sinalizadora (proteína GIV) que atua de forma crítica na fertilização masculina, orquestrando os passos da capacitação e da reação acrossômica.

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          Nesse sentido, os espermatozoides de mamíferos após a inseminação adquirem o potencial de fertilização durante a passagem através do trato reprodutivo masculino, e dois processos consecutivos são pré-requisitos para uma fertilização de sucesso: (i) o espermatozoide precisa primeiro passar pela capacitação, caracterizada por progressiva aquisição de hipermotilidade, mudança na membrana (fluididade, efluxo de colesterol, fluxos de íons) e status de fosforilação, e depois (ii) passar pela reação acrossômica, caracterizada por uma liberação exocitótica de enzimas acrossômicas permitindo o gameta masculino penetrar a zona pelúcida do óvulo.

          Portanto, a filtragem e capacitação de espermatozoides ocorre de forma contínua desde o local de deposição até a localização do oócito ovulado. Em todas as espécies de mamíferos já analisadas, dos vários milhões ou bilhões de espermatozoides presentes em cada ejaculação do macho, apenas dezenas alcançam o local de fecundação, e apenas 10-12 deles são observados ao redor do oócito. Esse processo de eliminação previne que o óvulo seja fecundado por múltiplos espermatozoides antes da sua chegada ao útero, e também ajuda a descartar gametas masculinos com potenciais defeitos. Mesmo na região do oócito, as células ovarianas cercando essa célula e a zona pelúcida (uma camada acelular cercando o oócito) modificam os espermatozoides para permitir a fecundação.

          Por fim, temos a última distorção: afinal, o espermatozoide ativamente penetra o óvulo, ou o óvulo engloba/envolve o espermatozoide? Nenhuma das duas ideias é acurada para descrever o processo. Quando um oócito e espermatozoide primeiro entram em contato um com o outro, minúsculos microcapilares, populando a superfície do oócito, se alongam em projeções extremamente finas, similares a dedos, que "abraçam" a cabeça do espermatozoide e eventualmente se enroscam com sua cauda/flagelo.  Antes mesmo do contato, as células ovarianas (o cúmulos) que acompanham o oócito durante e após a ovulação controlam o acesso do espermatozoide ao oócito. Essas células ovarianas funcionam para atrair, aprisionar e selecionar espermatozoides assim como quimicamente alterá-los para facilitar a fecundação. 

          Finalmente, o oócito digere a cabeça do espermatozoide, degrada a cauda, engloba o DNA (fita única) do espermatozoide e do óvulo para formar dois pró-núcleos, degrada as mitocôndrias paternas (!), e constrói o maquinário necessário para puxar os pró-núcleos juntos, criando um núcleo único. Todo o material para essa atividade vêm de recursos maternos depositados no óvulo antes da fecundação. Os espermatozoides contribuem pouco para o sucesso desse processo. Aliás, na superfície do oócito (a zona), a cauda do espermatozoide produz forças sobre a cabeça desse último que age em sentidos tendendo a puxar o espermatozoide para longe da zona durante boa parte de cada batida flagelar. Relativo aos oócitos, os espermatozoides fazem pouco para facilitar a fecundação, algo bem diferente da ideia associada à "corrida do espermatozoide".

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(!) Porém, diferente do que é tradicionalmente ensinado, nem sempre as mitocôndrias paternas são totalmente degradadas. Para mais informações, acesse: A mitocôndria não é um presente exclusivo da mãe

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          Em outras palavras, a fecundação e eventual concepção nos mamíferos é um complexo processo fêmea-ativo e macho-passivo.

> IMPORTANTE mencionar que a motilidade do espermatozoide é um fator crítico para uma fertilização normal, e mais de 80% da infertilidade masculina é causada por problemas morfológicos ou funcionais do flagelo (ex.: mutações em genes como o QRICH2 e o Cfap97d1). O movimento flagelar é essencial para as interações do espermatozoide com o trato reprodutivo feminino, e provavelmente para a entrada na camada de células ovarianas. Além disso, a liberação dos espermatozoides do armazenamento no istmo do oviduto parece ser dependente da conversão da motilidade normal para um forte batimento flagelar assimétrico (Ref.2-4). 

> Em um estudo publicado recentemente, pesquisadores identificaram uma proteína (CatSper1) que precisa estar intacta para um espermatozoide [de ratos] conseguir fecundar um oócito. Essa é uma das quatro proteínas que criam um canal permitindo cálcio de fluir para a membrana cercando a cauda do espermatozoide e possibilitar movimento desse último (Ref.5). Em outro estudo mais recente, publicado na Science (Ref.16), pesquisadores encontraram que a glicosilação da tubulina é essencial para o nado do espermatozoide em mamíferos e falhas nessa atividade microtubular pode estar por trás de algumas formas de infertilidade masculina.

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   CICLO MENSTRUAL DE "28 DIAS"

          Popularmente, e inclusive em publicações de agências de saúde, é considerado que as mulheres possuem um ciclo menstrual de 28 dias. Ou então é afirmado que, tipicamente, as mulheres possuem um ciclo menstrual médio de 28 dias, mas que não foge muito disso em condições normais. Ainda mais notável é a tão bem estabelecida e afirmada fase lútea com duração exata de 14 dias, com períodos mais curtos sendo associados com deficiências lúteas e problemas de infertilidade.

          O ciclo menstrual começa e termina com a menstruação e é dividido pela ovulação em duas fases: folicular e lútea. A janela de fertilidade durante a qual existe uma probabilidade de concepção para sexo desprotegido é definido como o dia da ovulação e os 5 dias prévios (tempo para a sobrevivência dos espermatozoides). Guias clínicas de saúde geralmente definem que a duração média do ciclo da mulher é de 28 dias e com a maioria caindo na faixa de 25-30 dias, e que a fase lútea é quase sempre de 14 dias.

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FASES DO CICLO MENSTRUAL

- Menstruação: É a eliminação do espesso revestimento do útero (endométrio) pelo corpo através da vagina. O fluído menstrual contém sangue, células do endométrio e muco. Para mais informações, acesse: Os Copos Menstruais valem a pena?

- Fase folicular: Essa fase começa no primeiro dia da menstruação e acaba com a ovulação. Acionada pelo hipotálamo, a glândula pituitária libera o hormônio estimulante do folículo (FSH). Esse hormônio estimula o ovário a produzir ao redor de 5 a 2 folículos (minúsculos nódulos ou cistos), com gotas na superfície. Cada folículo carrega um oócito imaturo. Normalmente, apenas um folículo irá amadurecer em um óvulo, enquanto os outros irão morrer. O crescimento dos folículos estimula o revestimento uterino a ficar mais espesso em preparação para uma possível gravidez.

- Ovulação: É a liberação de um oócito quase maduro. Durante a fase folicular, o desenvolvimento dos folículos leva a um aumento no nível de estrógeno, acionando o hipotálamo e estimulando a glândula pituitária a elevar os níveis de hormônio luteinizante (LH) e FSH. Dentro de dois dias, a ovulação é engatilhada pelos altos níveis de LH. O óocito é enviado para a tuba uterina e em direção ao útero pelas ondas de pequenas projeções ciliares. Um oócito liberado sobrevive por cerca de 24 horas, esperando um espermatozoide.

- Fase Lútea: O folículo rompido durante a ovulação fica sobre a superfície do ovário, e ao longo dos próximos dias ("14 dias") se transforma em uma estrutura conhecida como corpo lúteo. Essa estrutura começa, então, a liberar progesterona, junto com pequenas quantidades de estrógenos. Essa combinação de hormônios mantém o endométrio do útero, esperando um óvulo fertilizado ser implantado (concepção). Se o óvulo fertilizado é implantado no útero, esse então produz os hormônios que são necessários para manter o corpo lúteo. Isso inclui a gonadotrofina humana coriônica (HCG), o hormônio que é detectado em um teste de urina para a gravidez. O corpo lúteo mantém níveis elevados de progesterona que são necessários para manter o endométrio. Se gravidez não ocorre, o corpo lúteo morre, os níveis de progesterona caem e o endométrio se desfaz, produzindo a menstruação. Então o ciclo se repete.

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           A verdade é que o ciclo menstrual varia substancialmente de mulher para mulher, e isso já é conhecido há um bom tempo, apesar da insistência na ideia do "ciclo de 28 dias". Em 1939, a pesquisadora Leslie Arey (Ref.1) analisou 17652 ciclos menstruais de 1265 mulheres, a maioria ocidentais, com idades de 17 a 49 anos. Para ambos, adolescente e mulheres adultas, nem o modo nem a média de duração dos ciclos foi de 28 dias. Enquanto adolescentes tinham ciclos (modo) de 30-21 dias (média de 33,6 dias), mulheres adultas mostraram ter um ciclo (modo) de 27 dias (média de 29,5 dias). Aliás, muitas mulheres exibiram ciclos que raramente espelhavam a média dos seus próprios ciclos ao longo da vida.

          Com o aumento da idade, a duração do ciclo diminui até a menopausa, com o tempo de ovulação se tornando cada vez mais precoce. As características do ciclo também podem ser afetadas por fatores de etnia, índice de massa corporal (IMC), estresse, temperatura corporal, estilo de vida, entre outros. Para exemplificar, um estudo conduzido no Chile, englobando 401 mulheres adultas antes da menopausa, encontrou que mulheres com alta porcentagem de gordura corporal tendiam a ter ciclos menstruais mais longos e irregulares (Ref.23); essa associação pode ser parcialmente mediada por fatores hormonais, especialmente níveis de insulina, E1 e SHBG.  Evidência mais recente também suporta uma significativa relação, independente da idade da mulher, entre níveis do hormônio antimülleriano (AMH) e a duração do ciclo menstrual (Ref.22).

           Em um robusto estudo de 2019 publicado na Nature (Ref.5), pesquisadores analisaram 612613 ciclos ovulatórios a partir de dados de 124648 mulheres a partir do aplicativo Natural Cycles. Eles encontraram que a duração média da fase folicular era de 16,9 dias, e que a média da fase lútea era de 12,4 dias. A duração média do ciclo menstrual mostrou diminuir 0,18 dias por ano, e 0,19 dias/ano para a fase folicular entre mulheres com idade de 25 a 45 anos. A variação da duração média do ciclo menstrual mostrou ser 14% maior para mulheres com IMC acima de 35 em relação a mulheres com IMC de 18,5-25.

           O estudo mostrou que as diferenças nos ciclos foram causadas predominantemente pelas diferenças nas fases foliculares. Para mulheres com um típico ciclo menstrual (25-30 dias) a fase folicular mostrou uma média de 15,2 dias. Para mulheres com ciclos normais mas longos (31-35 dias), uma média de 19,5 dias, e para mulheres com ciclos normais mas curtos (21-24 dias) foi de 12,4 dias. Em ciclos muito curtos (15-20 dias) a média foi de 10,4 dias e em ciclos muito longos (36-50 dias) foi de 26,8 dias. A média global da fase lútea encontrada (12,4 ± 2,4 dias) variou de 8 dias nos ciclos muito curtos para 12,9 dias nos ciclos muito longos. Em torno de 18% dos ciclos menstruais analisados mostraram uma duração inferior a 11 dias. Ou seja, a crença que a ovulação ocorre consistentemente no dia 14 do ciclo passa longe de ser correta.

        Em um estudo mais recente, publicado no periódico Human Reproduction Open (Ref.6), pesquisadores analisaram 75981 ciclos menstruais de um total de 32595 mulheres. Eles encontraram que apenas 12,4% delas realmente possuíam um ciclo de 28 dias. A maioria (87%) tinham um ciclo variando bastante entre 23 e 35 dias - e apenas com a distribuição normal centrada no dia 28 -, com 52% das participantes possuindo ciclos variando em 5 dias ou mais em relação ao valor de 28 dias.

          Existem, inclusive, significativas diferenças inter-populacionais no ciclo ovulatório. Por exemplo, é reportado que mulheres na Bolívia possuem uma taxa de ovulação bem menor (média de 74%) do que as mulheres na Alemanha (média de 92%) (Ref.21).

           Em resumo, as mulheres não possuem ciclos menstruais em intervalos (lunares) de 28 dias, e muito menos uma fase lútea de 14 dias. Variações significativas na duração das fases do ciclo é a norma. Isso é importante ser esclarecido porque tais errôneas ideias podem aumentar o risco de gravidezes não-desejadas ou atrasar/dificultar a gravidez entre casais querendo filhos.          

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   PRÓSTATA FEMININA

           Diferente do que muito acreditam, a próstata não é uma glândula exclusiva do sistema reprodutivo masculino, sendo encontrada nas fêmeas de vários mamíferos, incluindo humanos, morcego, cães e roedores, e primeiro descrita pelo fisiologista e histologista Reijnier de Graaf em 1672. Sob o nome de 'glândulas de Skene' - pelo fato de ter sido primeiro caracterizada em mais profundos detalhes pelo ginecologista Norte-Americano Alexander J. C. Skene (1838-1900) -, mas também frequentemente referida como glândulas periuretrais ou glândulas parauretrais, a próstata feminina é homóloga à versão masculina, localizada na mesma região (junto à uretra), secretando um fluído com composição similar (incluindo frutose e zinco) e inclusive expressando o antígeno próstata-específico (PSA). Ambas as próstatas (masculina e feminina) mostram forte similaridades macroscópicas e microscópicas (bioquímica, estrutural e vascular), e a mesma embriologia. Marcadores de tecido prostático também são encontrados nas Glândulas de Skene: ácido fosfatase prostático (PAP), fosfatase próstata-específica (PSAkP) e receptor de andrógeno (AR).

           E, assim como a próstata masculina, a próstata feminina pode desenvolver doenças como cistos, hiperplasia e carcinomas. 



           De fato, os adenocarcinomas (um tipo de câncer) que afetam a próstata feminina recapitulam morfologias e marcadores imunohistoquímicos (incluindo PSA positivo) vistos nos adenocarcinomas da próstata masculina (Ref.12-15), em particular o adenocarcinoma acinar prostático (Ref.18). Câncer associado às glândulas de Skene são muito raros, e menos de 20 casos têm sido reportados na literatura médica desde o primeiro reporte em 1974 (Ref.19-20). Nesse tipo de câncer, níveis circulantes de PSA são elevados de forma significativa (PSA na faixa de 0.8-60.8 ng/mL), e normalizam após excisão da massa tumoral (Ref.24-25). Terapia de deprivação androgênica é inclusive sugerida como um tratamento auxiliar (Ref.25). Existe evidência também que o número de glândulas da próstata feminina aumenta após a menopausa - talvez como resultado da redução nos níveis hormonais -, com crescimento proliferativo e espalhamento das partes proximal e distal da uretra, o que pode aumentar o risco para patologias (Ref.11). Aliás, geralmente os casos de adenocarcinoma nas glândulas de Skene afetam mulheres na pós-menopausa. 

          A função da próstata no sexo masculino é produzir uma secreção rica em glicoproteínas, enzimas e nutrientes que são essenciais para a manutenção de um ambiente adequado para a sobrevivência dos espermatozoides, uma condição crucial para a garantia do sucesso reprodutivo. A secreção produzida pela próstata feminina é bem similar, e também conduzida por ductos exócrinos para dentro da uretra, e eliminado durante o orgasmo ("ejaculação feminina"). O que ainda não está muito claro é a função dessa secreção nas fêmeas, considerando que elas não produzem espermatozoides. Poderia ser um suporte nutricional extra para os espermatozoides ao cair na abertura vaginal durante a relação sexual? Poderia ter um papel também de lubrificante para a penetração? Ainda é incerto.

          É válido reforçar, porém, que existem significativas peculiaridades na próstata feminina em relação à próstata masculina, como a influência das dinâmicas hormonais associadas à gravidez e ao ciclo menstrual (ou astral), a natureza não-encapsulada e a presença de mais ductos do que glândulas. Além disso, a próstata feminina se desenvolve em um ambiente menos androgênico e é mais sensitiva a oscilações nos níveis de estrógenos. Essas diferenças fenotípicas podem ser consequência de variações na estimulação androgênica durante o desenvolvimento embrionário, além dos baixos níveis de andrógenos no corpo feminino inibindo o desenvolvimento e manutenção da glândula na fase adulta.

           Um estudo de revisão mais recente, publicado no periódico Sexual Medicine Reviews (Ref.26), reforçou que as evidências histológicas e imunohistoquímicas acumuladas sobre o tecido glandular cercando a uretra suporta a existência de próstata nas mulheres. Segundo os autores do estudo, esse tecido parece ter inervação sensorial e autonômica com significativa relevância fisiológica e clínica, podendo contribuir com secreções envolvidas na ejaculação e orgasmo femininos (!). Aliás, ainda de acordo com o estudo, disfunções sexuais no sexo feminino podem ter associação com lesões na inervação, vasculatura, e/ou tecido glandular durante procedimentos cirúrgicos. De fato, resultados negativos pós-operatórios relativos à função sexual (ex.: disfunção orgásmica, perda de libido, dispareunia) têm sido reportados em algumas mulheres seguindo cirurgia de sling na estrutura uretral para o tratamento de incontinência urinária por esforço. Disfunção erétil, dor associada ao orgasmo, sensação reduzida de orgasmo e completa anorgasmia são bem estabelecidas na literatura acadêmica seguindo lesões nos maços neurovasculares da próstata masculina.


(!) Leitura recomendadaEjaculação feminina existe? 


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://academic.oup.com/icb/article-abstract/60/3/683/5836306
  2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cm.21338 
  3. https://www.nature.com/articles/s41467-018-08182-x
  4. https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1008954
  5. https://elifesciences.org/articles/62043
  6. https://www.nature.com/articles/s41746-019-0152-7  
  7. https://academic.oup.com/hropen/article/2020/2/hoaa011/5820371
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10668204/
  9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cbin.10759
  10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cbin.11214
  11. https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1676-24442016000400246&script=sci_arttext
  12. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1558767317303129
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  15. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1066896920947808
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  18. Lenz et al. (2020). First Molecular Genetic Characterization of Skene’s Gland Adenocarcinoma. International Journal of Surgical Pathology, 106689692094780. https://doi.org/10.1177%2F1066896920947808
  19. Kyriazis et al. (2020). A Rare Case of Skene’s Gland Adenocarcinoma. Clinical Genitourinary Cancer, 18(3), e300–e302. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2019.11.022
  20. Terris et al. (2021). Skene's Gland Adenocarcinoma: Borrowing From Prostate Cancer Experience for the Evaluation and Management of a Rare Malignancy. Urologic Oncology, Volume 151, Pages 182-187. https://doi.org/10.1016/j.urology.2020.05.032
  21. Deschner et al. (2021). Recognizing normal reproductive biology: A comparative analysis of variability in menstrual cycle biomarkers in German and Bolivian women. American Journal of Human Biology. https://doi.org/10.1002/ajhb.23663
  22. Harris et al. (2021). Ovarian Reserve Biomarkers and Menstrual Cycle Length in a Prospective Cohort Study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 106, Issue 9, Pages e3748–e3759. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab204
  23. Lay et al. (2021). Association between obesity with pattern and length of menstrual cycle: The role of metabolic and hormonal markers. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Volume 260, Pages 225-231. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.02.021
  24. Tsutsumi et al. (2018). Skene duct adenocarcinoma in a patient with an elevated serum prostate-specific antigen level: a case report. Journal of Medical Case Reports 12, 32. https://doi.org/10.1186/s13256-017-1558-y
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