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Qual é a relação entre paracetamol e danos hepáticos?

Figura 1. Estrutura e fórmula química do paracetamol.
 
          O paracetamol, acetaminofen ou N-acetil-p-aminofenol, mostrado na Fig.1, foi introduzido na terapêutica depois de uma descoberta acidental da acetanilida, ao mesmo tempo em que os salicilatos eram descobertos. Ele é utilizado como medicamento desde 1878 até hoje em muitos países como analgésico (1) e antipirético (2), em apresentações farmacêuticas como único princípio ativo ou em associação, no alívio de sintomas relacionados a processos inflamatórios dolorosos, dores crônicas e odontológicas, sendo ainda bastante difundido em pediatria. É extensamente usado e livremente comercializado na maioria dos países.

          Nesse último ponto, o uso abusivo desse fármaco se tornou a principal causa de falência hepática em países como EUA e Reino Unido. Aliás, o paracetamol se tornou a segunda causa mais comum de transplante de fígado ao redor do mundo (Ref.2).

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           Muitas pessoas acreditam erroneamente que esse fármaco é totalmente seguro, uma perigosa noção que favorece abusos. Aliás, o mecanismo de funcionamento do paracetamol não é nem mesmo totalmente entendido, mas parece envolver a inibição da enzima ciclo-oxigenase no cérebro. Metabolizado no fígado, dose excessiva a partir de 7.5 g/dia a 10 g/dia ou 140 mg/kg é tóxica para o órgão (Ref.2). Historicamente, é recomendado que adultos não excedam 650-1000 mg a cada 4-6 horas e 4 g/dia, e que crianças limitem a 15 mg/kg a cada 6 horas, até um máximo de 60 mg/kg. O risco de hepatoxicidade é aumentado em pacientes consumindo mais de 4 g ao longo de 24 horas sob fatores de risco de suscetibilidade como má nutrição, uso crônico de bebidas alcoólicas, jejum e uso de medicamentos P450-indutores. A Administração de Drogas e Alimentos (FDA) nos EUA inclusive sugere um consumo máximo de 3 g, não excedendo 650 mg a cada 6 horas, uma recomendação corroborada por dados recentes coletados na Nigéria (Ref.3).

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> A meia-vida de eliminação do paracetamol circulante é de 2 horas. Esse tempo pode aumentar para 17 horas em indivíduos com disfunção hepática prévia, aumentando o risco de hepatoxicidade após o consumo de paracetamol.

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           Durante o metabolismo oxidativo, em que o paracetamol é metabolizado através de um sistema enzimático oxidativo de função mista, contendo citocromo P-450 (CP450) formando os intermediários do tipo semiquinona e quinona imina, denominados N-acetil-p-benzosemiquinona imina (NAPSQI) e N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), respectivamente (Ref.4). O composto NAPQI causa hetatoxicidade via estresse oxidativo e lesão hepática (Ref.5). Após a ingestão de doses alta de paracetamol - com a produção de NAPQI superando o níveis hepáticos de GSH (glutationa reduzida, a qual neutraliza as moléculas de NAPQI) -, o principal evento é a hepatotoxidade centrolobular dependente do sistema CP450, apontada pelo aumento dos níveis de alanina aminotransferase plasmática.

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(1) O efeito analgésico do paracetamol para várias condições crônicas e agudas de dor (ex.: dor lombar) parece não ser significativamente superior ao placebo ou sua eficácia além do placebo não é suportada por suficiente evidência científica (Ref.6-8). A insistente prescrição de paracetamol ou uso desse fármaco para tratar condições de dor diversas sem suporte científico para tal acaba aumentando de forma desnecessária o risco de danos hepáticos na população. Aliás, muitas intervenções farmacológicas ou terapêuticas (tradicionais e alternativas) para quadros de dor crônica frequentemente não trazem benefício maior do que placebo, efeito este subestimado pela população. Fica a sugestão de leitura: O que é o efeito placebo? E qual a relação entre vudu e nocebo?

(2) Febre NÃO é um fenômeno deletério ao organismo, e, sim, uma arma de defesa contra infecções, otimizando o sistema imunológico e tornando o corpo menos convidativo a patógenos diversos. Abaixar a febre de forma indiscriminada ou sem necessidade médica através de fármacos antipiréticos pode atrapalhar a luta do corpo contra infecções. Esse tipo de automedicação é alimentado por várias desinformações, como a ideia de que toda febre tende a elevar a temperatura corporal a valores muito altos (confusão entre febre e hipertermia) e que a febre sempre induz convulsão febril em crianças. Para mais informações: Qual é a função da febre?

> Cada vez mais estudos vêm associando o uso do medicamento paracetamol pelas grávidas com um maior risco de desenvolvimento de autismo e de TDAH. Para saber mais, acesse: Uso de paracetamol pelas grávidas associado ao autismo e ao TDAH

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REFERÊNCIAS

  1. https://www.bbc.com/portuguese/articles/czdvyl8vdx3o.amp
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441917/
  3. Orisakwe et al. (2022). Potential deleterious effects of paracetamol dose regime used in Nigeria versus that of the United States of America. Toxicology Reports, Volume 9, Pages 1035-1044. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2022.04.025
  4. Borges et al. (2018). Avanços químicos no planejamento e desenvolvimento de derivados do paracetamol. Química Nova, 41(10). https://doi.org/10.21577/0100-4042.20170282
  5. Bhatt et al. (2021). Glabridin attenuates paracetamol-induced liver injury in mice via CYP2E1-mediated inhibition of oxidative stress. Drug and Chemical Toxicology, 1–9. https://doi.org/10.1080/01480545.2021.1945004
  6. Shaheed et al. (2021). The efficacy and safety of paracetamol for pain relief: an overview of systematic reviews. The Medical Journal of Australia, Volume 214, Issue 7, Pages 324-331. https://doi.org/10.5694/mja2.50992
  7. Day et al. (2019). "Is it ethical to prescribe paracetamol for acute low back pain and osteoarthritis?" The Lancet Rheumatology, Volume 1, Issue 3, E140-E142. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30041-4
  8. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013273/full