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Dipirona sódica: devo temê-la?

- Artigo atualizado no dia 2 de janeiro de 2019 -

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             A dipirona sódica é um sal orgânico de sódio e um poderoso fármaco analgésico e antipirético não-opioide. É um medicamento muito conhecido e bastante utilizado pela população brasileira sob diversas apresentações farmacêuticas (solução oral, injetável, comprimidos e supositórios). Junto com o paracetamol, é o analgésico mais prescrito no nosso país. Na grande maioria dos casos, ela é comercializada aqui como um medicamento isento de prescrição (MIP), podendo ser adquirida a qualquer momento por qualquer um nas farmácias. E é nesse ponto que entra a polêmica e a controvérsia em seu uso no meio acadêmico.

A estrutura molecular da dipirona sódica, o sal do ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometanossulfônico; seu principal metabólito formado após ingestão é o N-metil-4-aminoantipirina (4-MAA), o qual possui uma meia vida de 2,6-3,5 horas na circulação sanguínea.

            Indicada para patologias como cefaleias, neuralgias e dores reumáticas de fibras musculares lisas (por exemplo, cólica renal), pós-operatórias e de outras origens, além de quadros de febre em geral (é um potente antipirético, surtindo efeito na febre em aproximadamente 30 minutos após a administração oral), a dipirona sódica foi primeiro sintetizada e comercializada na Alemanha em 1921, sendo introduzida aqui no Brasil 1 ano depois. Obteve um rápido sucesso de vendas devido à sua alta eficiência. Somando-se a isso, a dipirona é barata e, em geral, mais segura do que drogas anti-inflamatórias não-esteroides (1) e opioides (2) de uso analgésico, sendo particularmente uma ótima alternativa quando essas duas classes de medicamentos são contra-indicadas. Além disso, parece não possuir qualquer efeito colateral teratogênico.


          Sua atividade analgésica, apesar de não ser completamente elucidada, é atribuída à depressão direta da atividade nociceptora, conseguindo diminuir o estado de hiperalgesia persistente por meio do bloqueio da entrada de cálcio e da diminuição dos níveis de AMP cíclico (AMPc) nas terminações nervosas. Trabalhos recentes também tem evidenciado o mecanismo de ação da dipirona sobre receptores CB1 do sistema endocanabinoide em ratos. De qualquer forma, muitos podem ficar surpresos agora, mas esse medicamento é extremamente restringido e proibido em vários países do mundo!

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     POR QUE A DIPIRONA É PROIBIDA EM VÁRIOS PAÍSES?

           Sim, a dipirona é encarada com maus olhos em várias partes do mundo. O motivo para isso decorre dos seus possíveis efeitos colaterais que podem ser potencialmente fatais e estão associados com um ou mais dos seus metabólitos formados no corpo. Seu uso pode causar agranulocitose, complicações gastrointestinais, neutropenia, anemia aplástica e anafilaxia, sendo tudo isso previsto em sua bula. Em anos recentes, foi reportado também casos de grangrena de Fournier - uma forma agressiva de fasciite necrosante - induzidos pela dipirona (Ref.21). Mas o maior receio recai na agranulocitose, esta a qual é caracterizada por uma alteração no sangue onde existe uma falta ou acentuada redução de leucócitos granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), um subtipo das células brancas (contagem menor ou igual a 0,5x109/L). Essa condição pode evoluir gravemente no paciente, já que este fica muito suscetível ao ataque de infecções oportunistas, levando ao óbito entre 5 e 15% dos casos. O mecanismo da agranulocitose induzida pela dipirona é pensado ser idiossincrático via mecanismos imune-mediados. E a agranulocitose pode surgir a qualquer momento no uso da dipirona, seja durante um curto ou prolongado consumo - variando após uma única dose a vários meses de exposição. Bem, mas qual seria a importância dos valores relativos aos riscos de efeitos adversos? É aqui que a controvérsia aparece.

           A partir da década de 1970, banimentos no mercado começaram a atingir a dipirona, incluindo países como os EUA e a Suécia, devido à crescente publicação de estudos mostrando que as graves reações adversas desse medicamento podiam atingir uma parcela significativa dos pacientes. Na Suécia, a situação ficou a mais notável, onde foi determinado que 1 em cada 1439 pacientes utilizando a dipirona estavam desenvolvendo a agranulocitose, a partir de estudos no final da década de 90. No geral, Reino Unido, Irlanda e países Escandinavos parecem reportar os maiores números de casos. Estudos analisando outras diferentes populações ao redor do mundo deram resultados tão baixos quanto 0,16/0,08 casos para cada 1 milhão de pessoas em relação a 1 dia de uso na Polônia; na Espanha, 0,56 casos a cada 1 milhão de habitantes por ano; na Bulgária, 0,037 a cada 1 milhão de pessoas; e em países Latinos entre 0,38 e 1,64 a cada 1 milhão de habitantes por ano; ou seja, valores de risco muito baixos, onde os benefícios, aparentemente, compensariam. Essas grandes diferenças podem ter origem tanto por falhas nas notificações e registros médicos das reações adversas decorrentes do uso da dipirona, administrações medicamentosas variadas, ou também por diferenciações genéticas/geográficas pelo mundo.

           Conforme a base de dados utilizada pela OMS, as reações adversas nas pessoas relacionadas com a dipirona, desde 1968 até 2015, a nível mundial, giram em torno de 15.000 e a maior prevalência é na Europa, com 57% (8365 casos), seguida pelas Américas 30% (4433 casos). A Ásia, África e Oceania ocupam, aproximadamente 13,40% no total. Crianças parecem estar sob menor risco do que adultos. Seriam diferenças genéticas entre as populações levando à interações distintas com a dipirona? Estariam os povos escandinavos (englobando a Suécia) mais suscetíveis aos efeitos adversos desse medicamento? Os números de casos reportados podem estar subestimados ou superestimados? As dúvidas ainda persistem e mais estudos precisariam ser feitos para a elucidação dessas questões. Recentemente, suspeita-se que variantes nos alelos do gene HLA possam estar por trás da maior sucessibilidade à condição induzida pela dipirona (Ref.24). De fato, é bastante coincidência que as populações Escandinavas, do Reino Unido e da Irlanda - regiões com bastante miscigenação entre si durante a Era Viking (1) - possuam um risco aumentado e compartilhado para a mesma condição.


           Uma revisão sistemática e meta-análise de 2015 (Ref.16) reportou que as reações adversas graves da dipirona parecem ser muito baixas a curto prazo em comparação com outros medicamentos do tipo, mas deixa claro também que mais estudos de boa qualidade precisam ser feitos para qualquer conclusão. Outro trabalho de revisão sistemática do ano passado (Ref.17) também afirmou que os estudos disponíveis são de baixa qualidade e com grupos de controle relativamente pequenos, mas que, excetuando-se a Suécia, os riscos parecem ser muito baixos para efeitos adversos graves. Ambos os estudos deixam como incerto os efeitos adversos a longo prazo.

            De qualquer forma, os debates e discordâncias científicas levaram ou à proibição da dipirona em vários países - Reino Unido, EUA, Austrália, Índia, parte da União Européia e mais outros 29 países -, ou a grandes restrições (uso hospitalar e injetável apenas, ou venda sob prescrição médica) em vários outros, ou à manutenção da sua livre circulação, compra e uso em diversos outros, incluindo o Brasil e México nesse último caso. Por causa das incertezas relativas aos reais riscos desse medicamento, preços muito reduzidos e alta eficiência terapêutica, um bom número de governos, especialmente em países subdesenvolvidos, decidiram não impor restrições à dipirona, permitindo um amplo acesso da população à mesma.

            Aqui no Brasil, ela é vendida, tanto de forma genérica quanto através de marcas (como a Novalgina®), sem prescrição médica nenhuma, onde abusos e mal uso são frequentes. Voltando ao ano de 2001, devido à falta de consenso mundial sobre o seu consumo seguro, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) realizou um debate conhecido como “Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”, sobre o esclarecimento dos aspectos de segurança do medicamento. Apesar de comprovado casos de agranulocitose, decidiu-se que a sua incidência era muito baixa. Como resultado, manteve-se então o seu status de venda livre. Contudo, alguns autores questionaram essa decisão final, afirmando que o material que embasou o painel era antigo e continha erros metodológicos, sendo necessária a realização de mais estudo para se obter um consenso real sobre os riscos e os benefícios do uso da dipirona. Esse movimento culminou, em 2010, na solicitação pelo Ministério Público Federal de que os medicamentos à base de dipirona fossem dispensados mediante prescrição médica, devido aos seus efeitos adversos. Todavia, o pedido foi indeferido pela ANVISA, com a justificativa de que a incidência de efeitos colaterais é baixa e que os benefícios do medicamento excedem os riscos.

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     CONCLUSÕES?

           Como o consumo da dipirona sódica é bastante alto no Brasil e como não é necessário prescrição médica para comprá-la, a irresponsabilidade relativa à automedicação deveria ser mais levada a sério pelos órgãos de saúde. E isso só piora quando levamos em conta que as pessoas, em geral, não costumam ler a bula dos medicamentos ou sequer pedir uma orientação ao farmacêutico antes de iniciar o uso de fármacos. Considerando a polêmica a nível mundial em torno da dipirona, será que, no mínimo, a exigência de uma prescrição médica não seria a melhor medida a ser adotada? A própria empresa responsável pela produção da dipirona na Espanha (sob a marca Nolotil®), Boehringer Ingelheim, enfatiza que esse medicamento deveria estar disponível apenas sob prescrição (Ref.24).

Restrições ou livre acesso à dipirona?

          Alguns especialistas sugerem que a dipirona não deveria ser o primeiro medicamento a ser dado ou recomendado aos pacientes, dando preferência a outros de mesma natureza, com o ideal sendo uma avaliação prévia para a análise dos riscos e benefícios. Nesse sentido, quando o fim é analgésico, existem inclusive alternativas não-medicamentosas que poderiam ser mais promovidas dependendo da situação, incluindo até mesmo placebos (3). Muitos também sugerem a necessidade da realização de mais estudos epidemiológicos, principalmente onde o uso da dipirona é abundante, para melhor assegurar de que a saúde da população não está sendo colocada em risco com a livre venda desse medicamento. De qualquer forma, no geral, os riscos de reações adversas graves decorrentes da dipirona parecem ser muito baixos, mas podendo ocorrer grupos de exceção por causas genéticas.      

(3) Para mais informações, acesse:
  1. Como amenizar, naturalmente, uma dor de cabeça? 
  2. Placebos se mostram tão eficientes quanto potentes fármacos analgésicos
  3. Mergulhar e nadar em água gelada pode resultar em alívio imediato de fortes dores pós-operatórias difíceis de serem tratadas

          Aqui, como sempre, fica o conselho: nunca se automedique, mesmo se o medicamento pareça inofensivo ou se alguém lhe falou que o mesmo é seguro. Todo medicamento carrega riscos, e como cada corpo é único, nunca se sabe quais as reações adversas poderão surgir. Consulte sempre um médico responsável antes de utilizar qualquer medicamento.


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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4576793/
  2. http://www.scielo.br/pdf/rounesp/v42n2/a02v42n2.pdf
  3. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1413-81232010000900021
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24724493
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25199942
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20926010
  7. http://dergipark.gov.tr/totm/issue/13164/158879
  8. https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3634b1a_tab2a.pdf
  9. http://www.saocamilo-sp.br/novo/eventos-noticias/simposio/15/SCF015_15.pdf
  10. http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9505472013&pIdAnexo=1860179
  11. http://www.bioline.org.br/pdf?am03023
  12. http://rwjms.rutgers.edu/global_health/health_fair/documents/TimDempseyandMansiShah_Ecuador_Poster.pdf
  13. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4942e/3.2.html
  14. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js2203e/2.36.html#Js2203e.2.36
  15. http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/who_emp_qsm2008.3.pdf
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4405027/
  17. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpt.12422/full
  18. http://www.njmonline.nl/article_ft.php?a=1816&d=1206&i=203
  19. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2256208716000067
  20. https://www.researchgate.net/publication/236230925_Metamizole_A_Review_Profile_of_a_Well-Known_Forgotten_Drug_Part_II_Clinical_Profile
  21. https://link.springer.com/article/10.1007/s12098-018-2799-5
  22. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928098718302227
  23. https://www.researchgate.net/profile/Deborah_Rudin/publication/328420063_Mechanisms_of_toxicity_involved_in_metamizole-associated_neutropenia/links/5bcd90af299bf17a1c662711/Mechanisms-of-toxicity-involved-in-metamizole-associated-neutropenia.pdf
  24. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcpt.12768
  25. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pan.13312