Dipirona sódica: devo temê-la?

- Atualizado no dia 17 de agosto de 2023 -

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A dipirona sódica é um sal orgânico de sódio e um poderoso fármaco analgésico e antipirético não-opioide. É um medicamento muito conhecido e bastante utilizado pela população brasileira sob diversas apresentações farmacêuticas (solução oral, injetável, comprimidos e supositórios). Junto com o paracetamol, é o analgésico mais prescrito no nosso país. Na grande maioria dos casos, esse fármaco é comercializada aqui como um medicamento isento de prescrição (MIP), podendo ser adquirido a qualquer momento por qualquer um nas farmácias. E é nesse ponto que entra a polêmica e a controvérsia relativo ao seu uso na literatura médica.

A estrutura molecular da dipirona sódica, o sal do ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometanossulfônico; seu principal metabólito formado após ingestão é o N-metil-4-aminoantipirina (4-MAA), o qual possui uma meia vida de 2,6-3,5 horas na circulação sanguínea.

Indicada para patologias como cefaleias, neuralgias e dores reumáticas de fibras musculares lisas (ex.: cólica renal), pós-operatórias e de outras origens, além de quadros de febre em geral (é um potente antipirético, surtindo efeito na febre em aproximadamente 30 minutos após a administração oral) (!), a dipirona sódica foi primeiro sintetizada e comercializada na Alemanha em 1921, sendo introduzida aqui no Brasil 1 ano depois. Obteve um rápido sucesso de vendas devido à sua alta eficiência. Somando-se a isso, a dipirona é barata e, em geral, mais segura do que drogas anti-inflamatórias não-esteroides (1) e opioides (2) de uso analgésico, sendo particularmente uma ótima alternativa quando essas duas classes de medicamentos são contraindicadas. Além disso, parece não possuir qualquer efeito colateral teratogênico.

Para mais informações:

(!) Alerta: Qual é a função da febre?
(1) Abuso e manejamento responsável dos opioides
(2) Anti-inflamatórios não-esteroides: seguros?

Sua atividade analgésica, apesar de não ser completamente elucidada, é atribuída à depressão direta da atividade nociceptora, conseguindo diminuir o estado de hiperalgesia persistente por meio do bloqueio da entrada de cálcio e da diminuição dos níveis de AMP cíclico (AMPc) nas terminações nervosas. Outros possíveis mecanismos que tentam explicar os efeitos da dipirona envolvem a estimulação de receptores [CB1] do sistema endocanabinoide, ação sobre os sistemas serotonérgicos e noradrenérgicos de caminhos descendentes, ou, até mesmo, ação sobre a proteína quinase c-dependente.

Apesar do perfil de eficácia e de segurança aparentemente muito favoráveis ao uso de dipirona pela população em geral, esse fármaco é extremamente restringido ou proibido em vários países do mundo. É banida completamente nos EUA, Reino Unido e países Escandinavos. Na Alemanha, onde o medicamento foi primeiro produzido, seu uso é restrito apenas sob prescrição médica desde 1987 e suas indicações licenciadas foram reduzidas (deve ser prescrita apenas para quadros crônicos e agudos de dor severa e febre alta que não respondem a outros tratamentos e a partir de 3 meses de idade). Ref.26.

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POR QUE A DIPIRONA É PROIBIDA EM VÁRIOS PAÍSES?

A dipirona é encarada com maus olhos em várias partes do mundo. O motivo para isso decorre dos seus possíveis efeitos colaterais que podem ser potencialmente fatais e estão associados com um ou mais dos seus metabólitos produzidos no organismo. O uso desse fármaco pode causar agranulocitose, complicações gastrointestinais, neutropenia, anemia aplástica e reações anafiláticas, todos previstos na bula. Nos últimos anos, foi reportado também casos de grangrena de Fournier - uma forma agressiva de fasciite necrosante - induzidos pela dipirona (Ref.21).

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> A dipirona passa por extensivo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP) e outras enzimas, demonstrando um potencial para hepatotoxicidade e sendo uma possível e suspeita causa de lesões e falhas hepáticas droga-induzidas (Ref.27-28). Além disso, devido aos seus conhecidos efeitos fetotóxicos, a dipirona, assim como outros fármacos anti-inflamatórios não-esteroides, deveria ser evitado principalmente durante o terceiro trimestre da gravidez, por causa do risco de desenvolvimento de efeitos deletérios associados ao fluido amniótico e sistema vascular fetal. Uso por longos períodos durante o 2° trimestre pode também ter efeitos adversos para o feto (Ref.29).

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Mas a maior preocupação - e motivo primário dos banimentos e restrições ao redor do mundo - recai na agranulocitose, esta a qual é caracterizada por uma alteração no sangue onde existe uma falta ou acentuada redução de leucócitos granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), um subtipo das células brancas (contagem menor ou igual a 500 células/µL). Essa condição pode evoluir gravemente no paciente, já que este fica muito suscetível ao ataque de infecções oportunistas, levando ao óbito em até 16% dos casos (Ref.30-32). O mecanismo da agranulocitose induzida pela dipirona é pensado ser idiossincrático via mecanismos imune-mediados. E a agranulocitose pode surgir a qualquer momento no uso da dipirona, seja durante um curto ou prolongado consumo - variando após uma única dose a vários meses de exposição. Mas qual seria a importância dos valores relativos aos riscos de efeitos adversos? É aqui que a controvérsia aparece.

Em crianças, existem vários casos de agranulocitose associados à dipirona descritos na literatura médica, incluindo dois casos fatais em adolescentes (Ref.26). O risco, no entanto, é particularmente relevante durante uso do fármaco por longo período (ex.: contexto de acompanhamento ambulatorial e internações), sugerido como superior a 2 semanas (Ref.33).

A partir da década de 1970, banimentos no mercado começaram a afetar a dipirona, incluindo países como os EUA e a Suécia, devido à crescente publicação de estudos mostrando que as graves reações adversas associadas medicamento podiam atingir uma parcela significativa dos pacientes. Na Suécia, a situação ficou a mais notável, onde foi determinado que 1 em cada 1439 pacientes utilizando a dipirona estavam desenvolvendo a agranulocitose, a partir de estudos no final da década de 1990. No geral, Reino Unido, Irlanda e países Escandinavos parecem reportar os maiores números (e taxas) de casos. Estudos analisando outras populações ao redor do mundo têm apontado taxas tão baixas quanto 0,16/0,08 casos para cada 1 milhão de pessoas em relação a 1 dia de uso na Polônia; na Espanha, 0,56 casos a cada 1 milhão de habitantes por ano; na Bulgária, 0,037 a cada 1 milhão de pessoas; e em países Latinos, incluindo Brasil, entre 0,35 e 1,64 a cada 1 milhão de habitantes por ano (Ref.34); ou seja, valores de risco muito baixos, onde os benefícios, aparentemente, compensariam. Essas grandes diferenças de risco reportado podem ter origem tanto por falhas nas notificações e registros médicos das reações adversas decorrentes do uso da dipirona, administrações medicamentosas variadas, ou também por fatores genéticos/geográficos variáveis ao redor do mundo. Especialistas também realçam que estudos aqui no Brasil e outros países avaliando os riscos e benefícios da dipirona são limitados (Ref.35).

Situação legal da dipirona ao redor do mundo. Cor verde: uso liberado; cor verde claro: uso sob prescrição médica; cor vermelha: uso banido / uso não aprovado. Cor branca: sem dados disponíveis. Ref.35

Conforme a base de dados utilizada pela OMS, as reações adversas nas pessoas relacionadas com a dipirona, desde 1968 até 2015, a nível mundial, giram em torno de 15 mil e a maior prevalência é na Europa, com 57% (8365 casos), seguida pelas Américas 30% (4433 casos). A Ásia, África e Oceania ocupam, aproximadamente 13,40% no total. Crianças parecem estar sob menor risco do que adultos. Seriam diferenças genéticas entre as populações levando a interações distintas com a dipirona? Estariam os povos escandinavos (incluindo a Suécia) mais suscetíveis aos efeitos adversos desse medicamento? Os números de casos reportados podem estar subestimados ou superestimados? As dúvidas ainda persistem e mais estudos precisariam ser feitos para a elucidação dessas questões. Suspeita-se, por exemplo, que variantes nos alelos do gene HLA possam estar por trás da maior sucessibilidade de agranulocitose induzida pela dipirona (Ref.24). De fato, é muita coincidência que as populações Escandinavas, do Reino Unido e da Irlanda - regiões com bastante miscigenação entre si durante a Era Viking e situadas no norte da Europa (3) - possuam um risco aumentado e compartilhado para a mesma condição.

(3) Para saber mais sobre a Era Viking, em um dos artigos mais completos sobre o assunto, acesse: Vikings: Uma subestimada sociedade

Uma revisão sistemática e meta-análise de 2015 (Ref.16) reportou que as reações adversas graves da dipirona parecem ser muito baixas a curto prazo em comparação com outros medicamentos do tipo, mas deixa claro também que mais estudos de boa qualidade precisam ser feitos para qualquer conclusão. Outro trabalho de revisão sistemática de 2016 (Ref.17) também concluiu que os estudos disponíveis são de baixa qualidade e com grupos de controle relativamente pequenos, mas que, excetuando-se a Suécia, os riscos parecem ser muito baixos para efeitos adversos graves. Ambos os estudos deixaram como incertos os efeitos adversos a longo prazo.

De qualquer forma, os debates e discordâncias científicas levaram ou à proibição da dipirona em vários países - Reino Unido, EUA, Austrália, Índia, parte da União Europeia e mais outros 29 países -, ou a grandes restrições (uso hospitalar e injetável apenas, ou venda sob prescrição médica) em vários outros, ou à manutenção da sua livre circulação, compra e uso em diversos outros, incluindo o Brasil e México nesse último caso. Por causa das incertezas relativas aos reais riscos desse medicamento, preços muito reduzidos e alta eficiência terapêutica, um bom número de governos, especialmente em países subdesenvolvidos, decidiram não impor restrições à dipirona, permitindo um amplo acesso da população ao fármaco.

Aqui no Brasil, a dipirona é vendida, tanto de forma genérica quanto através de marcas (como a Novalgina®), sem prescrição médica nenhuma, onde abusos e uso inadequado são frequentes. Voltando ao ano de 2001, devido à falta de consenso mundial sobre o seu consumo seguro, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) realizou um debate conhecido como “Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”, sobre o esclarecimento dos aspectos de segurança do medicamento. Apesar de comprovado casos de agranulocitose, decidiu-se que a sua incidência era muito baixa. Como resultado, manteve-se então o seu status de venda livre. Contudo, alguns autores questionaram essa decisão final, afirmando que o material que embasou o painel era antigo e continha erros metodológicos, sendo necessária a realização de mais estudo para se obter um consenso real sobre os riscos e os benefícios do uso da dipirona. Esse movimento culminou, em 2010, na solicitação pelo Ministério Público Federal de que os medicamentos à base de dipirona fossem dispensados mediante prescrição médica, devido aos seus efeitos adversos. Todavia, o pedido foi indeferido pela ANVISA, com a justificativa de que a incidência de efeitos colaterais é baixa e que os benefícios do medicamento excedem os riscos.

Uma revisão mais recente conduzida por pesquisadores Brasileiros (Ref.36) encontrou que o risco de eventos adversos em crianças com a dipirona é baixo, mas podendo afetar de forma preocupante os sistemas renal e circulatório. Durante a gravidez, o medicamento não mostrou estar relacionado a anormalidades teratogênicas. Sobre a agranulocitose, os autores do estudo realçaram que a questão é ainda motivo de debate, porém, encontraram que a ocorrência da condição induzida pelo fármaco é rara, com um risco estimado de 1:1602. Em adultos, a dipirona mostrou estar relacionada a vários efeitos adversos nos sistemas renal, hepático, respiratório e epidérmico. No geral, efeitos adversos associados à dipirona mostraram ter incidência baixa, mas com alguns ligados a alta severidade. Especialmente em crianças, idosos e pacientes sob tratamento de longo prazo, os pesquisadores concluíram que outras opções analgésicas deveriam ser avaliadas.

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CONCLUSÕES?

Como o consumo da dipirona sódica é bastante alto no Brasil e como não é necessário prescrição médica para comprá-la, a irresponsabilidade relativa à automedicação deveria ser mais levada a sério pelos órgãos de saúde. E isso só piora quando levamos em conta que as pessoas, em geral, não costumam ler a bula dos medicamentos ou sequer pedir uma orientação ao farmacêutico antes de iniciar o uso de fármacos. Considerando a polêmica a nível mundial em torno da dipirona, será que, no mínimo, a exigência de uma prescrição médica não seria a melhor medida a ser adotada? A própria empresa responsável pela produção da dipirona na Espanha (sob a marca Nolotil®), Boehringer Ingelheim, enfatiza que esse medicamento deveria estar disponível apenas sob prescrição (Ref.24).

Restrições ou livre acesso à dipirona?

Alguns especialistas sugerem que a dipirona não deveria ser o primeiro medicamento a ser administrado ou recomendado aos pacientes, dando preferência a outros de mesma natureza; o ideal seria uma avaliação prévia para a análise dos riscos e benefícios. Nesse sentido, quando o fim é analgésico, existem inclusive alternativas não-medicamentosas que poderiam ser mais promovidas dependendo da situação, incluindo até mesmo placebos (4). Muitos também sugerem a necessidade da realização de mais estudos epidemiológicos, principalmente onde o uso da dipirona é abundante, para melhor assegurar de que a saúde da população não está sendo colocada em risco com a livre venda desse medicamento. De qualquer forma, no geral, os riscos de reações adversas graves decorrentes da dipirona - pelo menos relativo a um uso a curto prazo - parecem ser muito baixos, mas alerta é necessário para possíveis grupos geneticamente vulneráveis.

(4) Para mais informações, acesse:

Nunca use fármacos de forma indiscriminada. Busque sempre orientação médica responsável, especialmente em casos onde fármacos serão usados em tratamentos de longo prazo. Todo medicamento carrega riscos que não devem ser desprezados, e como cada organismo possui suas peculiaridades, é frequentemente difícil saber quem é mais ou menos vulnerável aos potenciais efeitos adversos.

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS