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Aspirina é realmente segura para um uso diário?


- Atualizado no dia 15 de outubro de 2021 -

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        O ácido acetilsalicílico, nossa famosa aspirina, é um fármaco englobado no grupo dos anti-inflamatórios não-esteroides (AINE), atuando como anti-inflamatório, antipirético, analgésico e antiplaquetário. Entre seus usos mais conhecidos, podemos citar a amenização da febre, de dores e de inchaços, e a redução de coágulos sanguíneos. Nesse último ponto, esse fármaco tem sido usado como estratégia preventiva para reduzir riscos de ataques cardíacos, através do consumo diário e de longo prazo. Porém, esse regime preventivo há anos é motivo de muita controvérsia. Devido ao seu efeito de diminuir a capacidade geral de coagulação sanguínea no corpo e de inibir a enzima ciclooxigenase em específico, a aspirina está associada a um maior risco de graves sangramentos, especialmente nos sistemas gastrointestinal e intracraniano. Nesse sentido, o uso frequente de antiácidos contendo aspirina e uso diário de baixa dose de aspirina para prevenção primária contra problemas cardíacos têm sido desencorajado pela comunidade médica.

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ATENÇÃO: Aspirina NÃO deve ser administrada em crianças e adolescentes com infecções virais ou quadros febris (com suspeita de infecção viral), devido ao risco de desenvolvimento da Síndrome de Reye. Ao final deste artigo, essa condição é explorada.
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   ASPIRINA E HEMORRAGIAS

           A aspirina, sem sombra de dúvidas, é um dos medicamentos mais disseminados do mundo, com um consumo anual em torno de 40 mil toneladas. Além de tratar os sintomas de mal estar em doenças comuns, como a gripe, e dores de cabeça, a aspirina é uma poderoso fármaco usado no tratamento de vários tipos de artrite reumatoide e como medida de prevenção secundária de eventos cardiovasculares, sendo considerada como medicamento essencial pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Nos EUA, é estimado que 40% dos adultos usam aspirina como medida de prevenção primária associada a doenças cardíacas, e quase 50% dos adultos com 70 anos de idade reportam tomar diariamente o medicamento mesmo não possuindo um histórico de doenças cardíacas ou derrames.

         Porém, o caráter inofensivo e familiar desse fármaco - não sendo nem mesmo necessário prescrição médica para usá-lo - deixa as pessoas despreocupadas com qualquer tipo de efeito colateral que possa estar associado. Abusos de aspirina são bem comuns, e vários antiácidos, também de uso popular para tratar irritação/queimação no estômago (acidez estomacal), possuem aspirina como ingrediente. Só que a aspirina possui, entre vários outras potenciais reações adversas, uma bem perigosa: risco aumentado para hemorragias (sangramentos).
Nunca use aspirina sem antes consultar um médico

          Todos devem conhecer a famosa e importante recomendação de nunca usar aspirina em caso de suspeita de dengue. Ora, como uma das formas dessa doença (dengue hemorrágica) promove sangramentos internos, usar a aspirina pode piorar ainda mais o quadro. Em geral, o efeito da aspirina de dificultar a coagulação sanguínea é até bem vindo em algumas ocasiões, especialmente em eventos cardíacos iminentes, considerando que coágulos sanguíneos são uma das principais causas ou contribuintes para o infarto. Por isso, uma das terapias preventivas mais eficientes nesse cenário é o uso contínuo de baixas doses diárias de aspirina (81-100 miligramas/dia) em pacientes que possuem um risco muito alto para desenvolver problemas cardiovasculares (múltiplos fatores de risco concomitantes como hipertensão, diabetes, dislipidemia, obesidade e histórico familiar de doença cardíaca), naqueles que possuem doenças arteriais e naqueles que já tiveram algum episódio de ataque cardiovascular.

            Para esses casos de prevenção secundária, sob supervisão e orientação médica, o uso terapêutico da aspirina é amplamente recomendado pela comunidade médica e tem mostrado diminuir, significativamente, as taxas de mortalidade. Por outro lado, no cenário de uso desse fármaco como forma de prevenção primária (ou seja, antes do surgimento das doenças em questão) ou na falta de elevados fatores de risco associados, o maior risco de sérios sangramentos se torna preocupante, ou seja, o balanço de riscos e benefícios pode não ser positivo.

           Em 2016, uma revisão sistemática e meta-análise publicada no periódico JAMA (Ref.11), investigando 13 estudos clínicos de alta qualidade (randomizados e placebos como controle) envolvendo 164225 participantes sem doenças cardiovasculares, mostrou que o uso diário de aspirina estava associado com um risco 11% menor de eventos cardiovasculares mas com um risco 43%  maior de graves sangramentos, incluindo sérios sangramentos intracranianos e gastrointestinais. Nesse sentido, os autores concluíram  que existe evidência insuficiente para recomendar o uso rotineiro de aspirina para a prevenção de ataques cardíacos, derrames e mortes cardiovasculares em pessoas sem doenças cardiovasculares (prevenção primária), e que o uso desse medicamento deve ser discutido com o médico do paciente para o balanço de riscos e benefícios.

         Um robusto estudo publicado em 2018 no New England Journal of Medicine (Ref.12) encontrou que tomar baixas doses diárias de aspirina diariamente não prolonga a vida de indivíduos saudáveis. Esse último estudo visou analisar os riscos e benefícios do consumo diário de aspirina (100 mg/dia) em 19114 idosos saudáveis com mais de 70 anos, incluindo Australianos e Norte-Americanos, e teve início em 2010. Os participantes foram divididos em dois grupos (um sob aspirina e o outro sob placebo), e seguiram o estudo clínico até 2014. Além do maior risco de sangramentos no grupo da aspirina (+1,1%), os pesquisadores apontaram um pequeno maior número de mortes nesse grupo ao final do estudo (+0,7%), apesar do número de eventos cardiovasculares ter sido levemente reduzido (-0,12%).

           Um estudo publicado no final de 2019 no periódico Family Practice (Ref.13), comparando estudos antigos com os mais recentes sobre o papel de prevenção primária da aspirina, encontrou que ao longo de um período de 5 anos - entre 1200 indivíduos tomando esse medicamento - existirão 4 menos grandes eventos cardiovasculares adversos, 3 menos derrames isquêmicos, 3 hemorragias intracranianas extras e 8 grandes eventos hemorrágicos extras. Não houve efeito nas causas gerais de mortalidade. No balanço de riscos e benefícios, os pesquisadores reforçaram que a aspirina não deveria mais ser recomendada para a prevenção primária. Ainda sendo os pesquisadores, o balanço negativo, em parte, se deve à maior disseminação no uso de estatinas e de rastreamentos de câncer (a aspirina também está associada a uma diminuição no risco de câncer colorretal).

           Finalmente, um estudo publicado em 2020 no periódico British Journal of Clinical Pharmacology (Ref.14), os pesquisadores realizaram uma revisão sistemática e meta-análise da literatura acadêmica sobre os riscos e benefícios do uso diário de aspirina em baixas doses. Eles encontraram que esse uso em pessoas sem doença cardiovascular estava associado com uma incidência 17% menor de eventos cardiovasculares, como ataques cardíacos não-fatais, derrames não-fatais ou mortes associadas à saúde cardiovascular. Por outro lado, esse mesmo uso estava também associado com um risco 47% maior de sangramento gastrointestinal e um risco 34% maior de sangramento intracraniano. 

          E o agravante nessa história é que os sangramentos induzidos pela aspirina podem variar muito de intensidade de uma pessoa para outra, dependendo do estado de saúde. Algumas pessoas podem manifestar sangramentos mínimos no intestino enquanto outras podem desenvolver sérios sangramentos no cérebro. Por isso, novas recomendações médicas estão querendo colocar os diabéticos (os quais possuem dificuldade de coagulação sanguínea devido à maior quantidade de glicose no sangue) fora das terapias com aspirina. E mesmo pessoas em alto risco de doenças cardiovasculares deveriam receber uma análise médica individual e cautelosa antes de receberem a orientação ou permissão de tomarem diariamente aspirina, mesmo que esta esteja em baixas doses. 

          Outro fator que aumenta o potencial risco de sangramento é quando a aspirina está associada com formulações de antiácidos, especialmente na parede do estômago, a qual se torna desestabilizada pela inibição da enzima ciclooxigenase (COX, um dos alvos de atividade bioquímica do ácido acetilsalicílico no corpo). Em relação ao consumo de antiácidos que contêm aspirina, estão em maior risco de desenvolverem sangramentos indivíduos:

1. Com 60 anos ou mais;

2. Com histórico de úlceras estomacais ou problemas de sangramento;

3. Que tomam outras drogas anticoagulantes; 

4. Quem usam esteroides anti-inflamatórios;

5. Que usam medicamentos não-esteroides anti-inflamatórios;

6. Que consomem, diariamente, quantidades moderadas ou altas de álcool;

7. Com certos polimorfismos genéticos associados com lesões e sangramentos na mucosa gastrointestinal (Ref.15).

         Sangramentos no corpo podem ser fatais, especialmente se estiverem ocorrendo no cérebro, e são difíceis de serem notados a tempo na maior parte das vezes. Quando eles atingem o sistema gastrointestinal, sintomas comuns podem incluir fraqueza inexplicada, vômito com sangue, dores abdominais e fezes negras ou sanguinolentas (1).

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(1) Um sangramento que ocorra no sistema digestivo pode ser de fácil identificação pela análise visual das fezes, sendo possível até saber onde mais ou menos está o sangramento. Se as fezes estiverem bem escurecidas, praticamente pretas, é porque provavelmente ocorreu um sangramento na região superior do trato intestinal, como no duodeno ou estômago. Isso ocorre porque o seu sangue acaba sendo digerido como se fosse um alimento qualquer, só que resultando em resíduos enegrecidos. Caso as fezes estejam vermelhas, é porque o sangramento deve ter ocorrido na porção final do intestino grosso, como no próprio ânus. É válido dizer que muitos alimentos também tingem as fezes, como a beterraba, sendo necessário levá-los em conta.
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   NOVA RECOMENDAÇÃO (U.S. Task Force)

         Em 2021, um painel de especialistas nos EUA (U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF) (Ref.16, 17) recomendou que médicos não deveriam mais rotineiramente colocar pacientes com alto risco de doença cardíaca sob um regime diário de baixa dose de aspirina. A recomendação proposta é baseada em um crescente acúmulo de evidências indicando que riscos de sérios efeitos colaterais (sangramentos internos, especialmente no trato digestivo e no cérebro, e em idades mais avançadas) não são compensados pelos benefícios. O painel também planeja recuar de uma recomendação de 2016 relativa ao consumo diário de aspirina para a prevenção de câncer colorretal, por causa da falta de suficiente suporte científico para tal. 

          O USPSTF também quer fortemente desencorajar qualquer um com 60 anos ou mais de idade a iniciar um regime de baixa dose de aspirina, citando preocupações com um risco aumentado de sérios sangramentos com o avanço da idade.

          "Não existe mais uma recomendação genérica de que todo mundo sob aumentado risco para doença cardíaca, mesmo que nunca tenha tido um ataque cardíaco, deveria estar tomando aspirina," disse Dr. Chien-Wen Tseng, um membro da USPSTF em entrevista ao The New York Times (Ref.16, 17). "Nós precisamos ser mais inteligentes ao recomendar uma estratégia de prevenção primária, visando as pessoas que irão ter os maiores benefícios e os menores riscos de prejuízo."

          Ainda segundo a Dra. Tseng, aqueles que já estão tomando aspirina deveriam conversar com o médico responsável. "Nós não recomendamos que ninguém pare de usar o medicamento sem falar com um profissional de saúde, e definitivamente não no caso da pessoa ter já tido um ataque cardíaco ou derrame."

           A nova recomendação da USPSTF é alinhada com a atualização de 2019 da Faculdade Americana de Cardiologia (ACC) e da Associação Americana do Coração (AHA) recomendando aspirina para a prevenção primária de doença cardiovascular aterosclerótica (DCA) apenas para pacientes com 40-70 anos de idade que tenham um alto risco de DCA e um baixo risco de sangramento, e que são incapazes de controlar otimamente fatores de risco modificáveis associados à DCA (Ref.18).

          Ainda em 2021, mais estudos reforçaram a preocupação com o maior risco de sangramentos sob administração diária de aspirina:

- Análise de um robusto estudo clínico randomizado placebo-controlado (ASPREE), englobando 19114 indivíduos com mais de 70 anos encontrou que o uso de aspirina aumenta em 60% os eventos de sangramentos no sistema gastrointestinal. Porém, para indivíduos mais jovens e sem fatores adicionais de risco (fumo, hipertensão, doença renal crônica e obesidade), o risco absoluto de sério sangramento mostrou-se modesto (Ref.19). 

- Analisando 4088 grávidas na Suécia que usaram aspirina para prevenir pré-eclâmpsia (pressão arterial elevada durante a gravidez que afeta 3-8% das grávidas) entre 2013 e 2017, e comparando com as grávidas que não usaram aspirina no mesmo período, um estudo encontrou significativo maior risco de sangramentos intra-parto, hemorragia pós-parto e hematoma pós-parto associado ao uso de aspirina, além de um possível maior risco de hemorragia intracraniana neonatal (Ref.20). Segundo os pesquisadores, uso de aspirina durante a gravidez deve ser recomendado apenas após cuidadosa análise de riscos e benefícios (!). 

- Doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e de mortalidade em indivíduos com doença renal crônica. Um estudo de revisão sistemática e meta-análise publicado no periódico European Journal of Preventive Cardiology (Ref.21) encontrou que o uso de aspirina não parece reduzir o risco de eventos cardiovascular (incluindo mortalidade) em indivíduos com doença renal crônica, e está associado com um aumento de 50% no risco de sério sangramento e com >2,6 vezes mais eventos de sangramentos menores nesse grupo de pacientes. Os pesquisadores concluíram que aspirina não deve ser rotineiramente recomendada para a prevenção primária de doença cardiovascular para esses pacientes.

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(!) Na nova atualização, o USPSTF passou a recomendar o uso de baixa dose de aspirina (81 mg/dia) como medicamento preventivo após 12 semanas de gestação em grávidas que estejam sob alto risco para pré-eclâmpsia (Ref.22).

ATUALIZAÇÃO (26/04/22): A recomendação da USPSTF foi recentemente corroborada por um robusto estudo de revisão sistemática publicada no periódico JAMA (Ref.30). A revisão encontrou que o uso de baixas doses de aspirina para prevenção primária de doenças cardiovasculares de fato tinha efeito significativo no sentido de reduzir sérios eventos cardiovasculares, porém igualado com um aumento significativo de sérios eventos hemorrágicos. A revisão também encontrou que o uso de baixas doses de aspirina não estava associado a uma significativa redução nas taxas de mortalidade por doenças cardiovasculares ou por todas as causas.
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   SÍNDROME DE REYE

           Em 1963, Reye et al. foi o primeiro a descrever uma distinta entidade clinicopatológica caracterizada por "consciência perturbada, febre, convulsões, vômitos, ritmo respiratório desajustado, tônus muscular alterado, e reflexos alterados" com uma causa desconhecida. Essa doença rara e potencialmente fatal afetando múltiplos órgãos foi mais tarde chamada de 'Síndrome de Reye'. Vários agentes etiológicos já foram sugeridos como responsáveis pela síndrome, incluindo toxina causando disrupção no sistema mitocondrial, metabolismo disfuncional de amônia e de lipídios, toxina extrínseca alterando a resposta dos pacientes a infecções virais ou bacterianas, e suscetibilidade genética. Porém, o único agente que até hoje foi estatisticamente provado ser um fator causal para a síndrome de Reye é a administração de aspirina durante infecções virais em crianças, um achado que levou as agências de saúde a fortemente contraindicarem o uso desse medicamento em crianças e adolescentes. 

          De fato, desde o início das campanhas globais contra o uso de aspirina e de outros AINEs para crianças, a incidência da síndrome de Reye no mundo declinou de forma dramática, apesar de raros reportes ainda persistirem associados a outras etiologias e ocasional uso inadequado de aspirina em pacientes pediátricos. Aliás, essas efetivas campanhas (incluindo alertas nas bulas de aspirina) são consideradas uma das maiores vitórias no campo da saúde pública (Ref.24). Em 1980, 555 casos pediátricos foram reportados nos EUA, e >80% deles com comprovada exposição à aspirina. A partir de 1994, após progressivo desuso da aspirina em tratamentos pediátricos, menos de 2 casos/ano passaram a ser reportados (Ref.25).

          As organizações internacionais de saúde não recomendam que se administre aspirina a jovens menores de 16 anos (algumas colocam um limite mínimo de 19 anos) no contexto de qualquer quadro febril. 

          A Síndrome de Reye é tipicamente muito grave, levando a uma encefalopatia aguda não-inflamatória com falha hepática gordurosa, e pode resultar em morte ou sérias complicações. Geralmente os sintomas iniciais são caracterizados por súbita náusea e intensos vômitos. Desordens neurológicas se desenvolvem poucas horas depois, acompanhados de letargia, sonolência, dificuldade de fala e falta de resposta a estímulos. A letargia rapidamente progride para um nível alterado de consciência e desenvolvimento de coma cerebral. A criança pode ficar em coma de um dia até várias semanas. Taxa de mortalidade é em torno de 30-40%. 

          Ainda não se sabe os mecanismos patológicos ligando o desenvolvimento dessa síndrome ao uso de aspirina, e a patofisiologia da síndrome em si é também pouco esclarecida, sendo sugerido uma resposta imune anômala a infecções virais determinada por fatores genéticos modificados por agentes externos de gatilho (ex.: aspirina). A síndrome também está associada a um distúrbio generalizado no metabolismo mitocondrial.

           Em um relato de caso publicado em 2021 no periódico Frontiers in Pediatrics (Ref.27), pesquisadores reportaram um paciente pediátrico que desenvolveu a Síndrome de Reye associada a uma complicação da COVID-19 e ao uso de aspirina. O paciente tinha 7 anos de idade, morava no interior do estado do Maranhão, Brasil, e foi admitido na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) após um histórico de 6 dias com febre, dor de cabeça, vômito, vermelhidão maculopapular, dor abdominal severa, hiperemia conjuntival, fotofobia, língua de framboesa, hiperemia com descamação dos lábios, linfadenomegalia cervical direita, e edema. Além disso, o paciente apresentava leve taquipneia sem sintomas respiratórios quando respirava ar ambiente. Um mês antes da admissão hospitalar, a mãe reportou que a criança exibiu sintomas similares à gripe. Teste sorológico para o vírus SARS-CoV-2 deu positivo. Considerando esse cenário, o diagnóstico inicial foi de síndrome multissistêmica pediátrica associada à COVID-19 (!). Após contínua administração no hospital de aspirina, o paciente desenvolveu uma crise convulsiva e eventualmente entrou em coma; exames laboratoriais revelaram também significativos danos hepáticos. Exames subsequentes confirmaram um quadro de síndrome de Reye. Após suspensão do uso de aspirina, o quadro do paciente progressivamente melhorou nas semanas seguintes.


          Em 2019, foi reportado o caso de um adulto de 56 anos de idade que desenvolveu a síndrome de Reye em um contexto de infecção com o vírus Influenza A (vírus da gripe) e uso de ibuprofeno, outro fármaco AINE (Ref.28). Casos em adultos são extremamente raros. Mais recentemente, outro caso atípico foi reportado envolvendo uma criança de 13 anos de idade e uso de paracetamol (Ref.29).


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   CONCLUSÃO

          O papel da aspirina para a prevenção secundária de derrames e infarto do miocárdio é bem estabelecido, porém seu uso na prevenção primária não é recomendado considerando as atuais evidências clínicas acumuladas. De fato, nos últimos 5-10 anos, os médicos vêm prescrevendo cada vez menos aspirina para a prevenção primária de eventos cardiovasculares. 

          Para tratar infecções virais ou quadros febris em crianças e adolescentes, aspirina NÃO deve ser uma opção, porque é um importante fator de risco para o desenvolvimento da Síndrome de Reye.

           Esses alertas também reforçam a recomendação de apenas usar a aspirina quando realmente necessário, sobretudo sob orientação médica. Dores de cabeça, febre e dores no corpo, sintomas bem comuns de diversas doenças, na maioria das vezes nem precisam ser tratados com fármacos (2), ou podem ser amenizados com outras estratégias não-farmacológicas. É aconselhável também evitar a compra de antiácidos contendo aspirina, principalmente se o indivíduo faz uso frequente desse tipo de medicamento; existem várias versões sem aspirina. 

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IMPORTANTEComo mencionado, existem também estudos sugerindo que a aspirina é uma opção moderadamente eficaz para a prevenção do câncer colorretal. Porém, as evidências continuam sendo ainda muito limitadas para essa recomendação (Ref.30). 

(2) Aliás, a febre é uma ferramenta natural do corpo contra infecções, sendo imprudente baixá-la sem orientação médica. Leitura recomendada: É sempre benéfico procurar baixar a febre?
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Artigo complementar: Anti-inflamatórios não esteroides: seguros?

Artigo relacionado:  Pílulas anticoncepcionais e Trombose


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1.  http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm505110.htm
  2. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682878.html
  3. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2530006
  4. http://link.springer.com/article/10.1007/s40264-016-0421-1
  5. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1172042
  6. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1172021
  7. http://annals.org/article.aspx?articleid=2513175
  8. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2012.04635.x/full
  9. http://www.ninds.nih.gov/disorders/reyes_syndrome/reyes_syndrome.htm
  10. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-05/imc-lau050517.php
  11. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2721178
  12. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800722
  13. https://academic.oup.com/fampra/advance-article-abstract/doi/10.1093/fampra/cmz080/5637484
  14. https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bcp.14310
  15. Handa et al. (2021). A novel gene associated with small bowel bleeding in patients taking low-dose aspirin. Digestive and Liver Disease, Volume 53, Issue 7, Pages 841-845. https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.04.038
  16. https://www.nytimes.com/2021/10/12/health/aspirin-heart-attack-stroke.html
  17. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/public-comments-and-nominations/opportunity-for-public-comment
  18. Mogul et al. (2021). Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: a review of recent literature and updated guideline recommendations. Expert Opinion on Pharmacotherapy, Volume 22, Issue 1. https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1817389
  19. Mahady et al (2021). Major GI bleeding in older persons using aspirin: incidence and risk factors in the ASPREE randomised controlled trial. BMJ, Volume 70, Issue 4. http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321585
  20. Pallikadavath et al. (2021). Aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis, European Journal of Preventive Cardiology, 2021;, zwab132. https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwab132
  21. Pallikadavath et al. (2021). Aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis, European Journal of Preventive Cardiology, zwab132. https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwab132
  22. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/low-dose-aspirin-use-for-the-prevention-of-morbidity-and-mortality-from-preeclampsia-preventive-medication
  23. Noor & Gradidge (2018). A Case of Reye Syndrome Caused by Influenza A Virus. Ochsner Journal, 18(4), 425–427. https://doi.org/10.31486/toj.18.0098
  24. Ovchinsky & Litman (2021). Disappearance of Reye Syndrome Outbreaks: One of the Greatest Public Health Victories. The Journal of Pediatrics, Volume 243, P207. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2021.12.065
  25. Farrell, Michael K. (2022). Reye Syndrome: What Was It? Where Did It Go? Will It Come Back? The Journal of Pediatrics, Volume 244, E10. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2022.02.029
  26. Ferretti et al. (2021). Atypical Reye syndrome: three cases of a problem that pediatricians should consider and remember. Acta bio-medica : Atenei Parmensis, 92(S1), e2021110. https://doi.org/10.23750/abm.v92iS1.10205
  27. Pessoa et al. (2021). Case Report: MIS-C Temporarily Associated With COVID-19 Complicated by Reye's Syndrome. Frontiers in Pediatrics. https://doi.org/10.3389/fped.2021.650697
  28. Hongo et al. (2019). A rare case of Reye's syndrome induced by influenza A virus with use of ibuprofen in an adult. Acute Medicine & Surgery, Volume 7, Issue 1, e457. https://doi.org/10.1002/ams2.457
  29. Shulhai et al. (2022). Reye’s-like syndrome in 13-year-old child (a case report). DOI: 10.14739/2310-1210.2022.1.238606
  30. Guirguis-Blake et al. (2022). Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2022;327(16):1585–1597. https://doi.org/10.1001/jama.2022.3337