Alerta: analgésicos tópicos manipulados não diferem de placebos

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Muitas pessoas nos EUA com dores crônicas estão recorrendo aos tão propagandeados e procurados cremes, pomadas ou géis tópicos analgésicos manipulados, os quais podem custar de algumas dezenas de dólares até centenas ou milhares de dólares o tubo. O principal atrativo deles seria a dispensa de medicamentos analgésicos injetáveis ou orais e minimização máxima de efeitos adversos. O problema é que apesar de serem comercializados e prescritos para uma variedade de condições musculares, articulares e nervosas, não existe real suporte científico para esses produtos, e muitos pacientes podem estar sofrendo com dores sem necessidade por estarem apostando nessa alternativa de tratamento.

Nesse sentido, um robusto estudo publicado no periódico Annals of Internal Medicine (Ref.1), analisando a efetividade desses cremes tópicos manipulados, não encontrou diferença significativa entre o alívio de dor oferecido por esses últimos em comparação com placebos. O mais interessante é que o estudo foi encomendado pelo Congresso Norte-Americano, devido às despesas absurdas do governo direcionadas para a compra desses produtos. Aqui no Brasil esses cremes manipulados ainda não são disseminados, mas fica o alerta, especialmente para quem está indo para os EUA (viajar ou morar) ou pensando em importar esses produtos.

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ANALGÉSICOS TÓPICOS

Boa parte das pessoas ao redor do mundo sofrem com dores crônicas. Só nos EUA, cerca de 116 milhões de pessoas sofrem com essas dores, o que inclusive resultou nos últimos anos em uma uso e abuso epidêmico de opioides no país (1). De fato, o tratamento de dores crônicas (longo prazo) - ou de curto e médio prazo - é feito via utilização de analgésicos opioides, analgésicos comuns, AINEs (anti-inflamatórios não hormonais) (2) e analgésicos adjuvantes. Tradicionalmente, esses fármacos são administrados por via oral ou injetável (sistêmica ou no neuroeixo), o que resulta no aumento substancial de riscos de efeitos adversos.

(1) Leitura recomendada: Abuso e manejamento responsável dos opioides
(2) Leitura recomendada: Anti-inflamatórios não-hormonais: seguros?

Nesse sentido, alternativas farmacológicas são perseguidas pelos pacientes, tanto na medicina tradicional quanto na medicina alternativa. Uma dessas alternativas recebendo um dramático aumento de popularidade são os analgésicos tópicos, os quais - na forma de géis, pomadas ou cremes - são formulados com um ou mais princípios ativos usados ou não nas vias não-tópicas. Esses analgésicos tópicos são formulados para a entrega local na pele, visando as terminações de nervos sensoriais e tecidos adjacentes após penetração do medicamento. Entre as condições de dor crônica mais comumente visadas, incluem dor musculoesquelética e dor neuropática como neuropatia diabética e neuralagia pós-terpética.

Entre os benefícios da administração tópica de analgésicos podemos citar uma redução dos efeitos adversos associados com a administração oral, parenteral ou injetável; melhora da aderência e aceitação pelo paciente; poucas interações com outros medicamentos; determinação fácil de doses; passagem pelo metabolismo primário evitada; e direto acesso ao local da dor. Apesar de relativamente seguros, reações adversas na pele, como dermatites, atingem cerca de 6% dos pacientes usando esses produtos.

Tipicamente, um paciente pode aplicar o analgésico tópico a cada intervalo de 8 horas de forma regular, e tão frequente quanto a cada 2 horas para o alívio da dor. Reportes diversos sugerem que ~83% dos indivíduos com dores crônicas experimentam uma significativa redução na dor usando analgésicos tópicos prescritos, e com mais de 1/3 deles reduziram o uso de medicamentos orais para o mesmo fim.

Entre os fármacos mais utilizados na composição dos analgésicos orais, podemos citar:

- Cetamina, um antagonista não competitivo dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Neurotransmissores como glutamato e aspartato são liberados em resposta a estímulos nóxicos e se ligam aos receptores NMDA, aos receptores AMPA e aos receptores do glutamato do tipo M, exercendo um papel importante no mecanismo de sensibilização central e no fenômeno de wind-up, os quais estão implicados na perpetuação da dor.

- Clonidina, um agonista dos receptores alfa-2-adrenérgicos pré-sinápticos, os quais estão presentes em estruturas do sistema nervoso periférico e central, mais precisamente no cérebro, medula espinhal e gânglios das raízes dorsais. Todos esses sítios estão potencialmente implicados nos efeitos anti-nociceptivos desse fármaco.

- Antidepressivos tricíclicos, como a doxepina e a amitriptilina, são medicamentos analgésicos bem estabelecidos, exercendo seus efeitos em nível central, através da inibição da recaptação da noradrenalina e serotonina e da ativação das vias descendentes inibitórias da dor.

- Capsaicina, proveniente do extrato da pimenta, seu mecanismo de ação consiste na ligação a nociceptores, receptores específicos presentes na pele, observando-se inicialmente um estado de excitação neuronal e período de aumento da sensibilidade local. Em seguida, ocorre um período refratário, com redução da sensibilidade, que se torna persistente após aplicações repetidas, em função da depleção de substância P e da degeneração de fibras nervosas periféricas, levando consequentemente ao alívio da dor. Leitura recomendada: Por que o leite corta a ardência da pimenta?

- Anti-inflamatório não-hormonais (AINEs), são os analgésicos mais utilizados na prática clínica, englobando, por exemplo, a dipirona sódica, a indometacina e o diclofenaco. Para mais informações, acesse: Anti-inflamatórios não-hormonais: seguros?

- Anestésicos locais, como a lidocaína, aplicados topicamente, podem aliviar a dor de caráter neuropático através da redução das descargas ectópicas de nervos somáticos superficiais em áreas de dor localizada. Eles se ligam a canais de sódio anormais que estão suprarregulados nos nervos periféricos lesados, suprimindo assim sua atividade anormal e espontânea que pode iniciar ou manter estados de dor neuropática.

- Opioides, como a morfina, são problemáticos fármacos bem estabelecidos para o alívio de dores moderadas a fortes. Para mais informações, acesse:

- Canabinoides, compostos ativos derivados da maconha, atuam na supressão de dor via interação com receptores do sistema endocanabinoide, como o CB1 e o CB2. Porém, existem evidências insuficientes sobre o papel dessas substâncias no tratamento de dores crônicas, com limitada evidência sugerindo eficácia no alívio de dores neuropáticas em alguns pacientes. Leitura recomendada: Maconha é eficaz no tratamento do autismo?

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ANALGÉSICOS TÓPICOS MANIPULADOS

Medicamentos manipulados (compounded drugs) são frequentemente definidos como produtos farmacêuticos preparados pelo processo de combinar, misturar, ou alterar ingredientes para criar um medicamento alinhado com as necessidades individuais do paciente. O processo geralmente inclui a associação de dois ou mais fármacos. Esses medicamentos não são aprovados pelo FDA (Agência de Drogas e Alimentos dos EUA), mas podem ser importantes em algumas situações, como quando o paciente possui alergia a um componente de um medicamento e esse precisa ser retirado ou substituído da formulação original (sob supervisão do profissional de saúde). Porém, em outros casos, essas combinações de medicamentos e de fármacos acabam sendo feitas de forma irresponsável e/ou sem estudos clínicos - ou controle de qualidade - suportando eficácia e segurança.

Aqui no Brasil, a Anvisa define medicamentos manipulados como aqueles preparados diretamente na farmácia, pelo profissional farmacêutico, a partir das fórmulas inscritas no Formulário Nacional ou em Formulários Internacionais reconhecidos pela agência reguladora, ou ainda a partir de uma prescrição de profissional habilitado, que estabeleça em detalhes sua composição, forma farmacêutica, posologia e modo de usar. Não é permitida a realização de propagandas desses medicamentos, já que são preparados para atender de forma personalizada cada paciente. As empresas responsáveis por esses medicamentos (farmácias de manipulação) são registradas e fiscalizadas pelos serviços de vigilância sanitária dos estados e municípios

Apesar de muitos analgésicos tópicos serem eficientes no alívio de dores, como aqueles baseados em AINEs - aqui no Brasil os mais comuns são aqueles formulados com diclofenaco -, esses produtos geralmente são prescritos para problemas diversos envolvendo dores crônicas - não são específicos para dores localizadas ou para determinadas causas - e possuem uma eficácia limitada quando comparados com medicamentos analgésicos orais ou injetáveis/parenteral. Nesse sentido, farmácias começaram a ofertar e profissionais de saúde começaram a prescrever nos EUA cremes tópicos analgésicos manipulados (compounded topical pain creams) de forma a oferecer um tratamento personalizado para cada paciente.

Esses analgésicos tópicos manipulados geralmente são preparados com três ou mais fármacos (AINE, capsicina e cetamina, por exemplo), os quais possuem concentrações menores do que quando presentes nos cremes produzidos com apenas um composto ativo. Essas combinações de fármacos nos analgésicos tópicos prometem uma maior efetividade e riscos bem menores de efeitos adversos, o que - somado com o uso de múltiplos ingredientes farmacológicos - justificaria seus altos preços praticados no mercado. Aliás, preços muitas vezes absurdos. Em Los Angeles, alguns desses produtos alcançam preços que vão de US$2 mil até US$8 mil o pote de creme, sendo muito comum preços em torno de US$1 mil (Ref.9, 10, 11,12). Casos reportados alegam cremes vendidos a US$14 mil dólares o pote.

No entanto, múltiplos testes clínicos realizados nesses últimos anos vêm gerando resultados conflitantes quando comparam os analgésicos tópicos manipulados com placebos. Isso gerou a suspeita de que eles não eram nem mesmo melhores do que os analgésicos tópicos tradicionais para tratamentos de dores crônicas (industrializados e com um único princípio ativo).

O fato é que, nos EUA, após a aprovação da lei Assembly Bill 378 em 2012, os farmacêuticos puderam começar a cobrar dos clientes o preço de cada um dos fármacos usados na preparação do analgésico tópico manipulado, o que aumentou ainda mais os preços desses cremes e a quantidade de compostos ativos em cada um deles. Ou seja, iam misturando mais e mais princípios ativos sem estudos clínicos de suporte, visando o maior lucro possível. Existem inúmeras farmácias nos EUA especializadas em analgésicos tópicos combinados, tamanho é o lucro. Os pacientes não precisam pagar diretamente pelos produtos, mas as seguradoras de saúde e dinheiro do contribuinte sim. Outros medicamentos combinados também seguem o mesmo esquema de produção e alto lucro, com alguns chegando a conter de 13 a 18 ingredientes ativos.

Outro fator importante que impulsionou os analgésicos tópicos manipulados nos EUA foi a crescente crise de opioides, onde muitos pacientes estavam ficando viciados nesses potentes analgésicos por causa de uso abusivo e irresponsável, levando à morte de várias pessoas. As farmácias de manipulação começaram, então, a propagandear que os analgésicos tópicos manipuláveis eram totalmente seguros e com eficácia tão boa quanto os opioides e outros fármacos de alta efetividade.

Porém, além da falta de comprovação clínica de efetividade, como esses cremes manipulados não precisam da aprovação do FDA para serem produzidos e prescritos, muitos podem trazer sérios riscos à saúde do paciente. Em 2012, medicamentos manipulados contaminados com um fungo levaram à morte de 60 pessoas, após mais de 750 pacientes em 20 estados receberem injeções com os lotes contaminados e não fiscalizados.

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PLACEBO?

O Tricare, um seguradora de saúde administrada pelo governo Norte-Americano que cobre militares aposentados e em atividade e suas famílias, reportou gastos de US$259 milhões em anestésicos tópicos no ano de 2013, com o gasto aumentando para US$746 milhões em 2014. Já no primeiro mês de 2015, os gastos nesses produtos nos EUA alcançou US$6 milhões por dia. E, ao mesmo tempo, estudos clínicos analisando a eficácia dos anestésicos tópicos encontravam resultados conflitantes de eficácia quando grupos de placebo eram considerados. Nesse sentido, o Congresso Norte-Americano resolveu encomendar um estudo de alta qualidade e de longo prazo para avaliar a eficácia desses produtos para o tratamento de dores crônicas localizadas.

Pesquisadores, então, do Johns Hopkins Medicine and Walter Reed National Military Medical Center, conduziram um estudo duplo-cego, randomizado e com grupos de controle (placebos) se estendendo de agosto de 2015 até fevereiro de 2018, e envolvendo 399 participantes com idades de 18 a 90 anos. Quase 43% eram militares ativos; o restante eram aposentados ou dependentes, como cônjuge e filhos. Mais da metade eram mulheres (51%) e todos eram pacientes em instalações militares de tratamento.

Primeiro, os participantes foram aleatoriamente divididos em dois grupos de controle, onde um recebeu diferentes formulações de analgésicos tópicos e o outro recebeu placebos (cremes sem fármacos com a mesma consistência e sensações durante a aplicação dos cremes não-placebos). Em seguida, os pesquisadores dividiram cada um dos grupos em três subgrupos de acordo com o histórico de dor crônica localizada: dor neuropática causada por doença ou danos aos nervos, como diabetes e herpes-zóster; dor nociceptiva (não-neuropática) causada por danos em tecidos, como queimaduras ou torções; e a assim chamada 'dor mixa', causada por danos aos nervos e tecidos, como certos tipos de dor nas costas.

O subgrupo de dor neuropática usou cremes contendo cetamina, gabapentina, clonidina e lidocaína. O subgrupo de dor nociceptiva usou cremes contendo cetoprofeno, baclofeno, ciclobenzaprina e lidocaína. No subgrupo de dor mixa, os participantes usaram cremes contendo cetamina, gabapentina, diclofenaco, baclofeno, ciclobenzaprina e lidocaína. Os cremes foram produzidos pelos pesquisadores da Walter Reed e de forma similar aos produtos encontrados no mercado.

Todos os participantes tinham dores localizadas em áreas específicas: o rosto, costas, nádegas, pescoço, abdômen, peito, virilha e/ou até duas extremidades.

Durante a semana anterior ao estudo, o nível de dor dos participantes foi registrado, alcançando uma pontuação 4 ou maior em uma escala de 0 a 10. A duração média dos sintomas de dor reportados foi de 6,7 anos. Alguns dos pacientes tinham sido tratados com opioides no passado, mas a porcentagem daqueles pacientes não foi registrada.

Os pacientes foram, então, instruídos a aplicar o creme (placebo ou não-placebo) três vezes por dia, e registrar a percepção de dor duas vezes ao dia em um diário, o qual continha pontuações médias e piores de dor. Esses diários foram utilizados para a determinação dos resultados. Pacientes que reportaram melhoras no quadro clínico após 1 mês de aplicações foram seguidos até 3 meses depois deles terem começado o tratamento.

No final do estudo, após os registros serem analisados, os pesquisadores não encontraram diferenças estatisticamente significativas entre a redução média de dor para todos os participantes, seja no grupo de placebo seja no grupo de não-placebo.

Para o subgrupo de dor neuropática, houve uma diferença de 0,1 ponto entre aqueles utilizando os cremes com fármacos (-1,4) e aqueles com o placebo (-1,3). Para o grupo de dor mixa, houve uma redução de -1,3 ponto para o placebo e uma redução de -1,6 para o grupo em tratamento, ou seja, uma diferença de apenas 0,3. No subgrupo de dor nociceptiva, a diferença também foi de apenas 0,3 ponto.

"Com o número de participantes e pelo tempo que foram estudados, nós deveríamos ser capazes de ver uma diferença estatística significativa na redução da dor se esses cremes estivessem realmente funcionando", disse Steven P. Cohen, professor de anestesiologia e tratamento medicinal crítico, neurologia, e medicina física e reabilitação na Universidade Jonhs Hopkins em entrevista para o jornal do hospital universitário associado (Ref.2). Cohen também é diretor de pesquisa em dor na Walter Reed e foi o autor principal do novo estudo.

Segundo Cohen, todos os participantes tiveram, na média, leve melhora no quadro de dor ao longo do estudo, o que era de se esperar do efeito placebo, o qual geralmente é mais pronunciado em tratamentos de dores em comparação com os sintomas de outros transtornos e doenças. De fato, isso também explica porque os estudos clínicos acumulados nos últimos anos vêm gerando resultados tão conflitantes, e porque parte dos pacientes conseguem obter significativas melhoras e reduzir a necessidade por outros tratamentos concomitantes (alternativos ou tradicionais) enquanto outros não respondem bem aos cremes, géis e pomadas analgésicas. Reforçado por um estudo recente (1), algumas pessoas são neurologicamente muito mais suscetíveis ao placebo do que outras.

(1) Para entender o assunto, acesse: Placebos se mostram tão eficientes quanto potentes fármacos analgésicos

"Nosso estudo de quase 400 pacientes com dores crônicas sugere que as pessoas que usam esses cremes e géis anestésicos estão sendo enganadas, porque evidências científicas dando suporte a benefícios terapêuticos específicos desses produtos não existem", disse Cohen.

No geral, os pesquisadores acreditam que existe uma pequena diferença favorecendo os cremes tópicos em comparação com o placebo porque eles contêm duas substâncias - lidocaína e AINEs (particularmente cetoprofeno e diclofenaco) - que já mostraram em outros testes clínicos randomizados serem efetivos via tópica. Porém, essa limitada efetividade não justifica o alto preço e promessas dos analgésicos tópicos combinados, já que, na prática, não parecem ser muito diferentes de placebos.

É válido também mencionar que o novo estudo, apesar de ser de alta qualidade e explicar os resultados conflituosos na literatura acadêmica, possui duas principais limitações: a primeira reside no fato que a ampla variedade de condições médicas e de dor entre os participantes diminui a aplicabilidade para condições específicas; a segunda é que não foi possível usar a capsaicina, um composto bastante comum em vários produtos tópicos do tipo, já que por causa do cheiro bem característico dessa substância e distinta sensação na pele, ficaria impossível realizar um placebo, pelo menos não nas condições desse estudo clínico.

De qualquer forma, os pesquisadores concluem que, considerando o alto custo e relativos ínfimos benefícios desses produtos, prescrições rotineiras e uso dos analgésicos tópicos combinados não é uma boa ideia e não fomenta os esforços de melhorar a qualidade dos serviços médicos prestados.

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CONCLUSÃO

Como já suspeitava-se, os analgésicos tópicos manipulados sendo amplamente ofertados no mercado dos EUA - seja na forma de creme, gel ou pomada - não parecem ser significativamente diferentes de placebos. E como placebos podem ser alcançados através de diversas formas, com ou sem custo, aqueles indivíduos suscetíveis a esse efeito não precisam gastar centenas ou milhares de dólares por um tubo de creme. E além dos elevados gastos financeiros desnecessários e rombos nas contas públicas, aqueles não suscetíveis ao placebo podem estar convivendo sem necessidade com substancial dor, obtendo limitado alívio com esses produtos - ou praticamente nenhum - e sendo que poderiam melhorar bastante a qualidade de vida com outros medicamentos ou tratamentos, incluindo analgésicos tópicos tradicionais e cientificamente suportados.

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

https://annals.org/aim/article-abstract/2724041/compounded-topical-pain-creams-treat-localized-chronic-pain-randomized-controlled
https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/research-pushes-back-on-benefits-of-compounded-topical-pain-creams
https://annals.org/aim/fullarticle/2724042/compounded-topical-pain-creams-treat-localized-chronic-pain
https://annals.org/aim/fullarticle/2648595/effects-cannabis-among-adults-chronic-pain-overview-general-harms-systematic
http://www.scielo.br/pdf/rba/v62n2/v62n2a10.pdf
http://www.scielo.mec.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2182-51732014000200005
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm612193.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27649348
https://www.scpr.org/news/2014/09/09/46554/the-price-of-pain-high-costs-spur-questions-about/
https://www.foxnews.com/health/bogus-pain-creams-are-costing-taxpayers-millions-and-their-lives
https://www.nytimes.com/2014/08/15/business/pharmacies-turn-drugs-into-profits-pitting-insurers-vs-compounders.html
https://www.youtube.com/watch?v=c4fdLPbsuGc (Reportagem da CBS sobre os analgésicos tópicos manipulados)