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O que é a Polipose Adenomatosa Familiar?

Figura 1. Paciente exibindo múltiplos pólipos em várias partes do cólon e do reto nessa imagem de CT. Ref.1

- Atualizado no dia 5 de abril de 2024 -

           Uma paciente de 13 anos do sexo feminino foi apresentada ao hospital com sangramento retal junto com dor abdominal inferior e diarreia ocasional nos últimos dois anos. Ela também reclamava de febre ocasional. A paciente negou dores de cabeça, vômito, perda de peso ou anorexia. O pai a partir dos 34 anos de idade e a irmã mais velha a partir dos 14 anos de idade reportaram um histórico sintomático similar de sangramento retal, mas cuja entidade etiológica ficou sem diagnóstico em ambos os casos.

          No exame médico, a paciente estava pálida, sem febre e hemodinamicamente estável. O abdômen estava macio, sem dor ao toque e não exibia distensão. Exame laboratorial não revelou nada de anormal, exceto um quadro de anemia (hemoglobina: 8,2 g/dL). Colonoscopia revelou múltiplos pólipos pedunculados e sésseis (>100) do reto ao ceco, e a biópsia de um pólipo retal foi consistente com colite focal ativa (Fig.2). Tomografia computacional (CT) do abdômen e da pélvis revelou múltiplos tecidos moles endofíticos polipoides heterogêneos no reto, cólon sigmoide, cólon descendente, aspecto mediano do cólon transverso e cólon ascendente (Fig.1). 


Figura 2. Múltiplos pólipos no reto e no cólon apontados no exame de colonoscopia da paciente. Ref.1

           Após correção do parâmetro sanguíneo com transfusão sanguínea, a paciente foi submetida a uma proctocolectomia total laparoscópica, com subsequente formação de reservatório ileal anastomosado ao canal anal [bolsa íleo-anal]. Análise macroscópica da porção intestinal removida revelou >500 pólipos pedunculados ao longo de todo o cólon (!). Junto com achados da análise microscópica e o histórico familiar, um diagnóstico de polipose adenomatosa familiar foi feito. Devido a limitações de recursos técnicos e financeiros, um teste genético não foi possível de ser realizado na paciente e nos membros familiares de alto risco.

  • (!) Fotos da porção intestinal removida da paciente: acesse aqui.


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           O relato de caso foi descrito em 2021 no periódico International Journal of Surgery Case Reports (Ref.1).


   POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR

          O cólon e o reto constituem o intestino grosso, órgão importante do sistema gastrointestinal. A maior parte do intestino grosso é representado pelo cólon, um tubo muscular de ~1,5 metro de comprimento, onde água e sais são absorvidos do bolo alimentar restante após ter atravessado o intestino delgado; após passagem pelo cólon, os resíduos alimentares e digestivos finais vão para o reto (porção final de ~15 cm do sistema digestivo) - onde são segurados por músculos com formato de anel (esfíncter) e eliminados na forma de fezes pelo ânus após relaxamento e movimentos intestinais (1).

Figura 1. (A) Órgãos do sistema digestivo, com ênfase nas diferentes porções do cólon constituintes do intestino grosso. (B) Anatomia interna do cólon. Ref.2

(1) Para mais informações: 


          A maioria dos cânceres colorretais se iniciam como um crescimento na camada interna de revestimento do cólon ou do reto. Esses crescimentos - similares a caroços - são chamados de pólipos. Alguns tipos de pólipos podem se transformar em câncer ao longo do tempo (geralmente vários anos), mas nem todos os pólipos se tornam câncer. A chance de um pólipo se tornar câncer depende do tipo de pólipo:

- Pólipos adenomatosos (adenomas): Esses pólipos às vezes se transformam em câncer. Por causa disso, adenomas são chamados de "condição pré-cancerosa". Existem três tipos de adenomas: tubulares, vilosos e túbulo-vilosos. 

- Pólipos hiperplásticos e pólipos inflamatórios: esses pólipos são mais comuns, mas em geral eles não são pré-cancerosos. Algumas pessoas com grandes pólipos hiperplásticos (>1 cm) podem precisar realizar exames mais frequentes para câncer colorretal com colonoscopia.

- Pólipos serrilhados sésseis e adenomas serrilhados tradicionais: esses pólipos são frequentemente tratados como adenomas porque eles possuem um maior risco para o desenvolvimento de câncer colorretal.

          Entre outros fatores que podem tornar um pólipo mais provável de conter câncer ou aumentar o risco de desenvolvimento de câncer colorretal incluem:

- se um pólipo maior do que 1 cm é encontrado;

- se mais de 3 pólipos forem encontrados;

- se displasia é observada no pólipo após ser removido (displasia é uma condição pré-cancerosa onde existe uma área em um pólipo ou no revestimento do cólon ou reto onde as células parecem anormais, mas não se tornaram cancerosas).

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> O termo "pólipo" é derivado da palavra Grega polypous, que por sua vez significa "caroço mórbido". Ref.21

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           Se um câncer se forma em um pólipo, o tumor pode crescer na parede do cólon ou do reto ao longo do tempo, inicialmente na camada mais externa (mucosa) e eventualmente podendo invadir outras camadas. Na parede intestinal, as células cancerígenas podem invadir vasos sanguíneos ou linfáticos, e alcançar nódulos linfáticos próximos ou outras partes distantes do corpo (metástase). O estágio do câncer colorretal dependerá do quão profundamente o câncer cresceu na parede intestinal e se espalhou para fora do cólon ou reto.

           A maioria dos cânceres colorretais são adenocarcinomas, estes os quais se iniciam em células que produzem muco para lubrificar o interior do cólon e do reto. Outros tipos muito menos comuns incluem linfomas, sarcomas e tumores carcinoides.

           Mais do que metade de todos os cânceres colorretais estão ligados a fatores de risco que podem ser modificados, como sobrepeso ou obesidade (2), inatividade física, dietas que incluem carnes processadas, fumo de tabaco e consumo alcoólico (3). Entre fatores de risco que não podem ser modificados por simples mudança de hábito, temos avanço de idade (mais comum em idades superiores a 50 anos), histórico pessoal de pólipos colorretais, diabetes tipo 2, câncer colorretal e de doença inflamatória intestinal (ex.: colite ulcerativa), histórico familiar de câncer colorretal ou pólipos adenomatosos, e ter alguma síndrome hereditária.

           Cerca de 5% das pessoas que desenvolvem câncer colorretal possuem variantes genéticas (mutações) que facilitam o desenvolvimento de doenças cancerígenas. As síndromes hereditárias mais comumente ligadas com cânceres colorretais são a síndrome de Lynch (4) - responsável por 2-4% de todos os casos - e a polipose adenomatosa familiar - responsável por ~1% de todos os casos.

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Para mais informações


> Um subtipo [Fna C2] da bactéria Fusobacterium nucleatum - conhecida de infectar tumores - parece estar fortemente associada com crescimento tumoral e progressão mais severa nos casos de câncer colorretal. A F. nucleatum é uma bactéria presente na cavidade oral humana e raramente encontrada no trato gastrointestinal inferior de indivíduos saudáveis, mas frequentemente é encontrada em grande abundância em tumores malignos colorretais. Ref.24

> Falando em microbioma, consumo adequado de fibras alimentares é um fator protetor contra câncer colorretal. Entenda: Qual a importância das fibras para a microbiota intestinal?

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            A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença hereditária , autossômica dominante ,com penetrância próxima de 100% (!), causada por mutações no gene Adenomatous polyposis coli (APC) , localizado no cromossomo 5q 21. APC é um gene supressor de tumor, identificado em 1987, e reproduzido em 1991 após análise de mutações em famílias com PAF. Cerca de 1 em cada 4 pessoas com PAF exibem "mutações de novo", ou seja, sem histórico familiar e com mutações emergindo de forma espontânea nesse gene. A incidência reportada para a PAF na população geral varia na literatura médica (1 para cada 7-50 mil nascimentos) e afeta igualmente ambos os sexos (Ref.5-6).

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(!) Penetrância representa a proporção de pessoas carregando um alelo (variação de um gene) que expressam o fenótipo associado a esse alelo. No caso da PAF, penetrância próxima de 100% significa que quase todos os indivíduos carregando a mutação patogênica no gene APC (monozigótica ou heterozigótica) expressam a doença.

> O gene APC compreende 16 éxons, o último codificando quase 70% da proteína APC. Atualmente, mais de 2 mil variações patogênicas no gene APC têm sido identificadas, a maioria das quais observadas no éxon 15 do gene. Ref.7

> Mutações no gene APC são os passos iniciais para o desenvolvimento do câncer colorretal. Ele está relacionado com atividades celulares fundamentais nos processos de produção de proteínas, adesão celular e migração. Quando o APC sofre mutação, há interferência na proliferação , apoptose e controle das mudanças de fase do ciclo celular.

> O diagnóstico de PAF é feito quando você tem mais de 100 pólipos adenomatosos encontrados durante procedimentos de colonoscopia ou [mais acurado e definitivo] quando teste genético é feito em uma família com histórico de PAF e mutações patogênicas são identificadas no gene APC.

> O gene APC é altamente conservado no reino animal e a PAF não é exclusiva de humanos. Por exemplo, mutações nesse gene nos cães (Canis familiaris) também levam ao desenvolvimento da doença nesses animais e maior suscetibilidade a cânceres no sistema gastrointestinal canino. Ref.22

> Em 2022, no periódico Meta Gene (Ref.8), pesquisadores reportaram uma raríssima ocorrência: um indivíduo com três condições genéticas pró-cancerígenas: PAF atenuada (variante NM_000038.5 no gene APC), síndrome de Lynch (variante NM_000535.5 no gene PMS2) e cânceres de mama e ovariano hereditários (variante NM_024675.3 no gene PALB2). O indivíduo afetado apresentou-se para avaliação médica com um câncer colorretal no estágio IV aos 31 anos de idade.

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          A PAF se manifesta pela presença de numerosos pólipos adenomatosos em todo trato gastrointestinal, principalmente o cólon (Fig.3). Estes pólipos podem estar presentes vários anos antes do aparecimento dos sintomas, fato que reforça a importâncias de investigação precoce dos familiares de pacientes acometidos pela doença. Geralmente a apresentação da PAF é assintomática na maioria mas pode se apresentar com diarreia, sangramento pelo reto e dor abdominal, tenesmo (incapacidade de defecação) e obstrução, mais comumente na segunda até a terceira década de vida. Estudos têm afirmado a existências de pólipos por pelo menos uma década antes do aparecimento dos sintomas. Estes pólipos progridem para câncer colorretal até 35-40 anos se não tratados adequadamente.


Figura 3. (A) Heredrograma de uma família afetada pela polipose adenomatosa familiar (PAF): o círculo vermelho indica o probando (indivíduo geneticamente testado), quadrado indica membros do sexo masculino, círculos indicam membros do sexo feminino, e riscos cruzados indicam indivíduos falecidos. Sobra preta representa indivíduos com PAF, sombra parcialmente preta representa carregadores de mutação no gene APC e sombra cinza representa casos de câncer colorretal sem teste genético. Os pequenos diamantes denotam os parentes cujo DNA estava disponível para teste. (B-D) Gastroscopia e (E-G) colonoscopia do probando mostrando múltiplos pólipos. (H) Localização da mutação [deleção] GRCh37:Chr5: 112145676–112174368 [del: 28,692 bp] no gene APC identificada no probando. O probando exibia desenvolvimento cancerígeno (adenocarcinoma) e havia buscado investigação médica ao notar sangue nas fezes, aos 41 anos de idade. O pai (II-5), tios (II-2 e II-3), irmã (III-8) e primos (III-2 e III-3) do probando foram todos diagnosticados com câncer retal ou de cólon e morreram. O irmão do probando (III-1) foi hospitalizado aos 32 anos de idade devido a irregularidade fecal, diarreia e sangue nas fezes; colonoscopia e retoscopia revelaram múltiplos pólipos. A sobrinha do probando (IV-5), de 22 anos, passou por remoção de pólipos gastrointestinais aos 17 anos de idade e exibia múltiplos pólipos no intestino grosso, incluindo pólipos adenomatosos no cólon transverso. Ref.9

          No tipo mais comum de PAF, centenas ou milhares de pólipos se desenvolvem no cólon e no reto do indivíduo, frequentemente se iniciando nas idades de 10 a 12 anos. Câncer geralmente se desenvolve em 1 ou mais desses pólipos tão cedo quanto 20 anos de idade. Pela idade de 35-45 anos, quase todas as pessoas até 100% das pessoas com FAP terão câncer colorretal se o cólon não tiver sido removido para preveni-lo. Pessoas com PAF também possuem um risco aumentado para cânceres do estômago, intestino delgado, pâncreas, fígado e alguns outros órgãos.

          Existem 3 subtipos de PAF:

- FAP atenuado: pacientes possuem menos do que 100 pólipos, e cânceres colorretais tendem a ocorrer em idades mais avançadas (40-60 anos);

- Síndrome de Gardner: uma forma de PAF que também causa tumores não-cancerosos na pele, tecido mole e ossos, e incluindo lesões retinais emergindo como uma manifestação inicial (sintomas como flashes e flutuadores oculares são esperados);

- Síndrome de Turcot: é uma condição raramente herdada na qual a pessoa possui um maior risco para vários pólipos adenomatosos e câncer colorretal, além de um maior risco para meduloblastoma (um tipo específico de câncer cerebral). 

           Quando mais pólipos, maior o risco de câncer colorretal. A variação tanto do início de manifestação do câncer colorretal quanto do número de pólipos entre os pacientes é parcialmente explicada pela diferença dos locais de mutação no gene APC. Porém, apenas genótipo não parece ser um bom indicador para o diagnóstico de diferentes tipos de PAF (Ref.11). Os pólipos também acometem o trato gastro-intestinal alto (estômago e duodeno) sendo que aproximadamente 2/3 dos adenomas duodenais ocorrem na região periampular. Adenomas duodenais avançados representam risco aumentado de câncer, sendo a terceira causa de morte em pacientes com polipose adenomatosa familiar (~8%), ficando atrás das metástases do CCR (~58%) e de tumores desmoides (~11%).

           Outra forma de apresentação clínica é a hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina (CHRPE), que se caracteriza pela presença de lesões pigmentadas no exame de fundo de olho ocorrendo em 70-80% dos pacientes com polipose. Estas alterações oftalmológicas estão usualmente presentes no nascimento, são assintomáticas, sem potencial maligno e podem ser avaliadas por exames de baixa complexidade.

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           Tumores desmoides são mais raros, ocorrendo em 15% dos casos de PAF, mais frequentemente no abdome e parede abdominal (50%). Preferencialmente são assintomáticos e lesões intra-abdominais podem causar dor ou podem ser complicadas por obstrução ureteral, hemorragias e até mesmo fístulas enterocutâneas.


   TRATAMENTO

           Aspirina (1) e outros fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (2) têm mostrado encolher ou reduzir o número de pólipos em pessoas com FAP, porém ainda inexiste evidência científica de boa qualidade suportando quaisquer formas de quimioterapia preventiva nesse sentido (Ref.10). Intervenções farmacêuticas visando a microbiota intestinal também estão sendo avaliadas e com recentes resultados promissores (Ref.11). Mais importante, pessoas com PAF exibindo >20 pólipos colônicos precisam ter o cólon removido para prevenir o desenvolvimento precoce de câncer de cólon. A cirurgia (colectomia) é frequentemente feita no final da adolescência e quando não existem ainda sintomas da condição. Existem várias opções cirúrgicas. O objetivo é remover todo o tecido colorretal sob risco de pólipos e a pessoa tratada continuar sendo capaz de passar fezes através do ânus.

Leitura complementar:


            O diagnóstico e tratamento de adenomas gástricos e câncer gástrico recentemente têm se tornado uma crescente preocupação. A mais desafiadora manifestação fora da região gastrointestinal são os tumores desmoides, proliferações benignas mio-fibroblásticas que pode resultar em importante morbidade e mortalidade, especialmente quando se desenvolvem no mesentério. 

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> Mesentério é uma dobra do peritônio, nome dado ao revestimento da cavidade abdominal, que une grande parte do intestino delgado com a parede posterior do abdômen e permite que ele se mantenha no lugar.

> A mais desafiadora manifestação do PAF e uma das principais causas de morte de pacientes com a condição são tumores desmoides, proliferações miofibroblásticas particularmente preocupantes quando se desenvolvem no mesentério. E trauma cirúrgico é um fator de risco para esses tumores, mas inevitável no PAF relativo à colectomia profilática. A maioria dos pacientes com PAF são submetidos a uma colectomia total com anastomose ileorretal (IRA) ou a uma proctocolectomia total com a formação de reservatório ileal anastomosado ao canal anal [bolsa íleo-anal] (IPAA), com a escolha entre as duas sendo orientada geralmente pelo fardo de pólipos retais. A técnica cirúrgica IRA parece estar associada a uma menor incidência de tumores desmoides. Ref.12

> A colectomia e a proctocolectomia estão associadas também com outras potenciais complicações, incluindo diarreia, incontinência fecal e efeitos adversos na função sexual, fertilidade e problemas de saúde relacionados à qualidade de vida. Além disso, esses procedimentos falham em prevenir manifestações patológicas extra-colônicas com maior incidência em afetados pela PAF em comparação com a população geral, incluindo polipose gástrica, polipose e câncer duodenais, câncer pancreático e câncer de tireoide. Ref.13-16 

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          Mas é importante realçar que, com o tratamento adequado, pacientes com PAF possuem expectativa de vida normal. O mesmo é válido para a condição conhecida como MAP, que será discutida a seguir.


   POLIPOSE MUTYH-ASSOCIADA

          A polipose mutyh-associada (MAP) foi primeiro descrita em 2002, em uma família Galesa na qual três irmãos exibiam múltiplos adenomas colorretais e carcinomas. Nenhuma mutação no gene APC foi encontrada nesses pacientes, mas um gene com defeito, MUTYH, foi identificado em ambos alelos. O MUTYH é um gene de reparo por excisão de bases - através da ação de enzima glicosilase que reconhece e remove bases lesadas da cadeia de DNA - localizado no cromossomo  1p34.3-p32.1 e mutações nesse gene levam a transversões somáticas G>T (erros nas sequências do DNA) em múltiplos genes, incluindo o APC e o K-ras. A MAP está associada com um aumento de 28-93x no risco de câncer colorretal; o risco é de 48% em pacientes com menos de 60 anos de idade. Ao contrário da FAP e outras síndromes hereditárias ligadas ao câncer colorretal, a MAP segue um padrão hereditário autossômico recessivo. 

           Importante realçar que a MAP não deve ser considerada uma forma atenuada de FAP, mas uma entidade clínica distinta com características peculiares e uma suscetibilidade geral maior para o câncer. Por exemplo (Ref.18):

- adenomas colorretais não são o único achado no MAP: lesões serrilhadas sésseis e pólipos hiperplásticos são um achado comum e considerado parte do fenótipo;

- o espectro clínico do MAP é amplo e muito variável: no geral, a doença é leve e é mais similar a um PAF atenuado (aPAF, entre 10 e 100 pólipos), mas às vezes a doença é mais severa e os pacientes apresentam um número maior de pólipos;

- pólipos no MAP parecem ter uma carcinogênese acelerada dirigida por uma alta carga mutacional e envolvimento do gene KRAS;

- e enquanto pólipos e câncer colorretal no PAF estão principalmente localizados no lado esquerdo do cólon-reto, no MAP a  localização mais comum é no cólon direito [dificultando a visualização para o endoscopista] e envolvimento retal é incomum.

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          Notavelmente, os pacientes com MAP parecem ser mais predispostos a cânceres extra-intestinais como de ovário, endometrial, urinário, de pele, de tireoide e de mamas, assim como adenomas sebáceos.

> É ainda motivo de debate se uma mutação afetando apenas um alelo do gene MUTYH é deletéria ou motivo de preocupação. Evidência limitada sugere um aumento de 2,5-5x o risco de câncer colorretal, dependendo do histórico familiar, enquanto outras evidências sugerem um risco comparável àquele da população em geral. O maior e mais recente estudo sobre o tema encontrou um aumento modesto no risco de múltiplos cânceres [tumores sólidos] com variantes heterozigóticas desse gene, especialmente câncer colorretal e através de mecanismos similares àqueles observados em mutações bialélicas. Ref.18-23

> Durante endoscopias de vigilância no PAF e no MAP, polipectomia (remoção cirúrgica de pólipos) é realizada para lesões de maiores dimensões para prevenir progressão para lesões avançadas e câncer colorretal, e para adiar cirurgia colorretal. Recomenda-se a remoção [resseção] de pólipos com mais de 5 mm de extensão.


  SÍNDROME DA POLIPOSE JUVENIL

           Outra condição rara que pode ser comumente e incorretamente diagnosticada como PAF é a síndrome da polipose juvenil ou simplesmente polipose juvenil.

           Os pólipos juvenis únicos são lesões hamartomatosas focais do epitélio mucoso e da lâmina própria. Apresentam-se geralmente em número de um a três em cada paciente e afetam aproximadamente 1% das crianças menores de 10 anos. Pólipos hamartomatosos isolados podem ser identificados no cólon de adultos; são lesões incidentais, referidas como pólipos de retenção. Em ambos os grupos etários, cerca de 80% dos pólipos ocorrem no reto, mas podem estar espalhados pelo cólon. Pólipos juvenis costumam ser grandes (1 a 3 cm de diâmetro), redondos, lisos ou discretamente lobulados, com hastes que podem ter 2 cm de comprimento enquanto que os pólipos de retenção costumam ser menores (< 1 cm de diâmetro). 

           A polipose juvenil, por sua vez, é afecção mais rara e faz parte do grupo das poliposes hamartomatosas familiares (PHF). Primeiro descrita em 1964, é uma síndrome autossômica dominante que pode ser desencadeada por mutações no gene SMAD4/DPC4 (que codifica um sinalizador intermediário de TGF-β). Caracteriza-se pelo aparecimento de 10 ou mais pólipos juvenis no trato gastrintestinal, primariamente no cólon e no estômago. Costuma se manifestar entre 4 e 14 anos de idade. Alguns pólipos adquirem focos adenomatosos apesar da natureza hamartomatosa das lesões e há chance de malignização. Indivíduos afetados apresentam maior risco para o desenvolvimento de câncer de estômago e câncer colorretal; mutações no gene SMAD4 parecem ser mais carcinogênicas.

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          Pacientes com polipose juvenil exibem sintomas típicos como hematoquezia, anemia, diarreia, dor abdominal, intussuscepção, obstrução intestinal e prolapso de pólipos.


Figura 4. Paciente do sexo feminino, de 24 anos, relata que aos 7 anos de idade procurou o serviço médico devido a dores abdominais, sangramento retal e exteriorização de tumorações ao defecar. O médico solicitou uma colonoscopia e diagnosticou polipose juvenil. Foi submetida a uma nova colonoscopia que evidenciava pólipos no cólon e reto (imagem acima) e foi realizada polipectomia subsequente. Ref.19

Figura 5. Indivíduo do sexo masculino, de 24 anos, relata sangramento retal e dificuldade para evacuar há 15 dias. Refere ardor anal mais intenso durante a evacuação e ausência de tumoração anal ou prolapso. Colonoscopia evidenciou mais de 20 pólipos no cólon e no reto de tamanhos variados (entre 5 e 20 mm); nas imagens acima, alguns pólipos sésseis e pediculados no ceco. Análises subsequentes diagnosticaram polipose juvenil. Ref.19

Figura 6. Paciente de 42 anos de idade com múltiplos pólipos colorretais pedunculados e adenocarcinoma retal. A mãe do paciente havia falecido de câncer de cólon, e um diagnóstico incorreto de PAF havia sido feito. Colonoscopia no seu filho de 21 anos de idade revelou mais de 50 pólipos colorretais juvenis; nas imagens acima, manifestações colonoscópicas representadas por múltiplas leões polipoides no reto e no cólon. Ambos os pacientes carregavam uma mutação no gene BMPR1A, uma deleção no éxon 8 (variante patogênica BMPR1A: c.949_952delCTCT). Análise patológica de pólipos removidos e selecionados do filho confirmaram que eram típicos pólipos juvenis. Ref.20

          O diagnóstico desta síndrome pode ser feito por edema opaco, retossigmoidoscopia e/ou colonoscopia seguida do exame anatomopatológico dos pólipos encontrados. Prevalência estimada é de aproximadamente 1 para cada 100 mil indivíduos. Por ser decorrente de uma alteração genética, a herança familiar é positiva em muitos casos. Aproximadamente 20-50% dos casos não exibem histórico familiar e podem estar associados a mutações de novo.


REFERÊNCIAS

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  9. Li et al. (2023). Identification of a novel CNV at the APC gene in a Chinese family with familial adenomatous polyposis. Frontiers in Molecular Biosciences, Volume 10. https://doi.org/10.3389/fmolb.2023.1234296
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