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Esteroides anabólicos: Alto risco para doenças cardiovasculares, COVID-19 e dano testicular persistente

- Atualizado no dia 19 de julho de 2021 -

           O uso legal e ilegal de esteroides anabolizantes cresce ano após ano, especialmente com a crescente popularidade da prática de musculação e alta promoção desses compostos em redes sociais como o YouTube. Agora, em um estudo de alerta publicado no periódico Society's Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (Ref.1), pesquisadores encontraram que o uso ilegal de esteroides anabólicos não apenas possui perigosos efeitos colaterais durante o uso - especialmente cardiovasculares - como também pode trazer sério prejuízo para a função testicular anos depois desse uso ser interrompido, sugerindo danos nas células de Lyding. Somando-se a isso, o uso de esteroides anabólicos está ligado à progressão mais severa da COVID-19 em homens mais jovens, uma observação associada à hipótese androgênica.

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   ESTEROIDES ANABOLIZANTES

           Esteroides anabólicos são derivativos da testosterona, o principal hormônio sexual masculino anabólico-androgênico. O termo 'anabólico' refere-se à hipertrofia muscular, e o termo 'androgênico' refere-se ao aumento de características fenotípicas do sexo masculino (ex.: engrossamento da voz, crescimento de pelos faciais, etc.). Atualmente, nenhum esteroide anabólico é totalmente livre de efeitos androgênicos. Para fins não-terapêuticos, os andrógenos mais comumente usados são a testosterona, androstenediona, estanozolol (Winstrol), nandrolona (Deca-Durabolin), e metandrostenolona (Dianabol). 

          Existem dois tipos de esteroides anabólicos: (i) derivativos 17-alfa-alquilas e (ii) derivativos 17-beta-ésteres. Em (i) podemos citar a oxandrolona, a oximetolona e a fluoximesterona. Em (ii) podemos citar a testosterona, cipionato, enantato de testosterona, heptilato de testosterona, propionato de testosterona, decanoato de nandrolona, fenproprionato de nandrolona, e dromostanolona. O fenpropionato de nandrolona é um esteroide anabólico-androgênico C18 e foi um dos primeiros esteroides anabolizantes a ser usado como agente de doping por atletas profissionais na década de 1960, sendo banido das Olimpíadas em 1974.

            Os derivativos da testosterona são obtidos via modificações na estrutura química desse hormônio, determinando suas características em termos farmacocinéticos e rota de administração: 

- Esterificação do grupo 17-beta-hidroxila, permitindo a administração intramuscular;

- Alquilação na posição 17-alfa, tornando a administração oral possível (resistência à acidez estomacal);

- Mudanças na estrutura do anel de testosterona que permite a administração oral ou intramuscular.


            Na rota oral (absorção intestinal),  a meia-vida é curta (contínua limpeza no fígado), sendo necessário o consumo várias vezes ao dia e levando a mais eventos adversos a médio prazo (ex.: Anabolex, Anadrol, Dianabol, Maxibolina, Metandreno e Oxitosona). Na rota intramuscular, a aplicação pode ser água-baseada (meia-vida de 1-2 semanas) ou óleo-baseada (meia-vida de 4-12 semanas). Aplicação água-baseada permite a combinação com outros esteroides e é usada na fase de definição da musculatura, com toxicidade baixa a curto-médio prazo, mas com sérios efeitos negativos aparecendo a longo prazo (ex.: Anadur, Boldedona, Deca-Durabolin, Dianabol e Masteron). Na aplicação óleo-baseada (preparada com óleo sésamo e solução alcoólica), os esteroides anabolizantes são lentamente absorvidos através da circulação sanguínea e visam o aumento da massa muscular (ex.: Primobolan Depot, Testex e Nebido).

            Existe também a aplicação tópica, com diferentes apresentações: cremes, adesivos, óleos, etc. Essa via de administração entrega os esteroides anabolizantes através do estrato córneo (camada mais externa da epiderme) e possui uma curta meia-vida.

                 Com o objetivo de otimizar os ganhos musculares, muitos fisiculturistas profissionais abertamente declaram que usam esteroides anabolizantes, através de diferentes "ciclos" construídos com base em experiência própria e recomendações anedóticas (sem suporte de evidência científica). Porém, nas últimas três décadas, o uso de esteroides anabolizantes vem crescendo de forma dramática dentro da população em geral, especialmente os mais jovens, e não apenas entre fisiculturistas e outros atletas profissionais. Desde atletas amadores até adolescentes, o abuso dessas drogas se tornou relativamente comum para o aumento da massa e da força muscular, e melhora da performance física. Existem muitos também que usam esteroides anabólicos para fins de aumento da libido. 

           Na literatura acadêmica, prevalência global do uso de esteroides anabólicos em algum momento da vida alcançou um estimado de 3,3% da população mundial na última década (Ref.5). Nos EUA, é estimado que aproximadamente 4 milhões de Norte-Americanos já usaram esteroides anabolizantes em algum ponto da vida e que 1 milhão são dependentes dessas drogas. Nesse sentido, o abuso de esteroides anabólicos é considerado atualmente um sério problema de saúde pública.

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IMPORTANTE: Um número de esteroides anabólicos, como o enantato de testosterona e o cipionato de testosterona, possuem importante utilidade hospitalar para o tratamento de doenças renais crônicas, osteoporose em mulheres na pós-menopausa, em cânceres inoperáveis de mama, em casos de puberdade atrasada no sexo masculino, hipogonadismo, vítimas de queimaduras, para diversas doenças caracterizadas por um balanço negativo de nitrogênio, entre outras enfermidades.

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   MECANISMO DE AÇÃO

          Andrógenos endógenos são responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento dos órgãos sexuais nos homens (sexo masculino) e manutenção das características secundárias sexuais. Os esteroides anabólicos endógenos como a testosterona e a dihidrotestosterona e esteroides anabólicos sintéticos mediam seus efeitos ao se ligarem e ativarem receptores andrógenos. Na musculatura esquelética, os esteroides anabólicos regulam a transcrição de genes alvos que controlam o acúmulo de DNA no tecido músculo-esquelético requerido para o crescimento muscular (primariamente efeitos anabólicos sobre a actina e a miosina, via somatomedinas). 

            Os esteroides anabólicos também up-regulam e aumentam o número de receptores de andrógenos, portanto permitindo a intensidade de treino, e indiretamente contribuindo para um aumento no tamanho da musculatura e na força. Esses hormônios também possuem um efeito estimulante no cérebro através dos seus diversos efeitos em vários neurotransmissores do sistema nervoso central, no antagonismo de glucocorticoides (bloqueando efeitos catabólicos), e na estimulação do eixo hormonal associado ao fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). Outro caminho não-genômico é a partir da interferência com o receptor acoplado da proteína-G, um receptor na transmembrana dentro das células, que pode levar a uma rápida ativação do hormônio esteroide, potencialmente influenciando as funções da tireoide.

            Em condições normais, os efeitos androgênicos estão relacionados à sinalização de ação do receptor androgênico. Receptores androgênicos estão amplamente espalhados pelos tecidos e órgãos do nosso corpos. Nesse sentido, existem três principais ações: 

(i) ligação direta ao receptor androgênico;

(ii) via dihidrotesterona (DHT) produzida pela ação da enzima 5-alfa-redutase;

(iii) via receptores de estrógenos a partir de estradiol produzido pela enzima CYP19 aromatase. 

           Em particular, testosterona livre é transportada para o citoplasma celular do tecido alvo, e com a ligação ao receptor androgênico ocorrendo ou diretamente ou após a conversão para o DHT. No núcleo celular, livre ou ligada, a testosterona se liga a sequências específicas de nucleotídeos no DNA cromossomal. Essa interação ativa genes específicos que possuem significativa influência na síntese proteica. Após dimerização, o complexo de ligação se liga a áreas promotoras específicas de genes alvos chamadas de elementos androgênicos de resposta, influenciando o processo de transcrição.

            Nos níveis fisiológicos normais de testosterona - sem aplicação exógena de esteroides anabólicos - os receptores androgênicos estão saturados (Ref.7). Nesse sentido, os efeitos iniciais dos esteroides anabólicos administrados podem ser consequentes exclusivamente de mecanismos além da ativação desses receptores, como a ação antagonista aos receptores glucocorticoides, levando à inibição da síntese de glicose e do catabolismo proteico. Quando a biossíntese de testosterona no corpo começa a progressivamente cair, os esteroides anabólicos exógenos tomam o lugar desse hormônio na ativação dos receptores androgênicos. 

          Dependendo da estrutura química do esteroide anabólico, os mecanismos e subsequentes efeitos fisiológicos podem variar significativamente. Por exemplo, o decanoato de nandrolona possui ação lenta e visa o único propósito de aumento da massa muscular (maior anabolismo e mínimos efeitos androgênicos), ao promover uma maior retenção de nitrogênio (ex.: aminoácidos) nas fibras musculares, mas também promovendo maior síntese de colágeno e melhora na mineralização óssea.

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   EFEITOS ADVERSOS

           O aumento da demanda por esteroides anabolizantes tem sido particularmente promovida pela facilidade da compra online sem prescrição. Esses produtos vendidos online são produzidos por farmácias não-reguladas, de qualidade ou conteúdo desconhecido, e sem estudos de doses adequadas para humanos, já que a maioria dos esteroides anabólicos são desenvolvidos para o uso veterinário.

           E como o uso dos esteroides anabólicos começou a se tornar mais comum entre o público geral apenas a partir das décadas de 1980 e 1990, só agora estamos começando a obter dados científicos mais robustos dos efeitos deletérios de longo prazo dessas drogas (Ref.9).

           Múltiplos estudos nos últimos anos têm mostrado que essas drogas possuem um amplo espectro de efeitos colaterais deletérios (reversíveis ou irreversíveis), resultando em desordens reprodutivas e metabólicas, distúrbios psicológicos, doenças cardiovasculares, e patologias renais e hepáticas. Estresse oxidativo, apoptose (morte celular), inflamação e mudanças na homeostase endócrina são responsáveis por danos multi-órgãos para doses suprafisiológicas de esteroides anabólicos. Um estudo de 2018 publicado no periódico Journal of Internal Medicine (Ref.21), analisando retrospectivamente os dados clínicos de 13 mil indivíduos, encontrou um risco de morte 3 vezes maior entre usuários de esteroides anabolizantes relativo a indivíduos de mesma idade e com um background de saúde similar, e uma prevalência de 10% de problemas como acne, ginecomastia e disfunção erétil.

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ATUALIZAÇÃO (25/03/21): Um estudo recentemente publicado no periódico Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging encontrou e reforçou evidências prévias de que os esteroides anabólicos podem causar significativos danos ao cérebro, fazendo com que este envelheça prematuramente. Para mais informações, acesse: Esteroides anabolizantes aceleram o envelhecimento do cérebro

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            No sistema hepático, o uso de esteroides anabolizantes pode causar de leve a severa congestão vascular, inchaço de hepatócitos, infiltração de células inflamatórias, fibrose perivascular e necrose celular. Disfunções no fígado e icterícia são bem comuns. Agentes musculares intramusculares não-alquilados são menos prováveis de causarem problemas hepáticos, mas o risco não é nulo. Casos de carcinoma no fígado têm sido associados com o uso de altas-doses, ou em indivíduos que possuem predisposição para o câncer hepático.

          No sistema reprodutivo masculino, o uso de esteroides anabólicos leva ao hipogonadismo hipogonadotrópico, resultando na supressão dos hormônios LH e FSH mediada através de feedback negativo associado ao eixo hipotalâmico-pituitário-gonadal. Isso resulta em declínio na densidade e número de espermatozoides produzidos junto ao esperma, reduzida motilidade e morfologia anormal dos espermatozoides, assim como atrofia testicular. Aumento das doses leva à oligospermia com infertilidade secundária. Efeitos de feminização são também comuns, especialmente ginecomastia, através da conversão de testosterona em metabólitos estrogênicos (aromatização).

            Nos homens, é muito frequente o desenvolvimento ou aceleramento da calvície de forma precoce nos usuários (!). Agressão e violência está também associado com o uso de esteroides anabolizantes, particularmente em quadros de dependência dessas drogas (Ref.10). De fato, os esteroides anabolizantes atravessam facilmente a barreira sangue-cérebro e afetam o sistema nervoso central, no qual os receptores andrógenos são amplamente expressos - implicando em potenciais e anômalas mudanças comportamentais. Um exemplo que ilustra bem esse tipo de efeito adverso: Delírio induzido por esteroides anabolizantes.

(!) Para mais informações, acesseMitos sobre a calvície

            Nas mulheres (sexo feminino), o uso de esteroides anabólicos leva a hirsutismo (excesso de pelos no corpo), acne, engrossamento da voz, hipertrofia do clitóris, diminuição do tamanho das mamas, irregularidades menstruais ou amenorreia (ausência de menstruação), aumento do apetite e calvície (alopécia androgênica). Mesmo após descontinuação do uso, esses efeitos podem ser irreversíveis.

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   PROBLEMAS CARDIOVASCULARES

           Nos últimos anos, uma maior atenção está sendo dada aos problemas cardíacos decorrentes do uso de esteroides anabolizantes, com cada vez mais casos sendo reportados na literatura acadêmica e muitos especialistas sugerindo um enorme sub-reporte de casos. Morte súbita cardíaca de pacientes jovens por evento cardiovascular sem óbvios fatores de risco devem ser suspeitos de abuso de esteroides anabólicos. Estudos de autópsias em série têm mostrado que doenças cardiovasculares são amplamente detectadas em mortes relacionados ao uso dessas drogas (Ref.7).

            Os esteroides anabólicos podem causar danos às funções coagulatórias - levando a complicações trombóticas e infarto do miocárdio -, arritmias potencialmente fatais, cadiomiopatia, danos vasculares, fibrose intersticial, elevação da pressão sanguínea e dislipidemia (com danos no metabolismo lipídico que levam ao aumento do LDL e diminuição do HDL). Podemos citar alguns casos notáveis reportados este ano na literatura acadêmica:

- Um médico de 26 anos fisicamente ativo, sem nenhum clássico fator de risco coronário, apresentou-se ao hospital com dor no peito que foi inicialmente mal diagnosticada como uma dor músculo-esquelética. Mais tarde, o paciente foi trazido para um hospital universitário sofrendo com um massivo infarto agudo miocárdico, e admitiu que usava o esteroide anabólico sustanon (isocaproato de testosterona) - sem nenhum outro fato relevante no histórico médico. Grandes trombos na vascularização cardíaca foram identificados no paciente, como mostrado nas imagens abaixo. Após intervenção hospitalar e durante acompanhamento, o paciente continuou sofrendo com falhas cardíacas, e desenvolveu trombos apicais 2 meses após a admissão primária. Após desenvolver também taquicardia, o paciente recebeu um desfibrilador implantável (Ref.11).   

- Um homem de 34 anos que realizava musculação seguindo um período de 3 meses com uso de esteroides anabolizantes e um período de 1 mês de "terapia pós-ciclo" (tamoxifeno e citrato de clomifeno) desenvolveu um derrame isquêmico sem outros aparentes fatores de risco (Ref.12).

- Um homem saudável de 41 anos desenvolveu um derrame arterial, acompanhando de súbita fraqueza no corpo. Novamente sérias alterações coagulatórias (múltiplos trombos esquerdo-ventriculares com embolismo) e cardiomiopatia associadas com o uso de esteroides anabolizantes (no caso do paciente, um histórico de mais de 10 anos usando essas drogas) (Ref.13).

          Outros casos descritos apenas este ano no mesmo caminho (Ref.14-15) podem ser citados. É proposto que os esteroides anabolizantes aumentam a síntese de tromboxano A2 e diminuem a síntese de prostaciclina, portanto levando ao aumento da agregação de plaquetas e facilitando a formação de sérios coágulos sanguíneos. Existe também aumento de atividade da trombina, contribuindo para o estado hipercoagulável, assim como efeitos nos níveis de homocisteína, esses últimos podendo levar a efeitos trombóticos e ateroscleróticos. Possíveis efeitos de danos na função endotelial e de vasoespasmos, e redução nos níveis de antioxidantes são também propostos.  

            Um consumo maior do que o normal de esteroides anabolizantes também afeta a estrutura cardíaca, assim como sua funcionalidade. As mudanças incluem hipertrofia miocárdica, um aumento nos diâmetros das câmaras cardíacas, e marcantes mudanças nas funções contráteis e de relaxação do músculo cardíaco.

           No geral, as evidências acumulados sugerem múltiplos efeitos deletérios no sistema cardiovascular, especialmente associados com a coagulação sanguínea e outros danos vasculares. Como atletas e praticantes recreativos de musculação atribuem sintomas cardíacos ao exercício físico em si (ex.: dores no peito anômalas) e ignoram sintomas de menor intensidade associados à doença arterial coronária, quando são atendidos em um hospital geralmente o quadro se encontra avançado - e isso quando não ocorre uma morte súbita.

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   ESTEROIDES ANABOLIZANTES E COVID-19

          Aqui é válido citar um reporte recentemente publicado no periódico BMJ (Ref.17) de um caso severo de COVID-19 - doença causada pelo novo coronavírus (SARS-CoVa-2) e com sua forma severa associada com um quadro trombótico - em um homem de 28 anos de idade previamente saudável à doença. Apesar de à primeira vista não possuir fatores de risco para a progressão grave da COVID-19, o paciente reportou que estava tomando o esteroide anabolizante oxandrolona (40 mg/dia) por 30 dias antes de se apresentar ao hospital. O paciente também reportou que seu quadro sintomático havia piorado rapidamente nos 4 dias prévios ao atendimento hospitalar

          O paciente ao ser atendido pelos médicos apresentava falta de ar, tosse, rinorreia (catarro no nariz), dor muscular, artralgia, fatiga, tontura, diarreia e anosmia (perda de olfato), com COVID-19 confirmada via teste PCR para o SARS-CoV-2. O paciente não possuía comorbidades prévias e estava fazendo "tratamento precoce" com nitazoxanida/Anitta (500 mg duas vezes ao dia) e azitromicina (500 mg/dia) desde o começo dos sintomas nos 2 dias seguintes - mas sem eficácia. Além da oxandrolona, o paciente negou usar outros medicamentos ou hormônios (ex.: GH).

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IMPORTANTE: Não existe tratamento precoce cientificamente comprovado contra a COVID-19. Sobre o medicamento Anitta, fica a sugestão de leitura: Quais as evidências para o uso de nitazoxanida no tratamento da COVID-19?

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           Hospitalizado, o paciente progrediu rapidamente para estágios mais severos da doença, com a saturação de oxigênio no seu sangue caindo para 92%. Considerando o histórico médico do paciente, sua idade e o fato dos pais terem sido infectados e desenvolvido apenas sintomas muito leves mesmo possuindo comorbidades de preocupação (diabetes tipo 2, hipertensão, obesidade, fumo, etc.) - reduzindo as chances de variantes genéticas desfavoráveis como causa da anômala rápida progressão no filho -, os médicos concluíram que a causa mais provável era o recente uso de esteroide anabolizante. De fato, existe a hipótese que uma maior sensibilização androgênica nos pacientes é um importante fator de risco para a progressão grave da COVID-19, explicando talvez porque homens são muito mais afetados pela doença do que as mulheres (Homens morrem 2,4 vezes mais por COVID-19 do que as mulheres, segundo estudo). 

         Em particular, o DHT (nosso mais potente androgênico endógeno) significativamente aumenta a expressão da enzima serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2), necessária para a entrada do SARS-CoV-2 na célula hospedeira e também aumenta o nível da glicoproteína ACE2, a porta de entrada do vírus no interior celular. Portanto, DHT derivado do metabolismo de esteroides anabolizantes pode aumentar a severidade da COVID-19. Em estudos publicados no periódico iScience e na Nature (Ref.20, 37), através de experimentos in vitro com células humanas e de ratos, pesquisadores reforçaram o papel de regulação tanto do receptor ACE2 quanto da enzima TMPRSS2 por hormônios androgênicos. Por fim, variantes no gene do receptor androgênico (AR) estão associados com uma progressão clínica da COVID-19 (Ref.22).

           Nesse sentido, os médicos resolveram administrar no paciente - sob consentimento desse último - uma única dose (600 mg) do antiandrogênico proxalutamida seguida por 200 mg diários por 7 dias. Vinte e quatro horas depois de inicialmente apresentar-se à clínica, o paciente melhorou dramaticamente seu quadro clínico, incluindo completa cessação da tosse, fatiga e perda de olfato. A saturação de oxigênio subiu para 98% e outros marcadores clínicos também melhoram substancialmente. Durante um acompanhamento de 4 semanas, o paciente permaneceu assintomático, e sem efeitos colaterais do tratamento. Nenhum outro tratamento foi necessário.

           O caso além de reforçar a "hipótese androgênica", reforça os riscos do uso de esteroides anabolizantes sem supervisão ou orientação médica, especialmente em meio à pandemia. O caso é outro exemplo que também ajuda a abrir um potencial caminho terapêutico contra a COVID-19 em homens a partir do uso de inibidores 5-alfa-redutase (ex.: dutasterida e finasterida) - os quais impedem a síntese de DHT - e de inibidores do receptor androgênico (ex.: espironolactona e proxalutamida).

          Aliás, essas vias terapêuticas vêm sendo investigadas por estudos clínicos randomizados desde o ano passado. O mais recente a ser publicado após revisão por pares, no periódico Cureus (Ref.18), encontrou resultados muito promissores. O estudo clínico randomizado, placebo-controlado e duplo-cego, conduzido no Instituto Corpometria de Brasília e envolvendo um subgrupo de 87 participantes (homens acima de 18 anos com COVID-19 leve a moderada), encontrou que o uso de dutasterida dado a uma dose de 0,5 mg/dia foi muito superior ao uso de placebo (tratamento padrão). No sétimo dia a partir do início do tratamento, pacientes tomando dutasterida tiveram, na média, uma taxa de remissão virológica muito maior (64,3% vs 11,8% no placebo), maior taxa de recuperação clínica (84,7% vs 57,5%), maior saturação de oxigênio no sangue (97,0% vs 95,7%) e substancial menor nível de marcadores inflamatórios. Aproximadamente >5x mais pacientes tomando dutasterida comparado com o grupo de placebo foram recuperados da COVID-19 no sétimo dia, e 4x mais pacientes permaneceram PCR-positivos no grupo de placebo do que no grupo de dutasterida no décimo quarto dia.

            Como o estudo possui pequeno porte e outros medicamentos também foram usados nos pacientes de ambos os grupos por sugestão do Ministério da Saúde Brasileiro (azitromicina e Anitta), mais estudos de maior escala e mais bem controlados são necessários para mais firmes conclusões, mas os resultados fornecem importante evidência de que inibidores de DHT ou de receptores androgênicos podem ter eficácia clínica contra a COVID-19 se administrados desde o início da hospitalização. Segundo os autores do estudo, fortes medicamentos antiandrogênicos, como a proxilutamida, podem oferecer ainda mais benefícios, o que de fato ficou sugerido no caso reporte prévio.

          Nesse sentido, resultados preliminares publicados no periódico Cureus (Ref.23), em fevereiro deste ano, de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, também conduzido pelo  Instituto Corpometria de Brasília, englobando 236 participantes (108 mulheres e 128 homens) com COVID-19 leve a moderada e investigando o fármaco proxalutamida (200 mg/dia), foram também positivos. No grupo placebo, foram englobados 65 dos participantes. Após 7 dias de tratamento, 82% dos pacientes no grupo proxalutamida não mais tinham níveis detectáveis de vírus, contra apenas 31% no grupo de placebo. O tempo médio de remissão para os pacientes tratados com proxalutamida foi de 4 dias, contra 21 dias no grupo placebo. Porém, mais uma vez, o estudo é limitado, com porte pequeno-médio de participantes e uma razão fármaco/placebo de quase 3:1. E, mais uma vez, nitazoxanida e azitromicina estavam sendo administrados em ambos os grupos, além de ter sido conduzido pelo mesmo grupo de pesquisa.

            Estudos observacionais prévios também sugeriram eficácia clínica de terapias antiandrogênicas contra a COVID-19, e existe evidência de que os homens com alopécia androgênica (no geral, mais sensíveis ao DHT), são afetados em substancial maior intensidade pela COVID-19 (Ref.19, 24-26). 

           No entanto, existem inconsistências com a hipótese androgênica. Por exemplo, estudos observacionais não são conclusivos quanto à maior incidência de COVID-19 mais severa em homens mais sensibilizados pelo DHT (com calvície comum, por exemplo). Existem inclusive vários relatos de casos de homens que tomam há vários anos finasterida e que desenvolvem COVID-19 mais grave. Mulheres hiperandrogênicas, produzindo excesso de testosterona (ex.: síndrome do ovário policístico, hirsutismo), são esperadas de serem mais afetadas pela COVID-19, mas resultados de estudos clínicos são conflitantes (Ref.27-30). Entre pacientes com câncer de próstata recebendo ou não terapia antiadrogênica, as taxas de mortalidade e progressão severa da COVID-19 não parecem diferir (Ref.31). Homens recebendo terapia de testosterona (reposição hormonal) não parecem estar associados a um pior prognóstico de COVID-19 (Ref.32). Por fim, enquanto que, no geral, homens são mais afetados pela COVID-19, em um número de países e regiões são reportadas maiores taxas de mortalidade entre mulheres do que entre homens (Ref.33).

            Aqui é importante lembrar que a testosterona está implicada em processos fisiológicos nos indivíduos do sexo masculino que vão além do sistema reprodutivo e sexual. Entre essas funções, a testosterona possui efeitos anti-inflamatórios e imune-modulatórios protetores, via regulação de linfócitos-T. Andrógenos parecem ser essenciais para montar uma resposta antiviral e no combate a infecções nos homens, e também parecem influenciar na integridade vascular. Nesse sentido, existem evidências que baixos níveis de testosterona nos homens (ex.: hipogonadismo) está também implicado em uma progressão mais severa da COVID-19 (Ref.34-35). Por isso é importante cautela no uso de bloqueadores antiandrogênicos em pacientes hospitalizados com COVID-19.

          Em um estudo mais recente apresentado no congresso da Associação Europeia de Urologia (EAU21) (Ref.36), englobando 286 indivíduos do sexo masculino com COVID-19 atendidos no departamento de emergência e 305 voluntários do sexo masculino saudáveis, encontrou que quase 90% dos pacientes hospitalizados tinham níveis de testosterona abaixo do normal (<9,2 nmol/L) - caracterizando um quadro de hipogonadismo -, comparado com apenas 17% entre os voluntários saudáveis. Esses pacientes tinham 6 vezes maior chance de morrerem, e quanto menor era o nível de testosterona, maior a chance da necessidade de tratamento intensivo, de intubação em um ventilador e de permanecer hospitalizado por um mais longo período. Além disso, os níveis de testosterona entre os pacientes com hipogonadismo estavam muito abaixo do nível minimamente adequado, com uma média em torno de 2,5 nmol/L. Aqueles com sintomas leves ou que foram admitidos ao hospital tinham níveis significativamente maiores de testosterona (entre 3 e 4 nmol/L) do que aqueles que foram admitidos na UTI ou que morreram da doença (apenas 0,7-1,0 nmol/L). Mesmo quando outros fatores de risco foram levados em conta (IMC, idade, comorbidades), as diferenças nos perfis hormonais e progressões clínicas permaneceram marcantes.

          Por fim, um estudo publicado na Science (!), analisando diferenças metabólicas entre os sexos masculino e feminino ligadas ao sistema imune e à COVID-19, encontrou que o ácido cinurênico pode ser crucial para explicar a maior vulnerabilidade dos homens à doença. Existe, com certeza, algo além do fator hormonal a ser considerado.

(!) Publicação do estudo: Essa molécula pode ser crucial para explicar porque os homens são mais vulneráveis à COVID-19

           Estudos clínicos randomizados de grande porte e de alta qualidade serão necessários para corroborar ou refutar a hipótese androgênica, em particular o uso de antiandrogênicos contra a COVID-19.

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   ESTEROIDE ANABOLIZANTE E CÉLULAS DE LEYDIG

           Até o momento era ainda debatido se o uso ilícito ou abusivo de esteroides anabólicos causam deficiências de testosterona a longo prazo. Também chamado de hipogonadismo, baixos níveis de testosterona podem causar diminuição na libido, dificuldade de ereção e uma baixa contagem de espermatozoides.

           No novo estudo publicado no The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, os pesquisadores identificaram um hormônio produzido pelas células de Leydig - células nos testículos que produzem testosterona - como um promissor marcador biológico para a função testicular. Devido ao fato dos níveis sanguíneos de testosterona poderem variar muito durante o dia e variar por causa da composição corporal, os pesquisadores resolveram investigar um mais estável marcador do que a testosterona, chamado de fator serológico semelhante à insulina 3 (INSL3).

           Para isso, foram investigados 132 participantes de outro estudo: homens que praticaram treino de força, com idades variando de 18 a 50 anos (média de 32 anos). Três grupos foram formados: 46 homens atualmente usando esteroides anabólicos, 42 ex-usuários de esteroides anabólicos e 44 que nunca tinham usado esteroides anabolizantes. Na média, ex-usuários reportaram não estarem tomando esteroides anabolizantes por 32 meses.

           Entre usuários ativos de esteroides anabolizantes, os resultados do estudo mostraram que o INSL3 estava dramaticamente suprimido(0,04 µg/L) em relação aos participantes que nunca usaram (0,59 µg/L). Porém, os ex-usuários também mostraram ter um valor significativamente menor (0,39 µg/L) do que aqueles que nunca usaram esteroides anabolizantes, mesmo após quase 3 anos de abandono do uso. Além disso, quanto maior o período de uso prévio, menor mostrou ser os níveis de INSL3.

           Esses resultados sugerem danos de longa duração na capacidade gonadal em ex-usuários de esteroides anabolizantes, com potencial risco futuro de hipogonadismo. Indivíduos nessa situação podem necessitar de terapia médica medicamentosa de estimulação para aumentar a capacidade das células de Lydig nos testículos.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/clinem/dgab129/6156950
  2. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/anabolic-steroid
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482418/
  4. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14659891.2021.1879294
  5. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173578620300627
  6. Reyes-Vallejo, L. (2020). Current use and abuse of anabolic steroids. Actas Urológicas Españolas (English Edition)
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