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Afinal, o novo coronavírus foi criado em um laboratório da China?


- Artigo atualizado no dia 9 de maio de 2020 -

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          Recentemente, o jornal Norte-Americano The Washington Post (Ref.1) publicou reportes governamentais de dois anos atrás relativos ao alerta de oficiais da Embaixada dos EUA à Washington sobre os riscos de segurança encontrados em um laboratório de grande porte em Wuhan, China, epicentro da atual pandemia do novo coronavírus (SARS-CoV-2). Em janeiro de 2018, a embaixada Norte-Americana em Beijing repetidamente enviou especialistas diplomáticos para o Instituto de Virologia de Wuhan (WIV), o qual em 2015 tinha se tornado o primeiro laboratório na China a alcançar o mais alto nível de biossegurança internacional (BSL-4). A última dessas visitas ocorreu em 27 março de 2018. Aparentemente, os especialistas ficaram bastante preocupados com o que observaram, enviando relatórios de alerta de volta à Washington. Segundo os relatórios, o laboratório trabalhava com coronavírus de morcegos capturados de cavernas - com o potencial de transmissão para humanos e representando um risco para pandemias do tipo SARS - e que várias falhas de segurança e administrativas foram encontradas nas instalações, além de capacitação inapropriada de muitos funcionários.

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          Os especialistas da embaixada requisitaram ajuda do governo Norte-Americano, argumentando que as pesquisas desenvolvidas no laboratório, apesar de serem importantes, também eram muito perigosas. Um dos estudos realizados no local, publicado em 2017 no periódico PLOS Pathogens (Ref.2), tinha revelado uma grande quantidade de coronavírus evolutivamente próximos do SARS-CoV que tinham sido detectados em morcegos do gênero Rhinolophus coletados em diferentes áreas da China entre 2011 e 2015, com os autores alertando para o alto risco de epidemias futuras de doenças similares ao SARS, especialmente porque os vírus analisados mostraram interagir com o receptor humano ACE2. Aliás, os cientistas Chineses em WIV já trabalhavam em conjunto com o Laboratório Nacional Galveston, da Universidade do Texas, e com outras organizações Norte-Americanas, e também já tinham requisitado maior suporte dos EUA. No entanto, a administração Trump ignorou o chamado e os alertas.

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> Site da instituição (WIV): http://english.whiov.cas.cn/
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          Existem também preocupações sobre o laboratório do Centro Chinês para Controle e Prevenção de Doenças em Wuhan. Dois cientistas Chineses chegaram inclusive a publicar um artigo no ReserarchGate - agora deletado por falta de evidências e limitações metodológicas - sugerindo que o novo coronavírus poderia ter sido originado de um acidente no CCDC, devido a falhas de segurança e operações de alto risco (Ref.3).

          Somando-se a isso, o governo Chinês ainda se recusa a responder questões básicas sobre a origem do SARS-CoV-2 e, ao mesmo tempo, suprime qualquer tentativa de inspeção externa nos laboratórios suspeitos. Evidências de estudos nos últimos meses também sugerem que os primeiros casos de infecção não emergiram no mercado de animais vivos de Huanam, local suspeito de representar a primeira transmissão zoonótica do vírus em Wuhan.

           Mas essas evidências dão suporte para uma origem artificial do SARS-CoV-2 (engenharia genética)? Corroboram um acidente laboratorial? Qual a natureza do novo coronavírus e como ele foi primeiro transmitido para os humanos? (Conclusão no final deste artigo)


   NATUREZA E EVOLUÇÃO

          O vírus responsável pelo surto foi identificado pelo pesquisadores -  via sequenciamento do genoma RNA viral - como um novo coronavírus e primeiro chamado de '2019-nCoV' pela OMS.  Posteriormente, no dia 11 de fevereiro de 2020, o vírus recebeu o nome definitivo de SARS-CoV-2 pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, devido à sua semelhança genética com o coronavírus responsável pela síndrome respiratória severa aguda (SARS), chamado SARS-CoV. (Ref.4)

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> Leitura recomendada: Em apenas 2 dias, cientistas Brasileiros sequenciam o genoma do novo coronavírus

         A família Coronavirinae consiste de quatro gêneros baseados em suas propriedades genéticas, incluindo o gênero Alphacoronavirus, BetacoronaviusGammacoronavirus, e o Deltacoronarirus. O genoma de RNA do coronavírus (variando de 26 a 32 kb de comprimento) é o maior entre os vírus de RNA. Os coronavírus podem infectar mamíferos, aves e répteis, incluindo humanos, porcos, gado, cavalos, camelos, gatos, cães, roedores, pássaros, coelhos, furões, martas, cobras, e várias espécies selvagens, com capacidade de rápida mutação e recombinação. Esses vírus são conhecidos de causarem infecções respiratórias ou intestinais em humanos e em outros animais. Muitas infecções por coronavírus são subclínicas, causando, por exemplo, os tão comuns resfriados (I). Raramente, coronavírus infectando animais não-humanos evoluem e passam a ser capazes de infectar humanos. A severa síndrome respiratória aguda por coronavírus (SARS-CoV) e a síndrome respiratória por coronavírus do Oriente Médio (MERS-CoV) são dois exemplos bem conhecidos desse tipo de evolução, pertencendo a espécies do gênero Betacoronavirus e representando patógenos que podem causar severas doenças respiratórias em humanos. Os hospedeiros intermediários do MERS-CoV, por exemplo, foram dromedários, como camelos.




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(I) Leitura recomendada: Qual a relação entre gripe, resfriado e frio?

> Leitura recomendada: Imagens inéditas mostram novo coronavírus atacando células do corpo humano
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          No caso do novo coronavírus, o surto da pneumonia viral em Wuhan estava inicialmente associado com a exposição a um mercado de frutos marinhos na região de Huanan, sugerindo uma possível zoonose. Isso porque o mercado também vende de forma ilegal animais vivos não-marinhos para consumo humano, como cobras, marmotas, morcegos, pássaros, sapos, ouriços e coelhos.

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          No entanto, em um estudo publicado no The Lancet (Ref.5), pesquisadores encontraram que 13 entre 41 pacientes analisados de Wuhan - hospitalizados até 2 de janeiro e representando alguns dos primeiros pacientes da doença - não possuíam ligação com o mercado de frutos marinhos. Com base nesse achado, padrão de reportes de casos confirmados, e período de incubação, os pesquisadores sugeriram que as primeiras infecções humanas com o novo vírus ocorreram em novembro de 2019 - e talvez mais cedo. Assim, o novo coronavírus poderia estar já se disseminando silenciosamente antes do surto explícito ligado ao mercado de Wuhan a partir de dezembro, ou seja, teria entrado no mercado antes de ter saído. Algumas análises independentes também corroboram esse cenário, indicando que o mercado, no mínimo, não parece ser a única fonte de disseminação do vírus (Ref.6).


   MORCEGOS E A ORIGEM PRIMORDIAL

          Os morcegos (ordem Chiroptera) são os únicos mamíferos voadores, vivendo em todos os continentes com exceção da Antártica e representados por quase 1400 espécies. Esses animais realizam um fundamental papel ecológico, ao polinizar as plantas, controlar a população de insetos - incluindo muitos vetores de doenças -, e ao promoverem grande dispersão de sementes que ajudam na regeneração de árvores em florestas tropicais. Morcegos e outros mamíferos também são reservatórios naturais de um amplo espectro de coronavírus. De fato, morcegos e coronavírus vêm co-evoluindo há milhões de anos (Ref.21). Mas será que o novo coronavírus teve uma origem também de morcegos?

         Em um dos primeiros estudos publicados sobre o tema, no periódico The Lancet (Ref.7), pesquisadores analisaram 10 sequências genômicas virais a partir de 9 pacientes infectados e concluíram que o SARS-CoV-2 precisa ser considerado um novo tipo de coronavírus devido ao fato de ser substancialmente distinto do SARS.

          Comparando a sequência genômica do SARS-CoV-2 com uma biblioteca de vírus, os autores do estudo encontraram que os vírus mais próximo-relacionados eram dois coronavírus similares ao SARS e de origem de morcegos - bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21 - os quais mostraram compartilhar 88% da sequência genética com o novo coronavírus. Porém, o SARS-CoV-2 mostrou ser geneticamente mais distante do vírus SARS (compartilhando ~79% da sequência genética) e do MERS (compartilhando ~50% da sequência genética). Além disso, os resultados indicaram que o SARS-CoV-2 não parece ter surgido a partir de uma mutação aleatória, ou seja, já vinha evoluindo há um bom tempo.       

          Dois estudos mais recentes também reforçaram que os morcegos provavelmente são o reservatório original do SARS-CoV-2. O primeiro, publicado na Nature (Ref.8), trouxe sólidas evidências - análise de sete proteínas não-estruturais conservadas - de que o novo coronavírus pertence a uma espécie de vírus relacionados ao SARS (SARSr-CoV). O estudo analisou sequências genômicas virais obtidas de 5 pacientes, encontrando um compartilhamento de 79,5% de sequências do DNA com o SARS-CoV e um genoma 96% idêntico a outros coronavírus de morcegos. Também confirmou que o SARS-CoV-2 usa o receptor ACE2 - estrutura proteica presente na superfície de certas células - para entrar nas células.

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          Já o segundo estudo, publicado como preprint na bioRvix (Ref.9) os pesquisadores identificaram que o coronavírus RaTG13 em morcegos da espécie Rhinolophus affinis é o mais próximo relacionado coronavírus nesses mamíferos em relação ao SARS-CoV-2, com duas linhagens irmãs infectando pangolins Malaios. O estudo também revelou que o RaTG13 e o SARS-CoV-2 divergiram há cerca de 40-70 anos, com base na análise de regiões genômicas não-recombinantes e taxas de mutação. Além disso, os pesquisadores também identificaram outros vírus na mesma linhagem do RaTG13 que estão prontos para infectarem humanos diretamente a partir de morcegos, apesar do SARS-CoV-2, em específico, parecer ter pulado primeiro para um hospedeiro intermediário - provavelmente pangolins - antes de infectar humanos. Considerando a alta diversidade e prevalência de vírus nos morcegos e a emergência de três coronavírus epidêmicos entre humanos nos últimos 17 anos, os autores sugeriam que esses vírus provavelmente cruzaram as fronteiras inter-espécies novamente.


   POR QUE OS VÍRUS DE MORCEGOS SÃO TÃO PERIGOSOS?

          Não é apenas uma coincidência que alguns dos piores surtos de doenças virais nos anos recentes - como SARS, MERS, Ebola, Marburg e provavelmente o novo coronavírus (SARS-CoV-2) - tenham origem de morcegos. O organismo desses mamíferos é único não só por causa do fato de voarem mas também devido ao sistema imune deles. Ao contrário de outros mamíferos que enfrentam infecções transientes com vírus altamente patogênicos e virulentos - ou morrendo em curto período ou conseguindo limpar o corpo das populações virais deletérias - os morcegos conseguem suportar a longo prazo o corpo altamente infectado, carregando altas cargas virais e muito patogênicas pelo resto da vida sem expressarem sintomas.

          O principal mecanismo que parece explicar essa notável habilidade envolve um importante caminho imunológico viral conhecido como STING-interferon. Nos morcegos, esse caminho se encontra otimizado, permitindo deter o ataque da infecção viral às células mas ao mesmo tempo não ativando de forma vigorosa o sistema imune, o que previne um caos no corpo e o aparecimento de sintomas comuns de uma infecção viral (IV). Além disso, proteínas interferon tipo I - responsáveis por tornar as células resistentes a vírus - são continuamente produzidas em um número de espécies, mesmo na ausência de infecções e sem causar processos inflamatórios generalizados - provavelmente um mecanismo de defesa que evoluiu para sustentar o altamente energético voo (Ref.10).

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(IVLeitura recomendada: Descoberto como os morcegos lidam com tantos vírus letais no corpo

          Nesse sentido, boa parte das células saudáveis de muitos morcegos ficam protegidas contra infecções virais diversas mesmo antes do processo de infecção ser iniciado, possibilitando que esses animais carreguem grandes cargas virais sem maiores prejuízos e independentemente da patogenicidade e virulência dos vírus. Isso por sua vez permite que os morcegos se tornem ricas fontes virais, fomentando também a evolução de vírus com altas capacidade de replicação e taxas de transmissão intra-hospedeiro. Essas características tornam outros potenciais hospedeiros mamíferos sem o sistema imune único dos morcegos - como os humanos - altamente vulneráveis a perigosos patógenos 'cultivados' nesses animais. No caso da nossa espécie, o risco de contaminação aumenta ainda mais com a crescente destruição de florestas e expansão da ocupação humana dentro de habitas naturais, o que aumenta o contato das pessoas com a vida selvagem e, consequentemente, o risco de transmissão zoonótica.


   HOSPEDEIRO INTERMEDIÁRIO - COBRAS?

         Ok. Resta pouca dúvida de que os morcegos são os hospedeiros primordiais - reservatórios originais - do novo coronavírus, mas como já mencionado, parece existir um hospedeiro intermediário. Um dos primeiros estudos investigando a origem do vírus, e publicado no periódico Journal of Medical Virology (Ref.12), trouxe evidências sugerindo que cobras poderiam representar o reservatório do vírus SARS-CoV-2 que diretamente infectou os humanos. A conclusão veio após a análise filogenética de 276 coronavírus obtidos de várias localizações geográficas, incluindo 5 novos genomas identificados do SARS-CoV-2.

         Os resultados dessa análise evolucionária encontraram que o vírus parece ter sido formado a partir da combinação de um coronavírus encontrado em morcegos e outro coronavírus de uma origem desconhecida. O vírus resultante desenvolveu um mistura ou "recombinação" de uma proteína viral que reconhece e se liga a receptores nas células hospedeiras. Tal reconhecimento é crucial para permitir que o vírus entre nas células, podendo levar a infecções e doenças. Em específico, uma recombinação homóloga foi identificada e associada a uma glicoproteína do SARS-CoV-2 Já assinaturas genéticas específicas, relações cladísticas e mecanismos aparentes de infecção indicaram que o surto foi iniciado a partir de uma transmissão cobra-humano.

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        Dois tipos de cobras são comuns do Sudeste Asiático, incluindo da cidade de Wuhan (Bungarus multicinctus e Naja Atra). E nos mercados onde vários dos infectados pelo novo vírus trabalhavam, as cobras são produtos vivos comuns.

         Ao contrário do SARS-CoV, o SARS-CoV-2 causa uma forma menos grave de pneumonia viral. Isso pode ser devido ao fato do evento de recombinação ter ocorrido dentro do receptor-lingante glicoproteico, ou justamente devido à possível origem ofídica, ou ambos.

          Cobras são répteis de sangue frio com temperatura corporal média bem menor do que aquela encontrada nos humanos. Esse fato corroboraria a atenuada infecção pelo SARS-CoV-2 sendo mais frequentemente observada. Por outro lado, já temos evidências suficientes confirmando a alta virulência do vírus, maior inclusive do que aquela vista no vírus da gripe, o que joga contra a hipótese ofídica.

          Vários outros cientistas, comentando sobre o estudo (Ref.12), não acreditam que o coronavírus por trás do novo surto possa infectar espécies que não sejam aves e mamíferos, e alguns afirmam enfaticamente que o reservatório original é um mamífero, com base nas evidências até o momento acumuladas. Como será explorado mais à frente, a maior suspeita no momento recai sobre um grupo de mamíferos conhecidos como pangolins.


   HOSPEDEIRO INTERMEDIÁRIO - PANGOLINS?

          Reportado em fevereiro na Nature (Ref.13), pesquisadores Chineses fortemente sugeriram que os pangolins (gênero Manis) - amplamente considerado o mamífero mais traficado do mundo - são os hospedeiros intermediários que transmitiram o novo coronavírus de morcegos para humanos. Sequenciando o DNA de coronavírus desses animais, pesquisadores encontraram uma similaridade genética de 99% com o coronavírus infectando agora humanos (SARS-CoV-2). Apesar de não serem oficialmente vendidos no mercado de Wuhan, muito provavelmente esses animais eram comercializados lá de forma ilegal, já que são muito visados em todo território Chinês e considerando que o governo do país pode punir com prisão de 10 anos ou mais quem vende pangolins, cujas 8 espécies associadas estão em grave risco de extinção (II).

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(II) As escamas do pangolim são usadas em medicinas tradicionais Chinesas sem valor científico, e, junto com a carne, em pratos luxosos variados. Para quem quiser saber mais sobre esses animais e a situação em que se encontram, acesse: Qual é o mamífero mais traficado do mundo?
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          Outros estudos publicados subsequentemente, no entanto, encontraram uma similaridade genética entre coronavírus encontrados nos pangolins e o encontrado nos humanos variando de 85,5% até 92,4% (Ref.14, 23). Esses valores ainda são muito baixos para confirmar o pangolim como hospedeiro intermediário. Para citar um exemplo, o vírus do SARS compartilhava 99,8% do seu genoma com o coronavírus encontrado em civetas (família Viverridae), o hospedeiro intermediário do surto de 2002.

          Um dos estudos mais recentes, publicado em 22 de março no periódico Journal of Proteome Research (Ref.15), trouxe dados proteômicos refutando a hipótese defendendo as cobras como intermediário e uma sugerida similaridade única da proteína spike do SARS-CoV-2 com o vírus HIV-1 (!). Usando métodos bioinformáticos mais acurados e bancos de dados genômicos mais robustos do que os utilizados para os estudos prévios, os pesquisadores encontraram que quatro regiões de sequenciamento da proteína spike do SARS-CoV-2 supostamente compartilhada de forma única com o HIV-1 são também encontradas em outros vírus, incluindo coronavírus de morcegos. E após revelarem um erro analítico nos estudos sugerindo um intermediário ofídico, os pesquisadores investigaram sequências de DNA e de proteínas isoladas de tecidos de pangolins (espécie M. javanica) que poderiam compartilhar similaridades com o SARS-CoV-2. As análises identificaram sequências proteicas em espécimes doentes desses mamíferos que eram 91% idênticas às proteínas do vírus humano, implicando uma íntima associação evolucionária. Além disso, o domínio receptor de ligação da proteína spike do coronavírus infectando os pangolins tinham apenas 5 aminoácidos de diferença em comparação com o SARS-CoV-2, comparado com 19 diferenças entre as proteínas virais em humanos e em morcegos. Essa evidência fortemente sugere o pangolim como o mais provável intermediário.

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          Mas é importante realçar que os autores nem de longe excluem a possibilidade de outro animal como intermediário, por duas razões. A primeira é que os coronavírus são conhecidos de possuírem múltiplos hospedeiros. Por exemplo, o SARS-CoV, o qual teve a civeta-de-palma (Paguma larvata) como o mais conhecido hospedeiro intermediário, é também reportado de usar o cão-guaxinim (Nyctereutes procyonoides) e um ferrão-texugo (Melogale moschata) como hospedeiros intermediários. Em segundo lugar, 91% de identidade genômica entre o coronavírus do M. javanica e o SARS-CoV-2 é alto o suficiente para a confirmação de relação evolucionária próxima entre os dois vírus, mas não alto o suficiente para considerá-los como pertencentes à mesma espécie viral. Para exemplificar, e já mencionado, a sequência viral dos hospedeiros intermediários do SARS-CoV e do MERS-CoV são 99,8% e 99,9% idênticas às versões virais em humanos.

          Aliás, em um estudo preprint publicado na bioRxiv (Ref.19), pesquisadores analisaram um banco de dados com 410 vertebrados - incluindo 252 mamíferos - para investigar a conservação inter-espécies do ACE2 e a probabilidade dele funcionar como um receptor para o SARS-CoV-2. Analisando 25 aminoácidos nessa proteína importantes para a interação com o vírus, os pesquisadores revelaram que um amplo espectro de espécies com esses aminoácidos altamente conservados entre os mamíferos, de roedores a cetáceos. Entre os primatas, praticamente todos tinham uma sequência peptídica idêntica à nossa. Entre aqueles com alta probabilidade de ligação viral, os pesquisadores encontraram sete roedores, doze cetáceos, três cervídeos, três primatas lemuriformes, dois representantes da ordem Pilosa (a qual engloba os tamanduás) e um primata do Velho Mundo (Angola colobus). Ou seja, o que não falta são candidatos a intermediários - e de animais potencialmente suscetíveis à infecção pelo SARS-CoV-2.

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(!) LUC MONTAGNIER E POLÊMICA: O Francês Luc Montagnier, vencedor do Nobel de Medicina de 2008, afirma que o coronavírus SARS-CoV-2 foi criado no laboratório WIV, de Wuhan. Porém, o polêmico pesquisador, sem ter publicado suas análises em nenhum periódico - e aparentemente não ter analisado a literatura acadêmica mais recente -, Luc sofreu várias críticas de cientistas, os quais apontam falhas analíticas graves na sua conclusão. Aliás, parece que o cientista não parece ter lido o estudo no Journal of Proteome Research, devidamente revisado por pares e o mais robusto sobre o assunto até o momento. Para mais informações, acesse: Por que o polêmico cientista errou feio ao associar o HIV-1 com o novo coronavírus?
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ATUALIZAÇÃO (23/04/20): Um estudo preprint publicado na bioRxiv (Ref.20) realizou análises genômicas populacionais no SARS-CoV-2 e obteve resultados sugerindo que o genoma do coronavírus em pangolins pode ter contribuído para o genoma da versão viral humana através de uma recombinação com o genoma de coronavírus em morcegos. No entanto, os pesquisadores encontraram evidências de eventos adicionais de recombinação envolvendo genomas de coronavírus de outros hospedeiros, como ouriços e pardais. Recombinações entre hospedeiros humanos parecem também ter ocorrido. Com base nas taxas de mutações, os pesquisadores estimaram que o genoma do SARS-CoV-2 está separado do genoma de coronavírus de morcegos por um período de 58,6 anos. Além disso, eles também identificaram regiões de recente e forte seleção positiva que estão amplamente co-localizada com regiões nas quais recombinações com hospedeiros não-humanos podem ter ocorrido.

> Eventos de recombinação ocorrem quando duas moléculas de DNA ou de RNA trocam trechos das suas sequências genéticas entre si.

ATUALIZAÇÃO (09/05/20): Estudo publicado ontem na Nature trouxe as mais fortes evidências de que os pangolins - especificamente a espécie Manis javanica - são os hospedeiros intermediários. Doença similar ao COVID-19 e um coronavírus geneticamente muito similar ao SARS-CoV-2 - possivelmente fruto de recombinação entre coronavírus de pangolins e de morcegos - foram identificados em um número de espécimes. Para mais informações, acesse: Isolado vírus muito similar ao novo coronavírus em pangolins
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    HOSPEDEIRO INTERMEDIÁRIO - CÃES?

          Apesar dos pangolins representarem o candidato favorito como intermediário do SARS-CoV-2 e as cobras serem um candidato cada vez mais desacreditado, o mais recente estudo sobre a questão, trouxe uma solução totalmente distinta: um canídeo, em específico cães vadios nas ruas de Wuhan.
O estudo, publicado no periódico Molecular Biology and Evolution (Ref.16), trouxe evidências sugerindo que um coronavírus próximo relacionado ao SARS-CoV-2 presente em morcegos acabou infectando o intestino de cães - após esses últimos ingerirem carne contaminada de morcego -, evoluiu rápido na cavidade intestinal, e, eventualmente, pulou para humanos.

          Analisando a sequência genética do parente evolutivo mais próximo do SARS-CoV-2, o BatCoV RaTG13, o pesquisador responsável pelo estudo - Xuhua Xia, da Universidade de Ottawa, Canadá - notou que esses coronavírus tinham um nível substancialmente menor de um par de nucleotídeos - dinucleotídeo CpG - visados por uma proteína antiviral do sistema imune de mamíferos - incluindo humanos - chamada ZAP (zinc finger antiviral protein). Isso significa que a cepa viral no morcego da espécie R. affinis já possuía potencial alta virulência contra humanos e outros mamíferos, como pangolins e cães. O SARS-CoV-2 possui uma frequência ainda menor de CpG no seu genoma de RNA.

          Quando os pesquisadores analisaram um banco de dados genéticos, eles encontraram que apenas genomas de coronavírus que infectam canídeos (CCoVs) - os quais já tinham causado uma doença intestinal altamente contagiosa entre cães ao redor do mundo - possuíam valores genômicos de CpG similares àqueles observados no SARS-CoV-2 e no BatCoV RaTG13. Além disso, assim como camelos, os canídeos possuem infecções no sistema digestivo por coronavírus com mais baixos níveis de CpG do que aqueles infectando o sistema respiratório.

          Em adição, o receptor celular visado pelo SARS-CoV-2, o ACE2, é sintetizado no sistema digestivo humano, a níveis mais altos no intestino delgado e no duodeno, com relativa baixa expressão no tecido pulmonar. O sistema digestivo dos mamíferos, portanto, parece ser o alvo preferencial dos coronavírus. De fato, um dos sintomas mais comuns da COVID-19 - doença causada em humanos pelo SARS-CoV-2 - são problemas intestinais, como diarreia.

          Canídeos são frequentemente observados lambendo a região anal e genital, não apenas durante períodos de acasalamento mas também em outras circunstâncias. Tal comportamento facilitaria a transmissão viral a partir do sistema digestivo para o sistema respiratório e o câmbio entre um patógeno gastrointestinal e um patógeno do trato respiratório e do tecido pulmonar.

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          Com base nas evidências acumuladas no estudo, os pesquisadores propuseram um cenário no qual o coronavírus primeiro se disseminou a partir de morcegos para cães vadios comendo a carne desses animais. Em seguida, uma forte seleção natural contra o CpG no genoma viral ocorreu no intestino dos canídeos, resultando em rápida evolução do vírus e levando a um reduzido CpG genômico. Finalmente, o baixo nível de CpG permitiu que o vírus evadisse o sistema imune humano e se tornasse um perigoso patógeno.


   ESTRUTURA GENÔMICA: NATURAL OU ARQUITETADA?

          Em um estudo publicado no começo deste mês no periódico Cell (Ref.17), pesquisadores determinaram que a estrutura da partícula viral do SARS-CoV-2 é constituída de 9 RNAs subgenômicos bem estabelecidos e dezenas de RNAs subgenômicos desconhecidos, associados a eventos de fusão e de deleção. Esses eventos moleculares podem ser responsáveis por rápidos processos evolutivos observados nos coronavírus, segundo os autores do estudo. Além disso, eles identificaram múltiplas modificações químicas (epitranscriptoma) desconhecidas no RNA viral, as quais podem auxiliar o vírus a evitar ataques imunes do hospedeiro. Seriam essas modificações sinais de que o genoma do SARS-CoV-2 foi fruto de engenharia genética?

          Não. Essas 'modificações' são marcadores epigenéticos (Epigenética, Plasticidade Fenotípica e Evolução Biológica), derivados de reações que ocorrem no material genético mas que não mudam as sequências genéticas (ordem de nucleotídeos), e muito comuns na natureza, emergindo como respostas ao ambiente - adaptativas ou não. Essas variações epigenéticas mudam como a informação genética é expressa. Mas saindo da estrutura extra-genômica, existem evidências de manipulação genética no SARS-CoV-2?

          Um estudo anterior, publicado em março no periódico Nature Medicine (Ref.18), já tinha trazido robustas evidências da origem natural do vírus. Analisando dados de sequenciamentos genômicos do SARS-CoV-2 acumulados até março, os pesquisadores nesse estudo não encontraram quaisquer evidências de que o vírus foi criado em laboratório ou feito via engenharia/manipulação genética. O genoma do novo coronavírus mostrou-se marcado por um processo evolutivo baseado em seleção natural.

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          No estudo de revisão, os pesquisadores identificaram duas notáveis características genômicas no SARS-CoV-2: (i) esse vírus parece ser otimizado para se ligar ao receptor ACE2; e (ii) sua proteína spike possui uma clivagem polibásica funcional (furina) na fronteira S1-S2 através da inserção de 12 nucleotídeos. O domínio ligante-receptor (RBD) na proteína spike é a parte mais variável no genoma do coronavírus, e seis aminoácidos RBD têm mostrado ser críticos para a ligação aos receptores ACE2 e para a determinação do espectro de hospedeiros dos vírus do tipo SARS-CoV. Em específico, cinco desses seis aminoácidos diferem entre o SARS-CoV-2 e o SARS-CoV, fazendo com que o RBD do primeiro tenha uma alta afinidade ao ACE2 de humanos, furão, gato e outras espécies com alta homologia a nível do receptor.

          No entanto, enquanto que as análises genômicas tradicionais sugeriram que o SARS-CoV-2 pode se ligar ao ACE2 humano com alta afinidade, análises computacionais indicaram que essa interação não é ideal e que a sequência RBD é diferente daquelas mostradas no SARS-CoV que são otimizadas para a ligação com o receptor. Portanto, a ligação de alta afinidade da proteína spike do SARS-CoV-2 ao ACE2 humano é muito provavelmente o resultado de seleção natural sobre um ACE2 humano ou próximo que permite outra solução otimizada de ligação emergir. Essa é a primeira forte evidência de que o SARS-CoV não é o produto de manipulação planejada.

            Somando-se a isso, o local de clivagem polibásica na junção de S1 e S2 - com consequência funcional desconhecida no SARS-CoV-2 - é bastante distinto em termos de composição, similar ao observado em betacoronavírus humanos de linhagem A mas não na linhagem B na qual pertence o novo coronavírus. Se manipulação genética tivesse sido usada, a estrutura genética básica dos betacoronavírus na linhagem B ("matéria-prima" padrão e lógica) teria sido conservada, não apresentando tal clivagem polibásica.

         Com base nessas evidências, os pesquisadores propuseram que só existem duas vias plausíveis para a emergência do SARS-CoV-2: (i) seleção natural em um hospedeiro animal antes da transferência zoonótica - o que corrobora também a hipótese associada aos cães; e (ii) seleção natural em humanos seguindo a transferência zoonótica. Na primeira, um coronavírus teria sido passado de morcegos para um animal hospedeiro - talvez pangolins da espécie Manis javanica, ilegalmente importados para o mercado Chinês ou em cães vadios - e evoluído nesses animais para uma forma capaz de infectar humanos. No segundo caso, um coronavírus do hospedeiro teria infectado humanos e evoluído na nossa espécie durante transmissões humano-para-humano, otimizando seu material genético via adaptação até infectar células humanas com maior eficiência.


   CONCLUSÃO... até o momento.

          As evidências acumuladas até o momento indicam fortemente que o SARS-CoV-2 evoluiu de forma natural a partir de morcegos até infectar humanos. Não existem mínimas evidências de que o novo coronavírus tenha sido engenhado ou geneticamente manipulado, e inclusive temos um mapa completo do seu material genético - já era para termos evidências de uma suposta manipulação genética. E seria muita coincidência a existência de uma evolução convergente que explicasse a alta similaridade dos coronavírus encontrados em morcegos, pangolins, cães e humanos e de um vírus geneticamente criado por cientistas e otimizado para máxima virulência. Além disso, existem assinaturas de seleção natural por todo o genoma do SARS-CoV-2. Aliás, estudos nos últimos anos e mais recentes já vinham mostrando que vários coronavírus encontrados em morcegos estavam a um passo de infectarem humanos, especialmente aqueles encontrados em morcegos do gênero Rhinolophus. O acúmulo de evidências fortemente aponta que um coronavírus foi transmitido de morcegos para um outro mamífero e, deste intermediário, para humanos.

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          Por outro lado, essa origem natural não exclui a possibilidade de que restos de morcegos - ou materiais contaminados com coronavírus de morcegos - terem sido descartados de maneira inapropriada pelos funcionários trabalhando no Instituto de Virologia de Wuhan, ou no CDCC, e subsequentemente contaminado cães vadios nas ruas ou outros animais transitantes na região. Isso reforçaria a hipótese dos cães como intermediários, já que seria difícil imaginar tal cenário envolvendo pangolins traficados ilegalmente. Da mesma forma, morcegos vendidos em mercados de animais vivos de Wuhan podem ter sido a fonte primordial.



REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.washingtonpost.com/opinions/2020/04/14/state-department-cables-warned-safety-issues-wuhan-lab-studying-bat-coronaviruses/
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