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Qual é a relação da gripe e do resfriado com o frio?


- Atualizado no dia 24 de dezembro de 2022 -

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          As infecções do trato respiratório (ITR) são as infecções mais comuns ao redor do mundo, especialmente a gripe e o resfriado, ambas causadas por vírus. Promovendo um pesado fardo para o sistema de saúde, anualmente apenas os vírus relacionados com a gripe (influenza) geram gigantescas epidemias que resultam em cerca de 3 a 5 milhões de casos graves da doença e cerca de 250 mil a 500 mil mortes. Além disso, tais infecções são responsáveis por inúmeros dias perdidos nas escolas e nos locais de trabalho todos os anos, aumentando ainda mais os impactos econômicos e sociais. E, dentro dessa problemática, existe um crítico fator que molda a suscetibilidade da população a essas infecções: o clima, variante com as estações. Em áreas temperadas, em particular, a gripe está intimamente associada com ciclos sazonais, sendo no inverno onde o pico das infecções por influenza alcança seu máximo.

          Nesse sentido, existe uma forte ligação entre baixas temperaturas/baixa umidade do ar e as ITR. E a relação associada às baixas temperaturas está profundamente enraizada na cultura popular, onde é comum ouvirmos que "pegar friagem" ou ficar exposto a qualquer fonte de baixa temperatura fomenta o desenvolvimento de infecções como gripes e resfriados. Aliás, tanto em inglês quanto em português, a palavra 'resfriado' (common cold) remete à ideia de uma baixa temperatura. Mas qual será a real relação entre o frio e essas infecções?

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ATUALIZAÇÃO (22/06/20): Suspeita-se que o novo coronavírus (SARS-CoV-2) - responsável pela atual pandemia da doença associada (COVID-19) - possa ser também um vírus respiratório sazonal, similar aos outros coronavírus. Porém, como a taxa de transmissão está muito alta e a imunidade específica populacional muito baixa, o fator sazonal ainda não parece ser muito notável. Para mais informações, acesse: Temperatura e umidade interferem na disseminação do novo coronavírus?
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     CLIMA, GRIPE E RESFRIADO

            Vamos primeiro analisar a questão climática. Qual é a sua resposta quando alguém te pergunta o porquê da gripe e resfriado atacarem mais no inverno? Maior aglomeração das pessoas? Maior frio e baixa umidade relativa do ar afetando as vias respiratórias? Se você respondeu uma das duas ou ambas, você está no caminho certo, mas fique espantado: não existe conclusão científica sobre esse tópico! Os padrões de infecção das doenças respiratórias no mundo ainda não são totalmente entendidos, e existem grandes limitações e falhas em várias hipóteses para explicar os padrões epidêmicos.

         Vamos primeiro, fazer dois quadros com os principais modos de transmissão das viroses mais comuns que infeccionam o trato respiratório.




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> Um estudo publicado em 2018 mostrou que o vírus da gripe (Influenza) pode ser transmitido por gotículas de aerossol mesmo na ausência de tose ou espirros, ou seja, pelo simples ato de exalar o ar durante a respiração. De acordo com os pesquisadores, esse processo de produção de aerossol contaminado cobre grande parte da disseminação da gripe. Para saber mais sobre o assunto, acesse: Estudo mostra que o vírus da gripe se espalha perigosamente pelo ar com o simples ato de respirar
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          Entre esses vírus, os mais disseminados, de longe, são aqueles que englobam os três tipos principais do Influenza (gripe) e os diferentes tipos de rinovírus (resfriado). Existem 3 tipos de vírus influenza: A, B e C. O vírus influenza C causa apenas infecções respiratórias brandas, não possui impacto na saúde pública e não está relacionado com epidemias. O vírus influenza A e B são responsáveis por epidemias sazonais, sendo o vírus influenza A responsável pelas grandes pandemias. Os vírus influenza A são ainda classificados em subtipos de acordo com as proteínas na superfície das partículas virais, hemaglutinina (HA ou H) e neuraminidase (NA ou N). Dentre os subtipos de vírus influenza A, os subtipos A(H1N1) e A(H3N2) circulam atualmente entre humanos. Alguns vírus influenza A de origem aviária também podem infectar humanos causando doença grave, como no caso do A(H7N9). Os sintomas gerados por infecções dos tipos A e B geralmente assumem moderada gravidade, e podem ser fatais em indivíduos debilitados ou englobados em grupos especiais de risco (idosos, crianças muito novas, etc.).


Vírus do Influenza visto sob um microscópio de transmissão eletrônica

            Já os resfriados são majoritariamente causados pelos rinovírus humanos (RVH), os quais englobam mais de 100 tipos hoje conhecidos. O resfriado não é uma única doença, mas, sim, uma síndrome de sintomas familiares causados por mais de 200 tipos de diferentes grupos de vírus, como os já citados rinovírus, coronavírus, vírus RS, Influenza, vírus parainfluenza, adenovírus e enterovírus. Engloba sintomas de baixa gravidade (coriza, irritação na garganta febre baixa, etc.) no trato respiratório superior, especialmente na região nasal.  É válido lembrar também que evidências se acumularam em anos recentes sugerindo que o vírus possa também atuar no trato inferior, longe da sua suposta temperatura ideal de 33-35°C. Apesar de ser muitas vezes uma doença com sintomas brandos ou assintomática, é conhecida de agir com significativa gravidade em indivíduos com asma e outros problemas respiratórios.

Rinovírus visto sob um microscópio de transmissão eletrônica

          Os modos de transmissão apresentados no primeiro quadro acima irão ser afetados em grande extensão por fatores externos e o sucesso das infecções irá depender também do estado do sistema imune do indivíduo que entrou em contato com um vírus específico. Entre os fatores externos de maior importância estão a temperatura e a umidade no ambiente. Múltiplas hipóteses já foram elaboradas nas últimas décadas para explicar esses dois fatores na pronunciada sazonalidade dos vírus influenza (principalmente os tipos A e B) e, em menor extensão, nas outras viroses apresentadas no esquema acima. Entre elas, estão incluídas mudanças comportamentais do hospedeiro, mudanças no sistema imune e mudanças na infectividade e estabilidade dos vírus em diferentes condições climáticas.

         Mas em todos os cenários de transmissão da gripe em específico, o aspecto mais importante parece ser a produção de aerossóis e gotículas liberadas pelo indivíduo infectado. Aliás, um estudo publicado em 2020 (Ref.28) mostrou que o muco que envolve o vírus Influenza nos aerossóis o protege bem mesmo quando o ar está muito seco, garantindo sua longa permanência e alta virulência na atmosfera ou em superfícies diversas independentemente da umidade relativa do ar. Ainda é incerto quais os componentes do muco presente no trato respiratório - o qual possui diversas proteínas e outras biomoléculas - são os responsáveis pela proteção, mas é provável que o Influenza tenha evoluído de forma conjunta com o muco nas vias aéreas dos humanos. Isso reforça medidas de prevenção como a maior circulação de ar em ambientes fechados - se possível com a utilização de radiação UV nos sistemas circulatórios para matar o vírus - e constante limpeza de superfícies.

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    INVERNO - GRIPE

          Entre o final de Novembro e o começo de Março, temos o inverno no hemisfério Norte do planeta e, entre o começo de Junho e o começo de Setembro, temos o inverno no hemisfério Sul (1). Nessas épocas do ano é bem estabelecido que existe um aumento de morbidade e mortalidade associado a uma maior prevalência de problemas no trato respiratório dentro das populações humanas. Nas regiões temperadas do planeta, como na Europa e EUA, as epidemias de gripe coincidem perfeitamente com essa estação do ano. Com o inverno, temos um clima mais frio e mais seco (baixa umidade relativa do ar). 

(1) Leitura recomendadaO que causa as Estações do Ano?

          Entre as hipóteses para explicar essa maior proliferação virótica no inverno, temos:

- Aglomeração de pessoas: Esse, provavelmente, é o mais citado e tido por muitas pessoas como um fator determinante ou até mesmo único para explicar a maior ocorrência de gripes e resfriados no inverno - e com a baixa umidade sendo associada apenas com quadros de asma e bronquite. Com o frio, as pessoas tendem a ficar mais unidas em ambientes fechados e, consequentemente, com pouca circulação de ar, facilitando a transmissão das viroses. De fato, parte considerável dos casos de novas infecções provavelmente se originam dessa maior aglomeração, especialmente entre crianças nas escolas (somando-se o fato de que nessa fase de idade os hábitos higiênicos deixam a desejar);

- Danos no trato respiratório: Respirar ar frio causa um resfriamento no trato respiratório superior e subsequente ressecamento da membrana mucosa. Isso acaba se somando ao ar já mais seco. E como a camada mucosa - formada de um biopolímero hidrogel - é a primeira barreira de defesa que o vírus encontra, danos nessa estrutura podem facilitar uma infecção. Em pessoas sensíveis, o ressecamento da mucosa pode levar a danos epiteliais. Além disso, alguns estudos in vitro já trouxeram evidências de que o resfriamento aumenta a resposta da norepinefrina na mucosa nasal, o que pode indicar uma maior vasoconstrição nessa região. Esses efeitos podem comprometer os movimentos ciliares no trato respiratório e afetar a suscetibilidade a infecções.

- Danos no sistema imune: Estudos nos últimos anos conduzidos em pequenos mamíferos sugerem que um estresse agudo provocado pelo frio pode suprimir vários componentes celulares e humorais do sistema imune, facilitando o ataque e proliferação de vírus. No entanto, estudos mais recentes, realizados com porcos (Ref.7) não têm conseguido mostrar nenhuma mudança importante no sistema imune desses animais relacionadas à temperatura (5 - 30°C). Além disso, resultados de estudos em humanos analisando a relação entre exposição ao frio e funções imunes se mostram inconclusivos: considerando o organismo como um todo, não existe perceptível prejuízo no sistema imune, mas na região externa do trato respiratório, evidências se acumulam de que possa existir uma significativa interferência negativa.

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ATUALIZAÇÃO (14/04/19): Um estudo publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences (Ref.30) mostrou que a inalação de ar de baixa umidade prejudica o sistema imune dos mamíferos - associado ao trato respiratório - de três formas:

1. Previne a estrutura ciliar - estruturas similares a fios de cabelo presentes nas vias aéreas - de remover partículas virais e o muco acumulado.

2. Reduz a habilidade das células epiteliais do trato respiratório de reparar danos causados pelos vírus nos pulmões.

3. Via mecanismo disruptivo que dificultam a ação de interferons do tipo I (proteínas sinalizadoras liberadas pelas células infectadas com vírus que alertam as células vizinhas da ameça viral e ativam certos genes que bloqueiam a disseminação do vírus), diminuindo a eficiência da defesa antiviral inata.

O estudo foi realizado via análise clínica de ratos geneticamente modificados para resistir a infecções virais do mesmo modo que humanos o fazem. Um grupo de ratos foi mantido em ambiente de baixa umidade (10-20% de umidade relativa) e outro grupo em uma umidade relativa mais alta (50%). Os resultados reforçam que aumentar a vaporização de água no ambiente escolar, de trabalho e hospitalar via umidificadores pode ser uma boa estratégia de prevenção à gripe, e/ou de mais rápida recuperação dos pacientes infectados, pelo menos nas regiões temperadas do planeta.
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- Tamanho das gotículas/aerossóis: Quando estamos em uma estação fria como o inverno, o ar torna-se mais seco (devido à menor evaporação de água no ambiente), e, com a umidade baixa, gotículas de água em suspensão no ar ficam muito mais dispersas. Se uma pessoa espirra ou tosse, expelindo gotículas/aerossóis contendo grande quantidade de vírus no ar seco, essas cobrirão uma maior distância - viajando através da baixa atmosfera - antes de caírem no chão e não oferecerem mais tanto perigo, já que com uma menor concentração de água na baixa atmosfera as minúsculas gotas não aglutinam-se com facilidade com gotas vizinhas mais escassas. Com uma menor massa, elas demoram para cair e permanecem mais tempo 'flutuando' no ar, aumentando as chances de alguém aspirá-las ou das gotículas alcançarem membranas mucosas. No verão, ou em um período de grande umidade, as gotículas espirradas por uma pessoa gripada ou resfriada, aglutinam-se com muita facilidade e ficam grandes em menor tempo, limitando o transporte aéreo do vírus.

- Radiação Ultravioleta: No inverno, a incidência de radiação solar é diminuída e, com isso, a produção de vitamina D pele das pessoas a partir da radiação UV proveniente do Sol pode também ser reduzida significativamente (Vitamina D e cor da pele). Com uma menor quantidade de vitamina D circulante - considerando que suplementos ou fontes alimentares dessa vitamina (gema de ovo, fígado e peixes de água salgada) não estejam sendo usados para sanar essa deficiência -, o sistema imune pode ficar comprometido, facilitando o desenvolvimento de infecções. Apesar dessa hipótese encontrar menos suporte acadêmico, evidências científicas recentes têm reforçado sua plausibilidade. Um estudo de revisão sistemática e meta-análise, publicado no British Medical Journal em 2017 (Ref.8), mostrou que a vitamina D pode ter um papel importante nas defesas do corpo contra infecções no trato respiratório. Aliás, para prevenir a gripe, o estudo sugeriu esse micronutriente seria melhor do que as vacinas! Enquanto essas últimas são eficientes em 1 para cada 40 pessoas, uma suplementação com vitamina D preveniria a infecção viral em 1 para cada 33 pessoas. Obviamente, o estudo possui limitações, e inexiste comprovação científica nesse sentido.

- Estabilidade, patogênese e virulência: As baixas temperaturas e umidade absoluta/relativa do ar podem ter efeito direto sobre o vírus da gripe (Influenza) já que é o único que segue um padrão muito bem definido nas zonas temperadas do planeta. Tais condições podem favorecer a sobrevivência do vírus e/ou aumentar sua capacidade infecciosa.

          Todos os fatores explorados acima podem estar agindo em conjunto, ou não, com alguns provavelmente possuindo um grau de importância bem maior do que os outros. Porém, ainda não existem conclusões científicas sobre a questão.

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      ÁREAS TROPICAIS E SUBTROPICAIS - GRIPE

            Mas essa relação sazonal tão bem definida para a gripe não segue outras regiões fora das zonas temperadas do planeta. Em áreas subtropicais, as epidemias de gripe não seguem um padrão muito bem definido e, em áreas tropicais, o período de pico máximo dos casos de gripe se dão justamente nos períodos chuvosos em algumas regiões, onde a umidade relativa do ar é altíssima! Já em outras regiões tropicais, as epidemias de influenza surgem em padrões não muito claros. Temos também regiões como o Brasil e Myanmar, onde existem períodos de epidemia coincidentes com o inverno (nosso país, porém, possui certas variações de padrão por causa do extenso território). E, por fim, temos Hong Kong, onde temos dois picos, um em uma época de alta umidade e outro em uma de baixíssima umidade, onde a temperatura média nunca cai para menos do que 17°C. Experimentos anteriores com porcos mostravam que, indoor (espaço fechado), a transmissão do vírus influenza cessava em umidades de 80% ou acima, independentemente da temperatura. Já para a temperatura, a partir dos 30°C a transmissão também é bloqueada (Ref.9). Tais observações corroboram com as observações vistas em zonas temperadas relativas às populações humanas, mas não explicam as tendências observadas nas zonas tropicais.


             É de experiência comum para todos observar que em dias chuvosos as pessoas ficam mais aglomeradas em espaços fechados. Em ônibus, as pessoas tendem a fechar todas as janelas para impedir a água de entrar, comprometendo a circulação de ar. Pode ser que, para o caso da gripe, a aglomeração humana realmente tenha um grande efeito positivo para a transmissão do vírus. Mas como as aglomerações também ocorrem no inverno, será que uma maior umidade favorece a sobrevivência do vírus, contrariando achados clínicos anteriores?

           Antes de especulações, vale lembrar que o inverno é diferente em regiões temperadas quando comparado com aquele em outras regiões do planeta, por causa do ângulo de incidência solar. Esse fator pode ser importante para explicar as diferenças observadas entre os padrões de epidemia pelo mundo. A temperatura média pode ser a chave aqui, por exemplo. Quando muito baixas, como nas encontradas em regiões dos pólos do planeta, o vírus tem a sua transmissão bloqueada. Pode existir uma temperatura ideal só alcançada no inverno das zonas temperadas. Por outro lado, muitos estudos já mostraram que a umidade parece ser o fator mais importante para o influenza agir, apesar da grosseira saída da curva nas regiões tropicais.

             Em um estudo publicado no Plos One em 2013 (Ref.10), pesquisadores analisaram os padrões de epidemia da gripe no mundo e encontraram que ambos, umidades típicas de períodos chuvosos e umidades típicas de períodos secos de inverno estavam associadas com os picos de influenza. Segundo os autores do estudo, dois distintos mecanismos podem explicar a sazonalidade da gripe em regiões temperadas e tropicas, talvez devidos à mudança no modo dominante de transmissão. Em altas latitudes, a transmissão por aerossol e sobrevivência do vírus pode ser otimizada no inverno, enquanto em baixas latitudes a transmissão direta (por contato) pode ser fomentada pelo fator aglomeração. Já em zonas de média latitude, teríamos uma fusão de padrões das duas outras faixas. De qualquer forma, a umidade relativa foi somente um forte indicador de picos em alta e baixa latitude. Os pesquisadores também consideraram a possibilidade da variação de disponibilidade do UV como um potencial influenciador.


       OUTRAS INFECÇÕES VIRAIS DO TRATO RESPIRATÓRIO

            Pode parecer que o pico máximo de gripe nos períodos chuvosos nas regiões tropicais favoreça a hipótese da aglomeração de pessoas como fator primordial para fomentar as epidemias de gripe. Porém, como explicar o porquê de outras doenças virais de mesma natureza não seguirem os padrões de epidemia da gripe? Ora, se aglomeração é fundamental, os vírus do resfriado, por exemplo, também deveriam seguir os passos dos vírus influenza, algo que não é observado na maior parte dos estudos.

           Como o rinovírus humano (HRV), responsável pelo resfriado, possui modos de transmissão similares ao influenza, os fatores aglomeração, danos no sistema respiratório do hospedeiro e tamanho das gotas/aerossóis deveriam também alimentar epidemias concomitantemente com aquelas associadas à gripe. Isso sugere, talvez, que a questão climática realmente interfere na estabilidade e virulência do influenza, mas sendo dúbia sua relação com outros vírus. O HRV, por exemplo, não parece exibir um claro padrão ligado às variações de umidade e de temperatura, apesar de evidência limitada sugerir que esse vírus é favorecido em ambientes mais úmidos.

         Uma das exceções que parece seguir a sazonalidade da gripe é o vírus sincicial (RSV), o qual também tem seu pico máximo de transmissão no inverno, tanto do hemisfério Norte quanto do Sul.

          Aliás, é válido lembrar que todas as doenças infecciosas agudas humanas são sazonais, com cada uma delas possuindo sua própria janela de ocorrência em específicas estações, incluindo catapora e pólio. Um estudo publicado em 2018 no periódico PLOS Pathogens (Ref.29) trouxe inclusive mais evidências reforçando que todas as doenças infecciosas humanas são sazonais. Assim como a gripe e o resfriado, vários fatores podem explicar essa sazonalidade, como mudanças climáticas e alterações no comportamento da população humana.

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     MAS E O FRIO?

           Bem, até agora analisamos apenas a questão climática como um todo, e vimos que existem inúmeras controvérsias e incertezas. Mas um elemento comum em todos esses estudos chama bastante atenção: o frio. Se eu perguntar para qualquer um na rua qual é a primeira coisa que surge na cabeça quando o assunto é gripe ou resfriado, é grande a probabilidade de que a resposta esteja ligada ao frio. No consenso popular, desde sempre, existe uma forte associação entre frio e quadros de gripes e resfriados. Ouvimos desde muito cedo nossas mães dizendo para que não tomemos sorvete a toda hora, ou que não fiquemos na friagem ou que não peguemos chuva para evitar desenvolvermos uma dessas duas infecções respiratórias, independentemente do clima. Mas, em termos científicos, existe alguma verdade por trás disso?

            Na década de 1950 e de 1960, o problema foi finalmente levado a sério, devido à força desse consenso popular. Nesse sentido, centenas de voluntários, em vários experimentos, foram mantidos em quarentena, e, então, inoculados com cepas de vírus relacionados com o resfriado. Alguns dos voluntários eram mantidos aquecidos e outros eram resfriados. Resultado? Nenhuma diferença significativa foi vista entre aqueles mantidos em alta temperatura e aqueles mantidos em baixa temperatura. Os pesquisadores, então, concluíram que o frio, por si só, não fomenta resfriados. Esses experimentos foram repetidos mais tarde também, dando os mesmos resultados. Com isso, foi martelado entre o consenso médico de que a associação isolada entre frio e resfriados (e outras viroses) era apenas uma mito popular. Ficar na friagem, chuva ou coisas do tipo, e disparo de um resfriado, seria apenas mais uma lenda passada de geração para geração. Nas Universidades do mundo inteiro, isso mantem-se verdade até hoje, sem existir experimentos de mesma natureza daqueles iniciados na década de 1960 refutando tais resultados.

     HIPÓTESE DE 2002

           Mas como a crença popular continua muito forte em termos de associar o frio com o surgimento de infecções no trato respiratório, especialmente resfriados, pesquisas nas últimas década têm revisitado essa associação, tentando encontrar alguma base científica para suportá-la, principalmente considerando as incertezas relacionadas aos padrões climáticos. Em 2002, um estudo foi publicado no Rhinology Journal (Ref.19) propondo uma hipótese sobre o assunto.

           A resposta imune no epitélio nasal para infecções virais e bacterianas envolve uma resposta não-específica de leucócitos polimorfonucleares e linfócitos. Essa resposta engloba fagocitolíticos, a geração de superóxidos viricidas e bactericidas, a geração de fatores complementares e a produção de mediadores químicos como a bradiquinina e prostaglandinas que atuam ativamente na defesa local. Também existem vários estudos mostrando que o resfriamento da superfície corporal (pés, costas, etc.) causa vasoconstrição do epitélio do nariz e outra regiões do trato respiratório superior, em uma espécie de resposta reflexo.

> Leitura recomendadaPor que as mãos e os pés ficam tão gelados no frio?

            Essa vasoconstrição diminui a circulação sanguínea na área afetada, diminuindo o aporte de células de defesa - e substâncias relacionadas -, nutrientes e calor (a diminuição de temperatura pode ser de até 6°C, comprometendo  o funcionamento ideal do sistema imune). Com isso, a resposta imune pode ficar significativamente reduzida, e caso a pessoa tenha uma infecção subclínica - sem sintomas aparentes - por vírus relacionados ao resfriado, por exemplo, essa infecção pode se tornar clínica, gerando sintomas característicos (tosse, espirros, coriza, febre, etc.).

            Ou seja, em pessoas já infectadas, o resfriamento de partes corporais a partir de uma roupa/cabelo molhado, pé/costas expostos ao frio, entre outros, poderia transformar infecções subclínicas em clínicas. Isso também poderia explicar porque nem todas as pessoas expostas ao frio desenvolvem resfriados, por depender de já existir uma infecção subclínica. Em relação aos experimentos conduzidos em épocas passadas, o autor desta hipótese, Dr. R. Eccles, lembra que os voluntários mantidos em baixas e altas temperaturas receberam grandes doses de vírus de uma só vez, não possuindo uma infecção prévia. Aqueles suscetíveis à infecção, iriam ficar infeccionados clinicamente, e aqueles não suscetíveis, não iriam, independentemente da temperatura ambiente (já que esta, se não estiver em extremos, não interfere com o sistema imune do corpo como um todo).

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EVIDÊNCIAS MAIS RECENTES DE SUPORTE À HIPÓTESE DE ECCLES

          Em um estudo publicado na Biochemical and Biophysical Research Communications, em de 2016 (Ref.25), pesquisadores mostraram que baixas temperaturas (33°C) aumentavam a expressão dos α-2,3- e α-2,6-ácidos-siálicos no tecido pulmonar, principalmente do epitélio bronquial. Isso facilitava a ligação da hemaglutinina do influenza H1N1 às células do brônquio chamadas de BEAS-2B, quando comparado com células mantidas em temperaturas de 37°C. Ou seja, baixas temperaturas favorecem a receptibilidade do hospedeiro ao vírus influenza, de acordo com as conclusões desse estudo.

            Ainda em 2016, um estudo publicado na PNAS (Ref.26) trouxe evidência sugerindo que o resfriado não possui uma temperatura ideal (supostamente 33-35°C), com os vírus da infecção podendo se multiplicar muito bem em temperaturas mais altas. O real fator limitando a replicação do vírus seria que em temperaturas mais baixas, as defesas antivirais da região nasal diminuiriam por motivos diversos (corroborando a hipótese de Eccles). Isso sugere que uma temperatura ambiente mais baixa possa, isoladamente, favorecer o surgimento de resfriados e outras infecções virais no trato respiratório, principalmente na porção próxima ao nariz.

             Em 2017, um estudo publicado no Archives of Virology (Ref.24), mostrou que a exposição das células do trato respiratório humano ao frio tinham a resposta antiviral interferon-induzida comprometida. Nesse caso, as células foram mantidas em temperaturas de 25°C e 33°C, e os resultados mostraram um menor nível de expressão da proteína mixovírus de resistência (MxA) e de mRNAs 2´5´- oligoandenilato sintetase 1 (OAS1) quando comparadas com células mantidas à temperatura de 37°C após a infecção por vírus sazonais do influenza. Os autores do estudo concluíram que essa interferência nas funções antivirais do trato respiratório pode ser um dos fatores que expliquem a maior vulnerabilidade das pessoas a essas infecções após entrarem em contato com temperaturas mais frias. 

            Mais recentemente, em um estudo publicado no periódico Journal of Allergy and Clinical Immunology (Ref.32), pesquisadores mostraram que a invasão do nariz por vírus engatilha a liberação de inúmeras vesículas extracelulares (EVs) - pequenos sacos cheios de fluído - no muco nasal visando cercar e atacar as partículas virais. Seria algo similar a um furioso "enxame de abelha" após perturbação da colmeia. Essa resposta celular - via sinalização TLR3 - constitui uma imunidade inata contra vírus e também bactérias. Para determinar o impacto do frio ambiental nessa resposta imune, os pesquisadores primeiro expuseram voluntários saudáveis a ambientes com temperatura de 4,4°C por 15 minutos, e encontraram que a temperatura no interior do nariz caía ~5°C. Então, eles aplicaram essa redução de temperatura em amostras de tecido nasal e observaram uma robusta redução na resposta imune EV-mediada: uma quantidade quase 42% menor de EVs secretadas pelas células nasais, incluindo queda nas proteínas antivirais presentes nas EVs.

Vesículas extracelulares (EVs) são vesículas constituídas de lipídio secretadas pelas células no espaço extracelular e têm sido reportadas em praticamente todos os fluídos biológicos humanos, incluindo sangue, linfa e muco nasal. Essas vesículas podem carregar diversos constituintes, como ácidos nucleicos, proteínas, lipídios, aminoácidos e metabólitos. Sob exposição de ar frio, células na mucosa nasal liberam ~42% menos EVs, assim como uma menor quantidade de miRNA no interior dessas vesículas (redução de ~24%) e uma menor atividade de receptores antivirais na superfície vesicular (redução de até ~77%), esses últimos responsáveis por direta neutralização dos vírus ao se ligar com as partículas virais. Amiji et al., 2022



     HIPÓTESE DE 2015

          No final de 2015, o Dr. Patrick S. Stewart, um cientista especializado em cristalizações de proteínas, sugeriu uma hipótese para uma associação direta entre todos os vírus associados ao resfriado - e provavelmente outros que infeccionam o trato respiratório - e o frio. Nessa hipótese, seria também explicado os estranhos padrões climáticos que coordenam as epidemiais globais ligadas a esses vírus, especialmente o influenza e o rinovírus.

         Segundo Stewart, um abaixamento da temperatura, seja em áreas tropicais e temperadas, e independentemente da umidade, ativariam esses vírus, ou seja, esses parasitas seriam sensíveis às variações climáticas, hibernando no verão, por exemplo - e já existem evidências científicas disso - , e acordando no inverno ou em outros períodos onde a temperatura sofre decréscimos significativos. Em climas mais quentes (trópicos), os vírus possivelmente colonizariam as áreas próximas do nariz (trato superior) já que ali a temperatura varia com maior intensidade, e, já em áreas mais frias, os vírus dariam uma preferência maior ao trato inferior. O autor cita inclusive experiências próprias dele onde quando ele pega um resfriado em áreas tropicas (Índia) e retorna para o Reino Unido, a infecção frequentemente vai para os pulmões, tendendo a ser persistente e com maior gravidade.

           Essa hipótese, de acordo com Stewart, ajudaria a explicar os estranhos padrões dessas viroses experienciados no mundo, e explicaria também o consenso popular de que a exposição a quaisquer fontes frias pode fomentar o surgimento de um resfriado. Para explicar o porquê dos experimentos iniciados na década de 1960 não corroborarem a associação do frio com uma maior suscetibilidade em contrair essas viroses, o autor sugere que as cepas utilizadas para infecção dos voluntários não eram naturais, e, sim, selecionadas artificialmente. Se os experimentos tivessem sido feitos com cepas 'selvagens', encontradas no ambiente, talvez os resultados tivessem sido outros. Essas cepas de "pedigree" teriam perdido sua sensibilidade à temperatura por serem muito virulentas, atuando da mesma maneira tanto no frio quanto em temperaturas mais altas.

          Stewart publicou um estudo na Medical Hypotheses - publicado em 2016 (Ref.20) - detalhando sua hipótese. Aliás, ele inclusive criou um Blog em 2017 (Ref.21) para chamar mais a atenção da comunidade científica para a sua proposta e pede por financiamentos em testes clínicos com novos experimentos envolvendo a inoculação de voluntários com cepas selvagens dos vírus e em condições que se aproximem o máximo do ambiente cotidiano das pessoas. O pesquisador também lembra que outros mecanismos, como a maior aglomeração de pessoas e otimização na formação de aerossóis no ar podem, obviamente, facilitar a disseminação dos vírus, mas que o fator principal disparando as epidemias seria o decréscimo de temperatura, o qual deixaria os vírus mais ativos.

           É válido também mencionar que dois estudos publicados recentemente, um na BioMed Central (Ref.22) e outro na Viruses (Ref.23) - 2014 e 2016, respectivamente -, mostraram que um decréscimo na temperatura e na umidade alguns dias antes do inverno chegar em regiões frias, e não apenas uma baixa temperatura e umidade, aumentavam a ocorrência de infecções tanto relacionadas com a gripe quanto com os resfriados. Como é difícil dissociar baixas temperaturas da baixa umidade em termos sazonais, fica complicado dizer quais dos dois fatores estava agindo com mais força ou de forma isolada. Caso seja apenas a temperatura, essas são duas novas evidências que podem corroborar a hipótese de Stewart.
                   
          
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CURIOSIDADE: Apenas primatas superiores e os humanos são afetados pelo resfriado. Existe uma hipótese (Ref.27) de que isso é observado por causa do alto nível de condutividade de calor corporal presente na nossa espécie e entre os primatas superiores, aliás, os maiores já registrados no mundo animal. Essa situação contribui para um rápido aquecimento ou resfriamento mediante as temperaturas do ambiente. Em ambientes mais frios, essa maior taxa de perda de calor poderia resultar em efeitos negativos no corpo favorecendo infecções no trato superior, região onde existe uma maior dependência com as temperaturas externas. Aqui, tanto a hipótese de Stewart quanto a de Eccles podem estar atuando, entre outros fatores já mencionados. Outra observação é que entre os humanos, as mulheres possuem uma menor tendência a ter resfriados do que os homens, o que pode também ser explicado pela diferença de condutividade térmica entre a média de composição corporal entre os dois sexos (mulheres possuem maior quantidade de gordura do que músculos em comparação com o lado masculino, ou seja, elas tendem a possuir uma menor condutividade térmica).
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   A CULPA É DO PÓLEN?

          Um interessante estudo publicado no periódico Science of The Total Environment (Ref.31) trouxe uma inusitada hipótese para explicar a sazonalidade dos vírus respiratórios, incluindo os padrões da COVID-19. Nele, pesquisadores Holandeses encontraram evidência de que a presença e a ausência de pólen circulante no ar podem ser os fatores fomentando ou inibindo uma maior ocorrência dessas infecções virais. 

          Como já explorado, no Hemisfério Norte as epidemias de resfriado e de gripe terminam em maio, enquanto emergem no Hemisfério Sul, para re-emergirem no Hemisfério Norte no próximo outono e inverno em uma forma ligeiramente diferente (devido ao acúmulo de mutações desses vírus). Esse comportamento também foi observado na pandemia do novo coronavírus (SARS-CoV-2), porém com menor constância de padrão devido às altas taxas de transmissão e baixa imunidade específica a nível populacional. No entanto, certas regiões do mundo, como a Holanda, não testemunham boa correspondência entre fatores já explorados anteriormente - temperatura, umidade e radiação solar - e os picos epidêmicos. Nos países tropicais, períodos chuvosos geralmente coincidem com as epidemias de gripe mesmo com alta umidade e temperaturas amenas.

          Nesse sentido, os pesquisadores no novo estudo resolveram analisar outro componente natural que também acompanha a sazonalidade das epidemias de gripe: pólen, liberado em grandes quantidades durante o período de floração.

          O pólen é formado por diversos grãos minúsculos produzidos pelas flores das angiospermas (e por algumas gimnospermas) onde são encontrados os gametas, os quais irão fecundar o óvulo do aparelho reprodutor feminino dessas plantas. O pólen contém uma grande quantidade de proteínas de alto valor biológico (16 a 40 % da sua massa)  que possuem todos os aminoácidos conhecidos, assim como numerosas vitaminas, principalmente as vitaminas C e PP, sendo a principal fonte de alimentação das abelhas. O pólen é, inclusive, utilizado como suplemento alimentar por diversas pessoas. Além disso, é bem estabelecido que as partículas aéreas de pólen possuem propriedades antivirais, anti-Influenza, alergênicas e atua como um agente imune-ativador.

          No estudo, os pesquisadores analisaram a sazonalidade da gripe no território da Holanda, comparando dados clínicos acumulados em hospitais e as contagens semanais de pólen alergênico, não-alergênico e total no país em grãos por metro cúbico. Os resultados da análise suportaram uma forte relação inversa entre pólen e mudanças na incidência da gripe: um maior número de pólen no ambiente estava associada com um declínio na incidência de gripe. E essa associação mostrou-se ainda mais forte quando levou-se em conta a quantidade total de pólen (alergênico e não-alergênico).

          Os pesquisadores propuseram três explicações de como as partículas de pólen podem atuar para inibir surtos epidêmicos da gripe:

I. O pólen alergênico pode exercer um papel benéfico devido à bem estabelecida indução de sintomas típicos de gripe ou de rinite alérgica, que podem bloquear caminhos virais através do sistema respiratório, incluindo respostas imunes antivirais generalizadas. Na Europa Ocidental, a prevalência de rinite alérgica é de 23% e frequentemente sub-diagnosticada, e a presença de doenças alérgicas entre o público geral da Holanda é em torno de 52%.

II. O pólen na forma de aerossol pode ter propriedades antivirais diretas, ou promover uma interação que previne os vírus de efetivamente alcançar potenciais novos hospedeiros. Variáveis meteorológicas como um aumento da incidência solar e de temperatura não apenas engatilham a produção de pólen como também a formação de bio-aerossol: condições secas e quentes estimulam uma maior prevalência de pólen no ar. Chuvas, pelo contrário, tornam o pólen menos persistente no ar, e uma alta umidade relativa (98%) é inclusive detrimentosa ao pólen. Isso pode explicar porque a incidência de gripe em países tropicais é maior durante temporadas chuvosas e reduzida durante o resto do ano.

III. Uma terceiro explicação pode estar relacionada aos ritmos circadianos e sazonais inerentes ao nosso sistema imune: imunidade "ligada" durante o dia ou verão/primavera e "desligada" durante a noite ou inverno/outono. Não apenas radiação solar e temperatura, mas também o pólen pode funcionar como um gatilho genético associado à depressão do sistema imune, e isso faria sentido evolucionário: uma maior quantidade de pólen no ar significa uma maior produtividade biológica e oferta de alimentos (verão e primavera), o momento certo para se ficar mais ativo em geral e hora de aumentar os comportamentos de risco.

         A hipótese, contudo, precisa ainda ser corroborada por estudos mais robustos. E importante destacar que o novo estudo ainda não foi revisado por pares.

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       CONCLUSÃO

           Múltiplos fatores parecem estar por traz da sazonalidade de infecções do trato respiratório, como gripe e resfriados, mas cada vez mais evidências acumuladas nos últimos anos apontam que a temperatura ambiente e a umidade do ar são de especial importância na suscetibilidade das pessoas a essas infecções, independentemente do nível local de transmissão. Exposição dos tecidos do trato respiratório (ex.: cavidade nasal) ao ar mais frio e/ou mais seco do ambiente parece favorecer uma infecção efetiva por vírus patogênicos.  

             

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
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