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O apêndice intestinal é realmente um vestígio evolucionário inútil?



- Atualizado no dia 13 de fevereiro de 2024 - 

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           Quem já teve apendicite sabe que a dor experimentada é infernal, e, provavelmente, deve estar amaldiçoando o apêndice inflamado até hoje. O ódio aumenta ainda mais com as alegações de que essa estrutura seria apenas um vestígio evolucionário sem utilidade e redundante, uma ideia fomentada desde o final do século XIX, quando os trabalhos de Darwin deflagraram um robusto campo de estudos sobre a Evolução Biológica (1). Mas, afinal, o apêndice é um órgão vestigial inútil ou cumpre importante função biológica a ponto de ter sido selecionado positivamente durante o percurso evolucionário de várias espécies de mamíferos?

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(1) Leitura recomendada: Evolução Biológica é um FATO CIENTÍFICO

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   APÊNDICE

          O apêndice intestinal é uma diminuta e estreita extensão, em formato de verme, localizada na primeira porção do intestino grosso (ceco, através da sua parede posterior-medial), e sendo comum também em diversos outros mamíferos. Interessantemente, seu formato varia entre indivíduos e é encontrado em cinco diferentes posições, sendo a retrocecal a mais comum. Assim como o ceco, o apêndice é irrigado pela artéria mesentérica superior, e seu tamanho pode variar entre 5 e 35 centímetros nos adultos, mas com uma média reportada de 9 cm. Nos humanos, essa estrutura já se torna visível na 8º semana de gestação e, pela 14-15° semana, um denso tecido linfoide começa a se desenvolver em seu interior.

          A parede do apêndice possui uma composição similar àquela do cólon: mucosa, submucosa, musculatura externa e serosa. Porém, como mencionado, o apêndice também contém tecido linfoide denso constituindo uma estrutura parecida com um nódulo linfático, com células B formando folículos e células-T na região interfolicular.



          Mas o aspecto mais popularmente associado ao apêndice é a apendicite. Cerca de 7-9% da população mundial irá ter problemas com o apêndice, a maioria jovens adultos, com um pico entre 10 e 20 anos de idade, e uma prevalência ligeiramente maior nos homens. As causas específicas para a apendicite permanecem desconhecidas, podendo resultar de uma direta obstrução luminal (2), mas também é associada com vários agentes infecciosos e outros fatores ambientais e mesmo genéticos. Dieta pode ser também um fator de causa, já que a inflamação do apêndice é muito mais presente em países industrializados do que naqueles em desenvolvimento. Existe também a hipótese da higiene, proposta em 1989, na qual é sugerido que o ambiente cada vez mais limpo e sanitizado leva o sistema imune a diariamente receber menos estímulo, e tendendo, portanto, a responder excessivamente a antígenos externos, e a engatilhar problemas autoimunes, alergias, inflamações e apendicite.

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(2Devido à possível entrada de corpos estranhos - pequenas pedras de fezes (fecálitos), e, mais raramente, parasitas intestinais (ex.: lombrigas), sementes, sulfato de bário usado em exames de imagem, cálculos da vesícula biliar ou aumento do volume dos gânglios linfáticos da região - dentro da estrutura do apêndice, este pode ter sua saída obstruída. Com isso, as bactérias que ficaram em seu interior, ao produzirem gases e toxinas, causam a distensão da parede do apêndice e extrema dor. Acúmulo de lúmen também é crítico para o desenvolvimento de apendicite no contexto de obstrução, considerando que 2-3 mL de muco é produzido e secretado diariamente pelo apêndice.

> Sintomas de apendicite incluem dor periumbilical (ao redor do umbigo) - a qual migra para o quadrante inferior direito -, náusea e falta de apetite (anorexia). Existem também apresentações atípicas de apendicite, que podem inclusive se manifestar associadas a hérnias.

> A incidência de apendicite parece estar aumentando significativamente nas últimas duas décadas, com quase 18 milhões de novos casos de apendicite aguda reportados em 2019. A incidência de apendicite parece estar correlacionada com a temperatura ambiente, com maiores temperaturas associadas a mais casos. Crianças com menos de 2 anos de idade raramente desenvolvem apendicite devido à configuração de pirâmide invertida do apêndice, reduzindo o risco de obstrução do lúmen apendicial. Ref.14

> Além da apendicite, outras patologias mais raras podem afetar o apêndice, incluindo neoplasias e anomalias congênitas. Em especial temos possíveis tumores [neoplasias] malignos que podem se desenvolver nesse órgão e de forma letal se não diagnosticados a tempo. Ref.14
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          Independentemente da causa da apendicite, caso o processo inflamatório continue avançando, uma necrose pode tomar conta do local (aumentando ainda mais o número de bactérias na microbiota apendicial) e chegar em um estágio de distensão onde as paredes do apêndice podem ser furadas, deixando pus e diversas bactérias invadirem outras regiões do corpo. Se não tratado (tipicamente cirurgia de remoção) (!), a taxa de mortalidade é alta. Os sintomas incluem dores fortes na região inferior do abdômen, com duração de vários dias sem melhora. Como diversos outros problemas inflamatórios e infecciosos nessa parte do corpo, a apendicite pode também provocar dor abdominal, e somente um exame especializado poderá fazer o correto diagnóstico.

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(!) Apesar de ser quase uma regra a cirurgia (apendicectomia), evidência recente sugere que muitos dos casos de apendicite podem ser resolvidos com uma terapia de antibióticos, sem necessidade de remoção do apêndice. Para mais informações, acesse: Maior parte dos casos de apendicite não precisa de cirurgia, apenas antibióticos, indica estudo
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          Nesse sentido, existiria uma função muito importante do apêndice no sistema digestivo que justificasse [pressão seletiva mantendo o órgão] o considerável e perigoso risco de inflamação dessa estrutura? Estudos nos últimos anos vêm mostrando que sim, trazendo sólidas evidências que derrubam a persistente ideia de que esse órgão representa um clássico exemplo de vestígio evolutivo, e uma estrutura sem utilidade.

          De fato, são raríssimas as má-formações atingindo o apêndice, como duplicações e sua ausência (agênese) - em torno de 0,004% e 0,008% respectivamente - ou seja, essa estrutura foi e continua sendo altamente conservada na população humana ao longo de inúmeras gerações, fortemente sugerindo um importante papel para o organismo. Ao contrário, nossos terceiros molares (dentes do siso), estão tendendo a desaparecer na população desde que mudamos drasticamente nossa dieta há milhares de anos, algo que modificou nossa mandíbula e tornou esses dentes obsoletos e uma fonte de problemas por estarem mal posicionados. Nesse caso, sim, os sisos são vestígios evolucionários sem utilidade.

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   EVOLUÇÃO DO APÊNDICE

          Desde o século XIX, era tradicionalmente assumido que o apêndice representava apenas um órgão vestigial sem utilidade resultado da atrofia de um ceco mais extenso de um ancestral herbívoro que passou a não mais ser requerido quando a dieta de hominídeos e eventualmente humanos se diversificou, tornando-se dramaticamente menos vegetariana (3). De fato, o ceco nos herbívoros é mais robusto e essencial, onde alimento processado é armazenado e uma abundante quantidade de bactérias ali atua para a quebra da celulose e liberação de nutrientes. Nos humanos e diversos outros mamíferos, esse órgão se tornou apenas uma bolsa sem-saída formando uma parte do intestino grosso.

(3) Sugestão de leitura: 

           No entanto, o apêndice existe há mais de 80 milhões de anos no clado dos mamíferos, reaparecendo muito mais vezes do que sendo perdido, e sendo altamente conservado entre as espécies, o que sugere uma real função biológica e forte seleção positiva forçando sua persistência em várias linhagens evolutivas (Ref.5,13). Aliás, em um estudo publicado em 2021 no periódico Journal of Anatomy (Ref.12), pesquisadores encontraram que a presença de apêndice intestinal entre os mamíferos está associada com uma maior longevidade máxima. Nesse estudo, os pesquisadores analisaram 258 espécies de mamíferos, e também mostraram que o apêndice emergiu de forma independente pelo menos 16 vezes e perdido apenas uma vezes na história evolucionária dos mamíferos analisados, um padrão assimétrico que suporta a existência de pressão seletiva sobre essa estrutura.

          Corroborando essa narrativa, já foi mostrado que não existe correlação entre o tamanho do ceco e a presença e tamanho do apêndice. Uma associação entre a diminuição no tamanho do ceco, hábitos alimentares e a emergência de uma estrutura apendicial não é uma regra na evolução do apêndice, este o qual - ou estruturas similares - já mostrou ter aparecido de forma independente pelo menos 30 vezes e perdido apenas 12 vezes no percurso evolucionário de mais de 500 espécies de mamíferos.

          No entanto, as estruturas apendiciais diferem consideravelmente entre os grupos taxonômicos, sugerindo um complexo e diverso processo evolutivo. Estudos anatômicos e filogenéticos nos mamíferos já mostraram que o apêndice está presente nos primatas, lagomorfos (como os coelhos), alguns roedores e em alguns marsupiais, nestes últimos os quais apareceu no mínimo em três ocasiões independentes. Em ratos, porcos, gatos e cães, por exemplo, essa estrutura está ausente. Enquanto que peixes e anfíbios não possuem ceco e tecido linfoide na posição correspondente no intestino, as aves possuem um tecido linfoide nesse local. Já entre os marsupiais, o vombate possui um longo apêndice mas não possui um ceco (3). Os gorilas apresentam um apêndice muito similar ao humano (vermiforme), mas essa estrutura difere substancialmente nos outros primatas em termos morfológicos.

(3) Leitura recomendadaPor que e como os vombates produzem fezes em cubo?

          E o mais importante, em todos os animais possuindo um ceco, essa estrutura contém grandes quantidades de tecido linfoide, agregado em massas distintas ou difusamente espalhado ao longo de toda a extensão do ceco. Nesse sentido, é notável que o ceco e o apêndice apresentam um excesso de tecido linfoide em relação ao restante do intestino. Em espécies onde a fermentação alimentar ocorre na parte digestiva anterior ao intestino, o ceco perdeu sua função ao longo do processo evolutivo, mas reteve sua função imunológica. Somando-se a isso, o apêndice é lar de um rica e estável microbiota.

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   FUNÇÕES BIOLÓGICAS

         O apêndice possui uma grande quantidade e diversidade de importantes células do sistema de defesa imunológico, como a IgA (imunoglobina-A) - responsável por neutralizar vírus, bactérias e toxinas - e vários tipos de células-T. Aliás, no ceco e no apêndice é onde ocorre a maior produção de IgA, esta a qual é uma importante ferramenta molecular para o controle da enorme microbiota intestinal e de proteção contra a grande quantidade de antígenos e de bactérias prejudiciais ingeridos com a alimentação. O cólon, por exemplo, é especializado na absorção de água e eletrólitos, e sua proteção contra a translocação de bactérias é proporcionada principalmente pela sua grossa camada mucosa e pela secreção de IgA oriunda em grande parte do apêndice/ceco.

          No entanto, além de um ajudante extra na imunidade do sistema digestivo através de células-T e IgA, hoje a comunidade científica defende que o principal papel do apêndice seja como uma reserva natural de bactérias benéficas, cujo propósito seria restaurar com maior eficiência e rapidez a microbiota intestinal após infecções e outros desequilíbrios associados.

          Um estudo Australiano de 2015 publicado na Nature Immunology (Ref.1), corroborando estudos prévios, encontrou que células linfoides inatas (ILCs, na sigla em inglês), presentes no apêndice, parecem ser essenciais para proteger o corpo contra infecções bacterianas em períodos de baixa no sistema imune ao possibilitarem a manutenção de um estoque de bactérias benéficas na estrutura apendicial. Durante infecções bacterianas mais pronunciadas (ou intoxicação alimentar) atingindo o intestino, essas ILCs defendem o apêndice da invasão, preservando as bactérias benéficas oriundas do intestino nele acumuladas. Enquanto isso, a microbiota acaba sendo "lavada" do intestino grosso através da diarreia, como um mecanismo de proteção (carregando embora a maior parte das bactérias, patogênicas ou não), mas sem afetar a microbiota do apêndice. Quando o corpo consegue combater grade parte da infecção ou da intoxicação, as bactérias benéficas da nossa microbiota protegidas no apêndice estariam prontas para repovoar tanto o intestino grosso como o delgado, facilitando o restabelecimento do equilíbrio microbiótico e favorecendo uma recuperação mais rápida. E não apenas em infecções agudas, a reserva de bactérias do apêndice pode continuamente colaborar para manter a microbiota intestinal em equilíbrio, minimizando variações deletérias em sua composição devido a fatores diversos, como estresse, uso de antibióticos e mudanças na alimentação (especialmente no quesito fibras) (2).

(2) Leitura recomendada: 


          Aliás, o formato e localização do apêndice dão forte suporte para o seu papel de reserva bacteriana, ao isolar as bactérias ali se desenvolvendo e por estar afastado do fluxo fecal, este o qual costuma trazer bactérias patogênicas. A estrutura do apêndice também é ideal para a preservação e proteção de organismos comensais e, de fato, é bastante rico em biofilmes (colônias de bactérias aderentes crescendo em uma matriz extracelular), o mais comum estado estável para o crescimento bacteriano. Além disso, sua microbiota é similar àquela do reto, apesar de mais diversa, corroborando o papel de reserva bacteriana. Para finalizar, estudos com ratos mostram que aqueles que têm seus apêndices retirados demoram mais tempo para recuperarem sua microbiota original do que aqueles com o apêndice após infecções (Ref.4).

          Ter um apêndice saudável, portanto, parece ser um importante fator de proteção extra para o intestino e da sua microbiota. E como a microbiota intestinal está associada com várias outras doenças fora do sistema digestivo, incluindo cardiovasculares, metabólicas e neurodegenerativas, e também é responsável pela produção de vitaminas K e B via fermentação, o apêndice pode indiretamente servir de importante fator de proteção contra patologias em todo o corpo engatilhadas por disbiose (desequilíbrio microbiótico). Enquanto que o ceco evoluiu primordialmente para a função digestiva, possuindo funções imunes secundárias, é provável que o apêndice emergiu como uma estrutura imune e protetora especializada, e alguns pesquisadores sugerem que esse órgão pode ter surgido antes mesmo do ceco, e não como uma simples derivação dessa porção intestinal.

          Diarreia infecciosa constitui uma importante causa de mortalidade extrínseca entre mamíferos. Em humanos, é atualmente a segunda maior causa de mortalidade antes dos 5 anos de idade de acordo com a Organização Mundial de Saúde (Ref.12). Essa mortalidade é claramente dependente da idade em humanos, dado que afeta em sua maior parte neonatais e indivíduos idosos. Essa alta mortalidade causada pela diarreia infecciosa é também observada em outros mamíferos. Isso pode explicar a pressão seletiva positiva sobre o apêndice, considerando que esse parece fornecer uma proteção extra contra infecções intestinais.

            Além disso, e talvez não menos importante, o apêndice possui função endócrina, produzindo aminas e hormônios que são liberados junto com o muco secretado diariamente por esse órgão (volume de 2-3 mL/dia). Ref.14

          Finalmente, múltiplos estudos têm apontado que indivíduos que tiveram o apêndice removido apresentam um risco significativamente maior de colite ulcerativa, infecção recorrente com a bactéria Clostridium difficile, doenças do miocárdio, câncer colorretal e doenças inflamatórias (Ref.15-16).

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   CONCLUSÃO

          Baseando-se no atual acúmulo de evidências científicas (Ref.11), o apêndice está longe de ser apenas um órgão vestigial sem funcionalidade ou redundante, e pode ser que nem mesmo seja uma estrutura vestigial, evoluindo talvez antes do ceco. Seu papel como auxiliar imunológico no sistema digestivo e, principalmente, como restaurador de microbiota saudável podem ser a razão da sua seleção positiva ao longo do percurso evolucionário, mesmo com a relativa alta prevalência de apendicite entre a população. Aliás, essa expressiva prevalência de apendicite pode ser o resultado da dramática reestruturação da sociedade humana a partir do final do Paleolítico Superior, ou seja, mudanças rápidas no estilo de vida dos humanos modernos devido aos avanços tecno-socioculturais e a introdução de novas dietas que podem ter entrado em conflito com o estabelecimento evolucionário do apêndice entre os mamíferos, incluindo primatas hominídeos. Podemos citar a crescente maior prevalência de cáries, diabetes e obesidade como resultados bem estabelecidos dessas mudanças no estilo de vida do H. sapiens.



REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3332.html
  2. http://www.wehi.edu.au/news/immune-cells-make-appendix-silent-hero-digestive-health
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15228837
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29503124 
  5. Smith et al. (2013). Multiple independent appearances of the cecal appendix in mammalian evolution and an investigation of related ecological and anatomical factors, Comptes Rendus Palevol, Volume 12, Issue 6, Pages 339-354, ISSN 1631-0683.
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507857/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5011360/
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30606811
  9. http://blogs.scientificamerican.com/guest-blog/your-appendix-could-save-your-life/ 
  10. Prothero, Donald R.. "PART V HUMANS AND EVOLUTION". The Story of Evolution in 25 Discoveries, New York Chichester, West Sussex: Columbia University Press, 2021, pp. 271-344.
  11. https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/sur.2020.422
  12. Laurin et al. (2021). The cecal appendix is correlated with greater maximal longevity in mammals. Journal of Anatomy, Volume 239, Issue 5, Pages 1157-1169. https://doi.org/10.1111/joa.13501
  13. Smith, Heather F. (2022). A review of the function and evolution of the cecal appendix. https://doi.org/10.1002/ar.24917
  14. Constantin et al. (2023). The Vermiform Appendix and Its Pathologies. Cancers 15(15), 3872. https://doi.org/10.3390/cancers15153872
  15. Lee et al. (2021). Long-term impacts of appendectomy associated with increased incidence of inflammatory bowel disease, infection, and colorectal cancer. International Journal of Colorectal Disease 36, 1643–1652. https://doi.org/10.1007/s00384-021-03886-x
  16. Wong et al. (2024). Beyond a vestigial organ: effects of the appendix on gut microbiome and colorectal cancer. Journal of Gastroenterology an Hepatology. https://doi.org/10.1111/jgh.16497
  17. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-662-66735-4_2