Síndrome Alfa-Gal: O que é a "Alergia à Carne Vermelha"?

No verão de 2024, um piloto de linha aérea sem histórico médico significativo viajou com sua esposa e filhos, planejando acampar. Após passar um dia fora, a família jantou às 10 da noite, incluindo bife, esse último um prato atípico para a família - que geralmente consumia carne de frango. O piloto acordou às 2 da manhã com desconforto abdominal, que se tornou tão severo que o homem começou a se contorcer de dor e, ao mesmo tempo, desenvolveu diarreia e vômito. Após 2 horas, o quadro do piloto melhorou e ele voltou a dormir.

Na manhã seguinte, a condição do piloto melhorou e ele inclusive realizou uma caminhada matinal de 8 km. Logo em seguida, tomou café da manhã.

Discutindo o episódio de extremo mal-estar com sua esposa, o piloto considerou buscar atendimento médico, mas acabou desistindo. Também comentou com um dos seus filhos sobre o evento: "Eu pensei que ia morrer".

Duas semanas depois, em New Jersey, EUA, o piloto e sua esposa foram a uma churrascaria onde ele comeu um hambúrguer aproximadamente às 3 da tarde. Após ir para casa, ele aparou a grama no quintal, e não exibiu sintomas gastrointestinais até pouco depois da sua esposa sair de casa às 7 da noite. Nesse ponto, ele sentiu urgência de ir ao banheiro e, às 7:30 da noite, o filho do casal estava no telefone com sua mãe dizendo "o papai está ficando doente de novo".

Após desligar o telefone, ele encontrou seu pai inconsciente no chão do banheiro, com vômito ao redor. O filho, então, chamou o serviço de emergência (911) às 7:37 da noite e iniciou uma manobra de ressuscitação. Os paramédicos continuaram os esforços de ressuscitação por 2 horas, incluindo transferência do paciente ao hospital, mas às 10:22 da noite o piloto foi declarado morto.

A autópsia do paciente não revelou anormalidades significativas nos sistemas cardíaco, respiratório, neurológico ou abdominal, incluindo o exame microscópico do coração, pulmão direito e fígado, assim como o exame de patologia cardíaca. A análise toxicológica revelou um nível de etanol no sangue de 0,049% e um nível de difenidramina de 440 ng/mL.

A conclusão da autópsia foi "Morte súbita inexplicada".

Porém, a esposa viúva não ficou satisfeita com essa conclusão e buscou uma análise dos dados de autópsia de um amigo médico, Dr. Erin McFeely. Desconfiado de um possível quadro de alergia à galactose-α-1,3-galactose, o médico enviou amostras sanguíneas coletadas na autópsia para análise laboratorial na Mayo Clinic.

As análises para alérgenos apontou, notavelmente, uma concentração total de IgE de 0,57 IU/mL, representando 3,4% do total de IgE (acima de 1% é geralmente relevante). Além disso, o IgE para bife (carne vermelha) também deu positivo. Nível de triptase - enzima liberada principalmente por mastócitos - estava elevado (>2000 ng/mL), indicando provável reação alérgica grave (anafilaxia).

Quando a esposa foi questionada se o marido havia sido mordido por carrapatos, ela respondeu: "Sim, no passado, mas nenhuma este ano". Ao ser questionada mais a fundo, ela disse que, no início do verão, o marido teve 12 ou 13 mordidas de "micuim" nos tornozelos, que deixaram pápulas pruriginosas. No leste dos Estados Unidos, o que muitas vezes é chamado de micuim (chiggers) são larvas de carrapatos da espécie Amblyomma americanum, as quais também causam de sensibilização ao alfa-gal.

As evidências acumuladas confirmaram morte anafilática causada por alergia ao alfa-gal ou síndrome alfa-gal.

O caso foi reportado e descrito no periódico Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (Ref.1).

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SÍNDROME ALFA-GAL

A galactose-α-1,3-galactose (α -gal) é um oligossacarídeo existente em vários mamíferos, mas ausente em humanos. A hipersensibilidade à α -gal difere de outras reações imunoglobulina E (IgE) - mediadas pelo início tardio de sintomas e é caracterizada pela associação entre episódios documentados de mordida de carrapatos e o desenvolvimento tardio de urticária, anafilaxia ou sintomas gastrointestinais duas a seis horas após a ingestão de carnes vermelhas.

Galactose-α-1,3-galactose

A galactose-α-1,3-galactose, comumente referida como "α-gal" ou alfa-gal, é um hidrato de carbono (Fig.1) existente em glicolípidos e glicoproteínas de mamíferos. Esse oligossacarídeo não existe em humanos modernos (Homo sapiens), outros hominídeos (ex.: chimpanzés) e em macacos do Velho Mundo devido à perda de função do gene GGTA1 ao longo da evolução dos primatas (Ref.2). Esse gene codifica a enzima α-1,3-galactosiltransferase (α1,3GT) e mutações nos primatas abolem a atividade catalítica dessa enzima. Isso impede a transferência de alfa-gal para glicoproteínas e glicolipídios na posição terminal.

Figura 1. Estrutura da molécula de galactose-α-1,3-galactose.

É especulado que a inativação do gene GGTA1 é fruto de forte pressão seletiva no sentido de aumentar a defesa imunológica contra patógenos (Ref.3). De fato, vários vírus envelopados, bactérias e protozoários expressam alfa-gal. Sem esse oligossacarídeo expresso nos tecidos, o corpo naturalmente produz e mantém anticorpos anti-α-Gal circulantes, facilitando o ataque contra patógenos invasores. Humanos exibem altos níveis circulantes de anticorpos anti-α-Gal IgG, IgM e IgG (30 a 100 μg/mL) desde os 2-4 anos de idade, provavelmente em resposta ao estímulo antigênico de certas bactérias patogênicas no microbioma intestinal que expressam alfa-gal (ex.: Escherichia coli).

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> O oligossacarídeo alfa-gal foi identificado pela primeira vez em 1969 como um componente de eritrócitos (células vermelhas) de coelhos. A estrutura do alfa-gal é muito semelhante ao grupo sanguíneo B, diferindo por um resíduo de fucose.

> O alfa-gal é responsável também pela rejeição de órgãos suínos em xenotransplantes quando o receptor é um humano, exigindo engenharia genética para contornar o problema.

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A exposição oligossacarídeo imunogênico ocorre com a ingestão de carne, vísceras e gelatina de origem em mamíferos não primatas, como carne de vaca, porco, carneiro, cavalo e veado. Outras fontes animais são o coelho, o esquilo, o canguru, a foca e a baleia. Este epítopo pode estar ainda presente em fármacos (heparina sódica de origem suína ou bovina, soros coloides substitutos do plasma), vacinas (ex.: imunizantes contra os vírus Herpes Zoster, influenza, raiva e varicela) e laticínios.

Alergia ao α-gal

Os anticorpos IgE específicos para o alfa-gal podem provocar duas formas distintas de anafilaxia:

- imediata após o uso de cetuximabe - anticorpo monoclonal usado para o tratamento de câncer - e outros terapêuticos administrados pela via intravenosa;

- e tardia (2 a 6 horas) após o consumo de carne de mamíferos não primatas (carne bovina, suína e caprina).

Em indivíduos predispostos, após prévia sensibilização e a posterior ingestão de carne vermelha, surgem reações alérgicas tardias, incluindo urticária, angioedema, sintomas gastrointestinais (ex.: diarreia, dor abdominal e vômito), prurido, dificuldade respiratória ou, ocasionalmente, anafilaxia (Ref.4). Sintomas abdominais, particularmente dor, podem ocorrer como uma manifestação isolada.

As reações individuais são variávei entre os portadores da síndrome, o que muitas vezes pode levar a diagnósticos errôneos (Ref.5). Piora o fato de muitos médicos ainda não conhecerem ou estarem familiarizados com a condição (Ref.6). A frequência das reações e a dose [alimentar] de alfa-gal necessária para causar sintomas clínicos também variam, com alguns indivíduos sensibilizados permanecendo assintomáticos ao consumir produtos cárneos e outros desenvolvendo uma reação grave mesmo a pequenas quantidades de alimentos que contêm alfa-gal.

Embora a quantidade de alfa-gal possa variar entre os diferentes alimentos, concentrações mais elevadas são encontradas nos órgãos de carne suína e bovina. Se uma pessoa consome uma refeição mais gordurosa, tende a apresentar reações de hipersensibilidade mais consistentes, e o cozimento não tem efeito aparente sobre o determinante antigênico do alfa-gal.

Nesse último ponto, a síndrome alfa-gal é uma alergia atípica em vários aspectos. Por exemplo, a anafilaxia causada pela sensibilização a carboidratos é rara em comparação com desencadeantes proteicos, e as reações sistêmicas se desenvolvem horas após a exposição, em vez de minutos. Além disso, as reações não parecem ser específicas: não são dirigidas à alfa-gal na saliva dos carrapatos, mas, sim, à alfa-gal na carne de mamíferos e, ocasionalmente, em alimentos não cárneos e produtos farmacêuticos. As reações também tendem a diminuir com a restrição dietética, um fenômeno incomum entre as alergias alimentares, especialmente aquelas adquiridas na idade adulta.

As razões para o atraso no início dos sintomas nessa forma de alergia ainda não são completamente compreendidas (!).

Figura 2. Síndrome alfa-gal. A doença é uma alergia mediada por IgE ao carboidrato alfa-gal. A sensibilização ocorre principalmente por meio de picadas de carrapatos, e o tempo de manifestação da resposta alérgica depende da via de administração e da fonte do alérgeno.

Indivíduos com antígeno B no grupo sanguíneo têm alguma proteção contra a sensibilização e/ou desenvolvimento da síndrome clínica, embora ainda possam desenvolvê-la. Indivíduos do sexo masculino parecem ser mais suscetíveis à sensibilização.

Considerada uma doença emergente e ficando cada vez mais comum, os primeiros relatos da síndrome alfa-gal após mordida de carrapato surgiram no início da década de 2000. Mas demorou vários anos para a correlação entre os quadros alérgicos e consumo de carne vermelha ser cientificamente estabelecida.

Reações anafiláticas ou urticárias após a ingestão de carne vermelha em indivíduos que foram mordidos por carrapatos foram primeiro reportadas na Austrália em 2007 e em 2009 na Virgínia, EUA (Ref.7).

Em 2009, foram identificados 24 casos de anafilaxia de início tardio nos EUA e múltiplos casos de alergia a carnes vermelhas em Sydney (episódios após picada de carrapato).

Evidência científica convincente de que a picada de carrapato era responsável pelas reações IgE-mediadas nos EUA surgiu em 2010, fortemente apontando relação causal entre carrapatos e a síndrome alfa-gal. Vários estudos epidemiológicos e de casos únicos apontam as mordidas de carrapatos como um forte fator de risco para essa doença alérgica (Ref.8). Hoje é bem estabelecido que a mordida de carrapatos possui papel importante no desenvolvimento da alergia à alfa-gal, induzindo a formação no soro sanguíneo de IgE específico ao alfa-gal (Ref.5). Após mordida por carrapato, IgE para alfa-gal e IgE total chegam a aumentar em 20 vezes ou mais (Ref.6). Nesse mesmo sentido, sensibilização ao alfa-gal é reconhecida também como uma causa de doença ocupacional na pecuária (Ref.9).

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> Diversas espécies de carrapatos contêm epítopos alfa-gal e possivelmente adjuvantes salivares que modulam a resposta imune para a produção de IgE e promovem reatividade clínica ao epítopo. Traumas na pele e respostas imunológicas seguindo as mordidas de carrapato podem também contribuir para a sensibilização. Espécies de carrapatos associados à síndrome alfa-gal incluem Amblyomma americanum (Fig.3), Ixodes holocyclus, Amblyomma sculptum, Ixodes ricinus e Haemaphysalis longicornis.

Figura 3. O carrapato da espécie Amblyomma americanum é o mais comumente associado à síndrome alfa-gal. A saliva desse aracnídeo possui alfa-gal ligado a antígenos lipídicos, capazes aparentemente de sensibilizar humanos. O carrapato possui ampla distribuição nos EUA e está implicado na transmissão de vários patógenos de importância médica e veterinária. As atuais mudanças climáticas são esperadas de favorecer expansão dessa espécie para regiões mais ao norte e oeste dos EUA. Ref.10-11

> Em alguns pacientes, manifestação de urticária no local de mordidas por carrapatos ocorre após exposição à carne vermelha. E a relação entre mordidas de carrapatos e síndrome alfa-gal parece ser dose-dependente.

> É incerto se as picadas de carrapatos são os únicos sensibilizadores naturais da doença.

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A maioria dos casos de reações alérgicas a carnes vermelhas têm sido identificados nos EUA, França, Alemanha, Suécia, Japão, Coreia do Sul e Austrália. É estimado que síndrome alfa-gal afeta mais de 450 mil indivíduos nos EUA e é atualmente uma das principais causas de anafilaxia em adultos no país. A soroprevalência de sensibilização ao alfa-gal varia de 20% a 31% no sudeste dos EUA. Na China, o primeiro caso foi confirmado em 2011, envolvendo mordida de carrapato da espécie Haemaphysalis longicornis, e, desde então, outros casos têm sido reportados no país (Ref.12).

Na população adulta da Dinamarca, evidência epidemiológica sugere que a prevalência de sensibilização à alfa-gal mais do que dobrou do período de 1990-1991 (1,3%) para 2016-2017 (3,2%), potencialmente devido ao aumento de exposição aos carrapatos e uma maior predisposição atópica (Ref.13). Esse aumento de prevalência também parece acompanhar o aumento de casos diagnosticados da doença alérgica no país. É possível que mudanças climáticas podem estar contribuindo para esse aumento de prevalência ao expandir o alcance geográfico dos carrapatos (Ref.14).

Alguns casos também têm sido reportados na América Latina, incluindo Brasil e Guiana Francesa (Ref.18-19). Por exemplo, em 2024, o primeiro caso no estado do Rio Grande do Norte foi descrito, em uma zona rural e envolvendo um paciente de 78 anos de idade (Ref.15). O paciente brasileiro desenvolveu anafilaxia tardia após ingerir uma buchada de bode e tinha contato frequente com animais infestados por carrapatos.

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A presença de IgE sérica específica para alfa-gal, entre 0,1 e 0,37 IU/L, apoia o diagnóstico para síndrome alfa-gal em pacientes com sintomas alérgicos tardios após ingestão de carne vermelha e exibindo altos níveis para antígenos específicos de carnes vermelhas, como IgE de bife (Ref.16).

Não existe ainda cura para a condição ou tratamento preventivo (Ref.17). Os pacientes devem ser orientados a evitar carne de mamíferos e novas mordidas de carrapatos, além de possuir epinefrina autoinjetável para emergências. É essencial também informar aos pacientes que a alergenicidade das proteínas da carne vermelha permanece mesmo após o cozimento em diferentes temperaturas.

A maioria dos pacientes devem evitar completamente carnes vermelhas, incluindo carne bovina, cordeiro, porco, coelho e cabra, bem como vísceras e tripas de porco para linguiça. A restrição de laticínios e gelatina pode ser necessária para a minoria de pacientes que não respondem apenas à restrição de carne vermelha.

Na evolução natural da síndrome, a resposta de anticorpos IgE tende a diminuir ao longo do tempo, resultando em uma menor frequência de reações ou em reações inconsistentes. Porém, reexposição às mordidas de carrapatos podem reverter ou piorar essa tendência temporal de melhora da doença.

A epinefrina injetável é o tratamento de primeira linha para reações alérgicas graves e/ou anafilaxia. Dispositivos autoinjetáveis de epinefrina podem ser usados para administrar doses em rápida sucessão (por exemplo, com intervalo de 5 minutos), o que pode ser necessário para retardar a progressão e reduzir a gravidade dos sintomas.

Carrapatos e Sensibilização

O primeiro contato entre o antígeno da saliva injetada pelo carrapato e as células imunes do hospedeiro ocorre na barreira epitelial da pele. Células dendríticas residentes na pele reconhecem, capturam e processam os antígenos α-gal salivares e migram para os linfonodos de drenagem da pele para iniciar a sensibilização das células B.

As células B específicas para o antígeno do carrapato podem migrar para o intestino e se diferenciar ainda mais em plasmócitos secretores de IgE. Mastócitos, que são abundantes no trato gastrointestinal, e basófilos expressam receptores de ligação à IgE.

Quando a carne de mamífero ou vermelha é ingerida e absorvida, o epítopo alfa-gal se liga à IgE específica para alfa-gal presente em basófilos e mastócitos sensibilizados.

Os mastócitos ativados sofrem degranulação e liberam mediadores específicos da alergia, como histamina e citocinas pró-inflamatórias, que atuam no músculo liso, glândulas exócrinas e neurônios, causando dor e produção de muco.

(!) Hipótese Glicolipídica

Existem múltiplas hipóteses que tentam explicar a reação tardia da alergia à alfa-gal - a qual é incomum para uma alergia alimentar mediada por IgE. A mais aceita é a "hipótese glicolipídica".

Essa hipótese postula que o atraso de 3 a 6 horas no início dos sintomas após a ingestão de carne de mamíferos é explicado pelas formas glicolipídicas de alfa-gal. Essa premissa baseia-se na cinética conhecida da digestão, absorção, empacotamento e circulação de lipídios.

Os lipídios são empacotados em quilomícrons no intestino, transitam pelo ducto torácico e emergem pela primeira vez na circulação sistêmica cerca de 2 a 3 horas após uma refeição gordurosa.

Ao longo das próximas horas, os lipídios transitam progressivamente para partículas lipoproteicas menores, como as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que são suficientemente pequenas para passar através das paredes endoteliais e entrar nos tecidos intersticiais onde residem os mastócitos - engatilhando, finalmente, a reação alérgica.

Leitura recomendada:

REFERÊNCIAS

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