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Existem quantos tipos sanguíneos em humanos?

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            Transfusão de sangue é um dos procedimentos e terapias clínicas mais frequentemente realizados para melhorar o suprimento de oxigênio em pacientes hospitalizados ao redor do mundo. Para realizar de forma segura esse procedimento, é importante identificar antes o tipo sanguíneo entre doadores e receptores.

          O tipo sanguíneo de uma pessoa é determinado pela presença ou ausência de estruturas específicas (antígenos) em proteínas, glicoproteínas e glicolipídios presentes na membrana celular de células vermelhas (hemácias ou eritrócitos). As combinações desses antígenos resultam no que chamamos de tipos ou grupos sanguíneos. Se hemácias de um doador entram na circulação sanguínea de um paciente (receptor) expressando antígenos ausentes nesse último, isso pode engatilhar uma séria resposta imune. Esses antígenos podem evocar anticorpos capazes de causar hemólise (destruição de glóbulos vermelhos), ou seja, um ataque imunológico rejeitando o sangue doado. Complicações resultantes vão desde anemia até morte.

            É comumente afirmado que existem 8 tipos diferentes de grupos sanguíneos: A+, A-, B+, B-, AB+, AB-, O+ e O-. De fato, esses tipos sanguíneos são aqueles descritos com maior imunogenicidade e relevância médica. Porém, esses oito tipos sanguíneos são limitados apenas aos sistemas ABO e Rh.


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          Os grupos sanguíneos não se limitam aos sistemas ABO e Rh; existem vários outros grupos sanguíneos importantes. Um total de 47 sistemas de grupos sanguíneos contendo 366 antígenos são atualmente reconhecidos pela Sociedade Internacional de Transfusão de Sangue (Fig.2). Um sistema adicional (CD36) tem sido recentemente apontado (Ref.4). Um sistema de grupos sanguíneos engloba antígenos expressos por um único gene ou por um agrupamento de dois ou mais genes homólogos com ligação próxima, e é definido serologicamente por um anticorpo específico. Os 47 sistemas de grupos sanguíneos mencionados são geneticamente determinado por 52 genes (Ref.5). 

Figura 1. Lista dos 47 sistemas de grupos sanguíneos oficialmente reconhecidos, incluindo os antígenos e genes associados. Para um sistema de grupos sanguíneos e seus antígenos serem reconhecidos, a variação genética associada precisa ser identificada, sequenciada e confirmada de afetar o fenótipo de interesse. Ref.5-6

Figura 2. Ilustração de uma hemácia com alguns antígenos de grupos sanguíneos associados à membrana celular. Os dez principais sistemas de grupos sanguíneos são: ABO, Rh, MNS, P1PK, Kell, Duffy, Kidd, Lewis, Lutheran e I. Ref.7

          Um sistema sanguíneo notável é sistema Xg, onde a proteína Xga pode estar presente (Xga positivo) ou ausente (Xga negativo) na superfície das hemácias. Ausência dessa proteína afeta 1/3 da população masculina e 1/10 da população feminina. Essa grande diferença de prevalência do antígeno entre os sexos se deve ao fato da proteína em questão ser expressa por um gene (XG) parcialmente presente em ambos os cromossomos sexuais (X e Y) mas completo apenas no cromossomo X. Uma pequena variação em uma região (rs311103) próxima do gene XG previne o fator de transcrição GATA1 de se ligar ao DNA, impedindo a expressão da proteína Xga nas hemácias de boa parte da população (Ref.8). Como mulheres, como regra geral, possuem dois cromossomos X, seria necessária que a variante em questão afetasse ambos para o fenótipo Xga negativo, portanto explicando porque 90% da população feminina é Xga positivo em comparação com apenas ~66% dos homens. O sistema imune das pessoas com Xga negativo pode, portanto, atacar as hemácias do sangue de doadores Xga positivos.

          O mais recente sistema sanguíneo descoberto, e oficialmente reconhecido, é o sistema MAL, baseado na presença ou ausência da proteína Mal - associada ao antígeno AnWj (Ref.3). É estimado que menos de 0,01% das pessoas são AnWj-negativo, ou seja, não expressam a proteína Mal na superfície das hemácias. Essa proteína é codificada pelo gene MAL e uma deleção homozigótica nesse gene resulta no raro fenótipo (tipo) AnWj-negativo.

            Portanto, existem inúmeras combinações possíveis para tipos sanguíneos em humanos quando os outros 45 sistemas sanguíneos são levados em conta. Por exemplo, uma pessoa pode ser AB+ (sistemas ABO e Rh) e, ao mesmo tempo, ser Xga positivo (sistema Xg), Kx negativo (sistema XK), K positivo (sistema Kell), Lea ou Leb negativo (sistema Lewis), AnWj positivo (sistema MAL), entre outros. Teoricamente, existem tanto tipos sanguíneos quanto o número de combinações dos antígenos geneticamente determinados presentes na superfície das hemácias.


   Principais sistemas: ABO e Rh

           O sistema ABO foi descoberto em 1901 pelo austríaco e ganhador do Prêmio Nobel (1930), Dr. Karl Landsteiner, um imunologista e patologista da Universidade de Viena, Áustria (Ref.9). Até essa descoberta, o sangue era comumente assumido ser um fluido "igual" em todas as pessoas e as frequentes tragédias que ocorriam durante e após transfusões sanguíneas não eram entendidas. De todos os grupos sanguíneos conhecidos, o grupo ABO é o mais importante em procedimentos de transfusão sanguínea, devido ao fato dos seus antígenos serem os mais imunogênicos. 

           No sistema ABO, temos quatro tipos sanguíneos (A, B, AB e O) baseados em cinco glicoproteínas (antígenos) expressas na superfície das hemácias: A, B, AB, A1 e H. Três principais alelos - dois codominantes A e B e um recessivo O - são responsáveis pela determinação dos tipos sanguíneos nesse sistema, todos controlados por um único gene (ABO) localizado na porção terminal no braço longo do cromossomo 9 (Ref.10). Os alelos A e B codificam enzimas glicosiltransferases levemente distintas entre si que atuam adicionando dois distintos açúcares (N-acetilgalactosamina e D-galactose) à substância H, uma cadeia ramificada que é ultimamente transformada em antígenos A ou B. Devido a uma mutação frameshift, o alelo O não codifica uma enzima funcional. Portanto, pessoas que possuem dois alelos O no genoma expressam apenas uma estrutura H básica e sem modificação.

           Nesse sentido, os tipos sanguíneos A, B, AB e O são caracterizados pela presença ou ausência dos antígenos A e B nas hemácias e pela presença de anticorpos naturais no soro sanguíneo contra os antígenos ausentes nas hemácias. Dependendo da combinação desses antígenos e anticorpos, o sangue de um doador pode ser compatível ou incompatível com o sangue de um receptor (Fig.3). Indivíduos com sangue tipo A possuem o antígeno A e anticorpos anti-B no soro sanguíneo. Aqueles do tipo B possuem o antígeno B e anticorpos anti-A no soro. E aqueles do tipo AB possuem ambos os antígenos e nenhum dos anticorpos. Aqueles com o tipo O não possuem nenhum dos antígenos, mas ambos os anticorpos (anti-A e anti-B) circulam no soro.

          O segundo sistema sanguíneo mais relevante de ser considerado para a segurança de transfusões é o sistema Rh, descoberto em 1940 a partir de estudos experimentais envolvendo macacos Rhesus (Macaques mulatta). Atualmente, esse sistema inclui 56 antígenos, dos quais os antígenos D, e, C, c e E são os mais importantes, especialmente o antígeno D que é altamente imunogênico. E é exatamente a ausência (-) ou a presença (+) do antígeno D nas hemácias que determina o sinal de positivo ou negativo junto aos grupos do sistema ABO. Por exemplo, uma pessoa com hemácias carregando os antígenos A e D são classificadas como tendo sangue do tipo A+ (Fig.3). O sistema Rh é determinado por dois genes homólogos (RHD e RHCE) no cromossomo 1, além de centenas de alelos associados (Ref.11). Deleção ou inativação do gene RHD resulta em indivíduos D-negativos (Ref.12).

 

Figura 3. Sistema ABO, fator Rh e compatibilidade (esquema simplificado). No contexto do sistema ABO/RhD, indivíduos com o tipo AB- podem receber sangue de todos os tipos e indivíduos do tipo O- podem doar sangue para qualquer pessoa (doadores universais). O antígeno A pode se encontrar em duas formas principais (subtipos): A1 e A2. Cerca de 80% do sangue tipo A é constituído pelo subtipo A1. Existem vários subtipos associados ao grupos A, B, AB e O, resultantes de numerosos polimorfismos (ou alelos) identificados no gene ABO. Ref.13

Figura 4. Previsão de possíveis tipos sanguíneos no filho/a dependendo dos tipos sanguíneos dos pais no sistema ABO. O tipo sanguíneo de um indivíduo nesse sistema vai depender da mistura de alelos do gene ABO associados aos gametas masculino e feminino. Ref.14

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> Para uma lista mais detalhada e compreensiva sobre recomendações de compatibilidade no sistema ABO e Rh para transfusões sanguíneas, acesse a página da Cruz Vermelha Australiana: LifeBlood

> No Brasil, os grupos sanguíneos O e A juntos abrangem 87% da população e os tipos B e AB, 10% e 3% respectivamente. Aproximadamente 85% da população mundial é constituída de indivíduos RhD positivo. Ao redor do mundo, o tipo O+ é o mais comum, seguido pelo A+. Ref.23-24

> Os antígenos do sistema ABO são também amplamente expressos em fluidos corporais e na superfície de tecidos/células do corpo além das hemácias, incluindo células epiteliais, neurônios sensoriais, plaquetas e endotélio de vasos sanguíneos. (!)

> O fenótipo Rhnull é um raríssimo tipo sanguíneo com uma frequência de aproximadamente 1 em 6 milhões de pessoas, e transmitido através de um modo recessivo autossômico. Nesse tipo, nenhum antígeno do sistema Rh é expresso na superfície das hemácias. Os afetados por esse fenótipo manifestam anemia hemolítica leva a moderada, além de significativas anormalidades na estrutura das hemácias. Ref.25

> Os anticorpos naturais presentes no soro sanguíneo contra antígenos diversos do sistema ABO são, em geral, produzidos naturalmente no corpo humano durante interação com o ambiente . A produção é estimulada quando o sistema imune encontra os antígenos ABO ausentes no corpo através de alimentos ou microrganismos. Isso acontece bem cedo na infância, porque açúcares que são idênticos, ou muito similares, aos grupos ABO são encontrados em abundância na natureza. E, obviamente, anticorpos podem ser formados contra antígenos nas hemácias caso sangue e outros fluidos corporais de uma pessoa entram em contato com o sangue de outra pessoa.

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           Embora os sistemas ABO e Rh tenham maior prioridade na prática clínica, outros grupos sanguíneos também podem causar problemas durante transfusões, transplante de órgãos e na gravidez (compatibilidade feto-materna), incluindo nesse último caso doenças hemolíticas no feto e em recém-nascidos e até morte fetal. Testagem para tipos sanguíneos de menor prioridade (ex.: MNS, Lewis, Kell, Duffy, Kidd, Er e MAL) pode ser crítica em certos pacientes e procedimentos médicos. Aliás, em transfusões, já é uma prática rotineira a determinação de seis sistemas sanguíneos: ABO, Rh, Kell, Duffy, Kidd e MNS.


   Qual a função dos grupos sanguíneos?

          A hemácia - apesar de não possuir núcleo e outras organelas - ainda é uma complexa estrutura celular cuja superfície contém várias proteínas adsorvidas, ancoradas na membrana ou cruzando a bicamada lipídica uma ou mais vezes. Muitas dessas proteínas são polimórficas e carregam diferentes grupos sanguíneos. Mas apesar de serem intensamente estudadas há décadas, ainda sabemos pouco sobre a função de vários desses grupos.

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          Por exemplo, proteínas do sistema Rh são responsáveis por auxiliar o transporte de dióxido de carbono ao longo da membrana da hemácia. Além disso, também possuem um papel estrutural na manutenção da flexibilidade e do formato achatado dessa célula, e participam da troca de amônia com o compartimento extracelular. Ausência de antígenos Rh está associada com mudanças estruturais na membrana da hemácia e pode produzir anemia hemolítica. E existe evidência mais recente de que expressão de proteínas do sistema Rh está associada com adaptação humana à hipoxia (ex.: alta altitude), particularmente a proteína RHCE, ao contribuir no processo de alcalinização intracelular (Ref.15).

            A proteína Mal, do sistema sanguíneo MAL, parece ter papel essencial no transporte celular e na estabilidade da membrana (Ref.3). Da mesma forma, proteínas que são antígenos em vários outros sistemas sanguíneos possuem funções importantes nas hemácias: transportadores de membrana (Diego, Kidd), moléculas de adesão e receptoras (Duffy Lutheran), glicoproteínas regulatórias de complemento (Cromer, Knops), enzimas (Yt, Kell, Dombrock), componentes estruturais (Diego, Gerbich) ou componentes do glicocálice (MNS).

           Os sistemas ABO, H, I, P1PK possuem estruturas determinadas por carboidratos - associadas a glicoproteínas e glicolipídios - e cujas funções nas hemácias ou no corpo são ainda pouco esclarecidas. O sistema ABO, em particular, parece ter sido importante ao longo da evolução humana, porque as frequências de diferentes grupos sanguíneos nesse sistema (A, B, O, AB) variam entre diferentes populações, sugerindo que podem favorecer ou desfavorecer sobrevivência dependendo do contexto ambiental.          

            Uma hipótese sugere que infecção pelo protozoário patogênico responsável pela malária (Plasmodium falciparum) é um dos fatores que influenciaram diretamente na origem, distribuição e na proporção de grupos sanguíneos do sistema ABO (Ref.17). No caso, antígenos A e/ou B nas hemácias infectadas facilitariam progressão mais severa da malária ao favorecer aderência dessas células a outras células, particularmente à parede vascular (citoaderência vascular). O grupo O, nesse sentido, forneceria uma proteção extra contra a doença devido à ausência desses antígenos.

           De fato, o sistema ABO parece ter relação com o desenvolvimento de várias doenças humanas, desde suscetibilidade a infecções virais e bacterianas até risco diferenciado para doenças cardiovasculares e múltiplos cânceres (Ref.18). Úlceras estomacais são mais comuns em indivíduos do grupo O e câncer gástrico é mais comum em pessoas do grupo A. Sangue do tipo A tem sido recentemente apontado como um fator de risco para câncer de mama quando comparado com o tipo O (Ref.19) Indivíduos com sangue do tipo O tendem a ter níveis menores do Fator de von Willebrand (vWF), o qual é uma proteína envolvida na coagulação sanguínea (Ref.20).

           Neandertais (Homo neanderthalensis) e Denisovanos - duas espécies humanas extintas - eram polimórficos para o sistema ABO e compartilhavam alelos de grupos sanguíneos recorrentes na atual população de humanos modernos (Homo sapiens) na África subsaariana (Ref.21). Evidência genética nesse sentido reforça a hipótese de que ambas as espécies tiveram origem na África, assim como humanos modernos. Ligação genética entre tipos sanguíneos de Neandertais e de atuais humanos modernos na Oceania [povos nativos] apontam eventos de hibridização entre as duas espécies antes da migração dos humanos modernos para o Sudeste Asiático.

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> Outros animais vertebrados além de primatas e humanos também possuem sistemas de grupos sanguíneos. Nos felinos e nos cães, o sistema AB e o sistema DEA englobam os principais grupos sanguíneos reconhecidos nesses animais, respectivamente. Mas é importante destacar que os antígenos em outras espécies não são necessariamente os mesmos observados em humanos. Ref.26-27
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   (!) Mudanças transientes de grupos sanguíneos

          Um número de doenças pode alterar o fenótipo ABO de uma pessoa. Pacientes podem "adquirir" o antígeno B durante certas infecções bacterianas, através da ação de enzimas deacetilases produzidas por bactérias que convertem o antígeno A1 em um  antígeno similar ao B. Mas mesmo nesse contexto, pacientes não devem receber produtos sanguíneos contendo o antígeno B porque anticorpos anti-B ainda estarão presentes no soro dos receptores. Uma vez que a infecção bacteriana é tratada, os grupos sanguíneos dos pacientes afetados voltam ao normal.

          Doenças também podem fazer pacientes "perderem" antígenos do sistema ABO. Qualquer doença que aumenta a demanda para hemácias pode enfraquecer a expressão de antígenos dos grupos sanguíneos ABO (ex.: talassemia). Além disso, as estruturas dos antígenos A e B podem ser modificadas por cânceres hematológicos e isso inclusive é usado como marcador de tumor para leucemia aguda, desordens mieloproliferativas e mielodisplasia.

          Modificações de grupos sanguíneos do sistema ABO têm sido exploradas também como estratégia terapêutica. Compatibilidade no sistema ABO representa a primeira barreira no transplante de órgãos sólidos: como os antígenos A e B são altamente imunogênicos, ataque de anticorpos no corpo do receptor pode causar sérios danos ao órgão doado, potencialmente resultando em necrose e rejeição. Em um estudo publicado em 2024 no periódico Nature Communications (Ref.22), pesquisadores reportaram o uso efetivo de duas enzimas derivadas da bactéria Flavonifractor plautii para converter o grupo A no grupo universal O expresso na vasculatura renal de rins humanos.  


REFERÊNCIAS

  1. Li & Guo (2022). Blood Group Testing. Frontiers in Medicine, Volume 9. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.827619
  2. Crew et al. (2023). Missense mutations in PIEZO1, which encodes the Piezo1 mechanosensor protein, define Er red blood cell antigens. Blood, 141 (2): 135–146. https://doi.org/10.1182/blood.2022016504
  3. Tilley et al. (2024). Deletions in the MAL gene result in loss of Mal protein, defining the rare inherited AnWj-negative blood group phenotype. Blood, 144 (26): 2735–2747. https://doi.org/10.1182/blood.2024025099
  4. Olsson et al. (2024). Evidence that CD36 is expressed on red blood cells and constitutes a novel blood group system of clinical importance. Vox Sanguinis, Volume 119, Issue 5, Pages 496-504. https://doi.org/10.1111/vox.13595
  5. https://www.isbtweb.org/isbt-working-parties/rcibgt.html
  6. https://www.isbtweb.org/resource/tableofbloodgroupsystems.html
  7. Smart et al. (2020). Blood group systems. ISBT Science Series. Volume 15, Issue S1, Pages 123-150. https://doi.org/10.1111/voxs.12593
  8. Möller et al. (2018). Disruption of a GATA1-binding motif upstream of XG/PBDX abolishes Xga expression and resolves the Xg blood group system. Blood, 132 (3): 334–338. https://doi.org/10.1182/blood-2018-03-842542
  9. Kvržić, Z. (2024). The Discovery of Blood Groups in the Twentieth Century. In: History of Blood Donation and Transfusion Medicine. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-68715-0_7
  10. https://aob.amegroups.org/article/view/6532/html
  11. Floch et al. (2024). Molecular dynamics of the human RhD and RhAG blood group proteins. Frontiers in Chemistry, Volume 12. https://doi.org/10.3389/fchem.2024.1360392
  12. Vege, S. (2025). Chapter 26 - Rh and RhAG Blood Group Systems. Transfusion Medicine and Hemostasis (Fourth Edition) Clinical and Laboratory Aspects, Pages 117-121. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-96014-4.00065-3
  13. Yamamoto, F. (2022). A historical overview of advances in molecular genetic/genomic studies of the ABO blood group system. Glycoconjugate Journal 39, 207–218. https://doi.org/10.1007/s10719-021-10028-6
  14. https://stanfordbloodcenter.org/pulse-winter23-origin-of-blood-types/ 
  15. Hamilton et al. (2025). Chapter 27 - Kell, Kx, and Kidd Blood Group Systems. Transfusion Medicine and Hemostasis (Fourth Edition). Clinical and Laboratory Aspects, Pages 123-126. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-96014-4.00168-3
  16. D'Alessandro et al. (2023). Genetic polymorphisms and expression of Rhesus blood group RHCE are associated with 2,3-bisphosphoglycerate in humans at high altitude. PNAS, 121 (1) e2315930120. https://doi.org/10.1073/pnas.2315930120
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  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2267/
  21. Condemi et al. (2021). Blood groups of Neandertals and Denisova decrypted. PLoS ONE 16(7): e0254175. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0254175
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  24. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11019571/
  25. Shahverdi et al. (2018). First Report of Known Rare Rhnull Phenotype Individuals in Iran. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research, 12(3):181–184. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6305262/
  26. https://www.frontiersin.org/journals/veterinary-science/articles/10.3389/fvets.2021.792720/full
  27. https://www.mdpi.com/2076-2615/11/12/3533