Ozempic [Semaglutida] é eficaz e seguro para o emagrecimento?
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| Figura 1. Wegovy (2,4 mg/semana) é o medicamento a base de semaglutida aprovado pela Anvisa no Brasil para o emagrecimento. |
SEMAGLUTIDA
Semaglutida é um análogo do peptídeo similar ao glucagon 1 (GLP-1) que é aprovado, a doses de até 1 mg administradas pela via subcutânea (como injeções de insulina em diabéticos) uma vez por semana, para o tratamento de diabetes tipo 2 em adultos e para a redução de risco de eventos cardiovasculares em pessoas com diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares.
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| Figura 2. Molécula da semaglutida, a qual age como um agonista de longa ação do receptor de GLP-1. Outros agonistas do receptor GLP-1 também têm sido usados para o tratamento de diabetes tipo 2, como a liraglutida. Essas moléculas atuam como um "hormônio de saciedade" no corpo humano. Ref.1,28 |
O fármaco funciona ajudando o pâncreas a liberar a quantidade certa de insulina quando os níveis de glicose no sangue estão altos. A insulina ajuda a reduzir e a clarear o excesso de glicose no sangue, promovendo também a metabolização desse carboidrato nos tecidos do corpo para a geração de energia*. Além disso, a semaglutida reduz o movimento da massa alimentar através do estômago, aumentado a sensação de saciedade e também desacelerando ou atrasando a absorção de carboidratos no intestino (reduzindo picos de insulina).
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> O GLP-1 é um hormônio incretina liberado de células enteroendócrinas em resposta ao consumo alimentar que estimula secreção de insulina, desacelera o esvaziamento gástrico e promove saciedade. Além disso, o GLP-1 é um neuropeptídeo produzido por neurônios no tronco cerebral inferior que suprime alimentação. Os efeitos do GLP-1 são mediados pelo receptor do GLP-1 (GLP-1R) que é amplamente expresso em vários órgãos, incluindo o sistema nervoso central. Os efeitos de agonistas do GLP-1R são primariamente atribuídos à ação direta sobre neurônios expressando esse receptor no hipotálamo e no tronco cerebral, apesar dos mecanismos ainda não serem totalmente esclarecidos. Evidência mais recente também aponta ação desses agonistas e alta expressão de GLP-1R na medula espinhal. Ref.29
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Nesse mesmo caminho, estudos têm consistentemente apontado que durante o tratamento com esse fármaco, os pacientes reportam significativo emagrecimento. A semaglutida leva a uma substancial redução no consumo alimentar de energia, reduz a fome e aumenta a sensação de saciedade e de "barriga cheia". Esses efeitos são consequentes da ativação do receptor GLP-1 envolvido na regulação do apetite e do consumo e preferência alimentar. Além disso, evidência clínica mais recente aponta que esse fármaco aumenta a atividade metabólica do tecido adiposo visceral, promovendo uma queima extra diária de calorias independentemente do consumo alimentar ou nível de atividade física (Ref.31).
A semaglutida foi desenvolvida para ter uma taxa de eliminação baixa e, consequentemente, uma meia-vida de eliminação longa, tornando o composto adequado para administração uma vez por semana. O fármaco foi aprovado para comercialização nos EUA, UE, Japão, Canadá, Brasil e em vários outros países sob os nomes comerciais Ozempic® (via subcutânea) e Rybelsus® (via oral). A primeira aprovação da semaglutida foi obtida para Ozempic®.
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IMPORTANTE: O fármaco é aprovado pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para o tratamento de obesidade sob o nome de Wegovy® (dose de 2,4 mg), o qual vai começar a ser comercializado no Brasil no final de agosto de 2024 (Ref.27). O Ozempic@ (dose de 1 mg) é aprovado apenas para o tratamento de diabetes tipo 2. Sólido suporte científico de eficácia para robusto emagrecimento e manutenção da perda de peso envolve dose de 2,4 mg/semana.
> Nesse sentido, no momento, apenas a formulação aprovada para diabetes tipo 2, com dose máxima de 1,0 mg está disponível no país. Assim, embora, a priori, o uso da dose de 1,0 mg seria considerado “off-label”, o princípio ativo está atualmente aprovado para obesidade. Sugestão de leitura: Esclarecimentos da SBEM e ABESO sobre a semaglutida
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| Figura 3. Ozempic (1,0 mg/semana) é aprovado pela Anvisa apenas para o tratamento de diabetes tipo 2. Ozempic e Wegovy são marcas pertencentes à mesma empresa farmacêutica (Novo Nordisk). |
> Aqui no Brasil, o Ozempic@ está sendo comercializado, em média, por R$ 1000 por mês, um valor impeditivo para a maioria da população. O preço do Wegovy® foi definido pela Cmed (Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos): o chamado PMC (preço máximo ao consumidor) irá variar de R$ 1034,35 a R$ 2634,03, a depender da versão do produto.
>Liraglutida tem se mostrado também efetiva e segura para o emagrecimento em adultos, adolescentes e mesmo crianças. E um estudo clínico randomizado e placebo-controlado também apontou que esse fármaco é seguro (curto e médio prazos) e efetivo para auxiliar o emagrecimento de crianças obesas (6 até <12 anos de idade). Mas efeitos a longo prazo para uso infantil não são conhecidos. Ref.33-34
*Importante lembrar que a glicose não depende exclusivamente da insulina para entrar nas células, como frequentemente é alegado. Leitura recomendada: Qual é o real papel da insulina no controle da hiperglicemia?
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Segundo o fabricante do fármaco (Novo Nordisk) e informações na página da ANVISA (Ref.2), a semaglutida (2,4 mg/semana) é indicada como um adjuvante a uma dieta hipocalórica e exercício físico aumentado para controle de peso, incluindo perda e manutenção de peso, em adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) inicial de: ≥ 30 kg/m2 (obesidade), ou ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, por exemplo, disglicemia (pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2), hipertensão, dislipidemia, hiperlipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular.
É recomendado que a semaglutida seja utilizada com uma dosagem gradualmente crescente até 2,4 mg (máximo) ao longo de 16 a 20 semanas para minimizar os efeitos adversos gastrointestinais (Ref.16)
EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS
Nos últimos anos, vários estudos clínicos têm suportado alta eficácia da semaglutida para a perda de tecido adiposo e manutenção do emagrecimento a longo prazo. Em pacientes sem diabetes, a perda média de peso com o uso semanal de semaglutida (2,4 mg administrados via injeção subcutânea) fica na faixa de ~15-17%, incluindo também melhoras em fatores de risco cardiometabólicos, função física e qualidade de vida (Ref.3-4). No geral, emagrecimento pode variar de 10% a 20% da massa corporal inicial.
Os estudos clínicos mais relevantes e de mais alta qualidade - duplo-cegos, placebo-controlados e randomizados - até o momento foram publicados no periódico The New England Journal of Medicine investigando a eficácia e a segurança da semaglutida em adultos e adolescentes obesos (Ref.5-6). Ambos os estudos avaliaram o uso do fármaco ou placebo concomitante a mudanças no estilo de vida (dieta e exercícios físicos).
O primeiro estudo (STEP), publicado em 2021 e de fase 3, englobou participantes de 16 países na Ásia, Europa, América do Norte e América do Sul. Os participantes tinham 18 anos ou mais de idade, IMC ≥30 ou ≥27, reportaram um ou mais esforços de dieta inefetivos para o emagrecimento, e tinham um ou mais problemas de saúde tratados ou não-tratados relacionados com o excesso de massa adiposa (ex.: hipertensão, apneia obstrutiva do sono). Mais de um terço (35%) dos participantes que tomaram o fármaco perderam 20% ou mais da massa corporal total, e, na média mais de 15%, sustentando a perda de massa corporal por mais de 1 ano (interrupção do tratamento). A perda de peso envolveu mais massa adiposa (gordura) do que massa muscular. E os resultados foram muito superiores àqueles do grupo de placebo (1).
Para mais informações sobre o estudo:
O segundo estudo (STEP TEENS), publicado em 2022, envolveu 201 adolescentes com idades de 12 a <18 anos, e mostrou uma redução média no índice de massa corporal (IMC) de 16,1% contra apenas -0,6% no grupo de placebo após 68 semanas (+ mudanças no estilo de vida). No mesmo período, 73% daqueles recebendo semaglutida tiveram uma perda de massa corporal de 5% ou mais, enquanto mesmo resultado foi observado em apenas 18% no grupo de placebo. Efeitos adversos sérios foram similares entre os dois grupos, mas colelitiase ocorreu em 4% dos participantes recebendo semaglutida. Em uma análise subsequente complementar, os pesquisadores reportaram que 45% dos participantes recebendo semaglutida ficaram com um IMC abaixo da linha de corte para a obesidade na 68° semana de intervenção, contra 12% no grupo placebo (Ref.7).
Mais recentemente, em apresentação no Congresso Europeu sobre Obesidade (ECO2023, Dublin), pesquisadores mostraram que a semaglutida é também eficaz para o emagrecimento em um estudo clínico retrospectivo de mundo real (Ref.8). No total, foram analisados 305 pacientes que estavam usando semaglutida para o tratamento de obesidade em diferentes hospitais nos EUA. Doses injetadas semanalmente variaram (0,25; 0.5; 1; 1.7; 2; 2.4mg), mas a maioria estava recebendo 2,4 mg. Eles excluíram pacientes tomando outros medicamentos para obesidade, aqueles com histórico de cirurgia para obesidade (ex.: bariátrica), aqueles com câncer e aqueles que estavam com gravidez. Os resultaddos mostraram que 82% dos pacientes tiveram uma perda de 5% da massa corporal, e 21% com perda superior a 20% ao longo de 1 ano. Além disso, houve significativa melhora em vários fatores de risco para doenças cardiovasculares, como redução na pressão sanguínea, colesterol total, LDL e triglicerídeos.
Uma meta-análise publicada em 2022 no periódico Endocrine (Ref.9) reforçou a significativa superioridade da semaglutida em relação ao placebo tanto em termos de emagrecimento quanto em termos de melhora na saúde cardiovascular e na qualidade de vida dos pacientes tratados.
A semaglutida parece ser significativamente mais eficaz para o emagrecimento em indivíduos do sexo feminino do que em indivíduos do sexo masculino, talvez devido diferenças hormonais e de composição corporal (Ref.10).
No geral, estudos clínicos mostram que, associado ao efetivo emagrecimento promovido, a semaglutida e similares melhoram a saúde cardiometabólica e reduzem de forma significativa o risco para eventos cardíacos vasculares (Ref.45).
EFEITOS ADVERSOS
No geral, a semaglutida parece ser efetiva e segura para doses semanais de até 2,4 mg, mas caso seja utilizada sob acompanhamento médico e para casos onde existe real necessidade médica de intervenção (grupos recomendados com sobrepeso e obesidade) (Ref.19). Efeitos adversos mais comumente reportados incluem náuseas, vômitos e diarreia - tipicamente transientes e de leve-moderada severidade e que melhoram com o tempo. Esses eventos gastrointestinais - em especial as náuseas - levaram parte significativa dos participantes nos estudos clínicos a descontinuarem o tratamento. Náuseas inclusive podem estar por trás de parte do efeito positivo desse fármaco no emagrecimento (Ref.11).
Uso de semaglutida coincidente com gravidez pode causar hiperêmese gravídica, condição caracterizada por extrema náusea, vômito, cãibras abdominais e anorexia (3). Em estudos in vivo com animais não-humanos, o uso de semaglutida na gravidez aumenta o risco de mortalidade, defeitos estruturais e alterações de crescimento nos embriões e fetos. Portanto, o uso de contracepção e a descontinuação de semaglutida 2 meses antes da concepção (gravidez) são recomendados devido ao longo período de circulação do fármaco no corpo (Ref.16).
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Para mais informações:
- risco 9,09 vezes maior de pancreatite, ou inflamação do pâncreas, condição que pode causar dor abdominal severa e, em alguns casos, requerer hospitalização e cirurgia;
- 4,22 vezes maior risco de obstrução intestinal, onde o alimento é impedido de passar através do intestino delgado ou grosso, resultando em sintomas como cãibras, inchaço, náusea e vômito. Dependendo da severidade, cirurgia pode ser necessária;
- 3,67 vezes maior risco de gastroparesia, ou paralisia do estômago, síndrome que limita ou atrasa a passagem de alimento do estômago para o intestino delgado na ausência de obstrução mecânica na cavidade estomacal. Essa condição pode resultar em sintomas como vômito, saciedade precoce, náusea, dor abdominal e também emagrecimento.
Como os estudos clínicos até o momento publicados eram de relativo pequeno a médio porte, raros eventos adversos ficam mais difíceis de serem observados ou associados com o medicamento de intervenção.
Apesar desses eventos adversos serem raros, com vários milhões de pessoas ao redor do mundo usando esses medicamentos, isso pode resultar em centenas de milhares de pessoas experienciando essas condições. Isso é ainda mais preocupante para pessoas usando esses medicamentos sem qualquer orientação e prescrição médica. Aliás, atualmente nas bulas da semaglutida e da liraflutida, não é listado gastroparesia como potencial evento adverso.
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> Um estudo de meta-análise mais recente não encontrou associação significativa entre aumento de risco para pancreatite aguda e uso de semaglutida. O estudo incluiu quase 35 mil participantes englobados em 21 testes clínicos. Ref.20
> Efeitos adversos mais sérios reportados para agonistas do receptor GLP-1 incluem irritação gastrointestinal, pancreatite, cálculos biliares, hipoglicemia, falha renal, reações alérgicas, mudanças visuais, taquicardia, depressão e idealização suicida. Importante, existe limitação de dados científicos para o uso cosmético desses fármacos em pacientes obesos e sem diabetes e ainda mais para pacientes sem obesidade e sem diabetes. Ref.25
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Existe também debate sobre a ação causal da semaglutida no aparente aumento de casos de retinopatia (lesões afetando vasos sanguíneos na retina) em pacientes com diabetes (Ref.12). Porém, para indivíduos obesos sem diabetes, nenhuma complicação envolvendo retinopatia foi reportada até o momento nos testes clínicos.
Outra suspeita é uma incidência aumentada de colelitíase (cálculo ou pedra na vesícula biliar) com o uso de semagultida, e quanto maior a dose maior o risco (Ref.13). Essa associação pode estar relacionada com o efeito desse fármaco sobre o esvaziamento da vesícula biliar e a súbita redução da massa corporal. A vesícula biliar é um órgão em forma de saco, parecida com uma pera, localizada abaixo do lobo direito do fígado. Sua função é armazenar a bile, líquido produzido pelo fígado que atua na digestão de gorduras no intestino. Cálculos biliares frequentemente são assintomáticos e pacientes usando a semaglutida devem ficar atentos nesse sentido. No estudo publicado no JAMA (Ref.19), os pesquisadores encontraram um risco aumentado mas não significativo para doenças biliares.
Recentemente, a semaglutida, mas não a liraglutida, foi associada a um significativo aumento de risco para idealização suicida, particularmente entre pacientes com uso concorrente de antidepressivos (Ref.30). E evidência limitada tem associado quadros de depressão ao uso do fármaco em alguns pacientes (Ref.18). Porém, evidências ainda são conflitantes na literatura médica sobre a segurança psiquiátrica da semaglutida (Ref.32).
Por fim, existe certa preocupação com um risco aumentado para tumores na glândula tireoide, incluindo carcinoma medular da tireoide. Porém, esse maior risco têm sido observado apenas em estudos experimentais com roedores (Ref.11). Esses animais exibem alta expressão do receptor GLP-1 em células-C na tireoide, algo não observado em primatas, incluindo humanos. Estudos clínicos com humanos até o momento conduzidos não reportaram efeitos adversos nesse sentido (!).
OZEMPIC E ENDOSCOPIA
Um estudo publicado no periódico Gastroenterology (Ref.23) alertou que pessoas tomando Ozempic e similares [agonistas do receptor GLP-1] deveriam parar de tomar esses fármacos dias ou semanas antes de certos procedimentos médicos, como endoscopia. Em particular, o estudo encontrou que esses medicamentos estão associados com um significativo aumento no risco de pneumonia por aspiração seguindo endoscopia.
Pneumonia por aspiração é causada pela inalação de materiais estranhos - incluindo alimentos no estômago ou secreções da boca e nariz - para dentro dos pulmões. Endoscopia é um procedimento médico no qual um médico coloca um escopo similar a um tubo através da garganta do paciente para investigação interna do corpo (ex.: cavidade estomacal).
Um dos mecanismos de ação dos agonistas do receptor GLP-1 é tornar mais lenta a digestão, reduzindo o esvaziamento gástrico. Isso faz a pessoa se sentir cheia mais rápido e por mais tempo, levando a uma redução no consumo alimentar. Isso também significa que o alimento fica mais tempo parado no estômago. Como resultado, o estômago pode não esvaziar completamente durante uma típica duração de jejum que é recomendada antes de um procedimento médico ou cirúrgico para reduzir o risco de aspiração de conteúdo estomacal.
"Aspiração durante ou após a endoscopia pode ser devastadora," disse em entrevista o médico e um dos autores do estudo Dr. Ali Rezaie (Ref.24). "Se significativo, pode levar a falha respiratória, admissão na UTI e até mesmo morte. Mesmo casos leves podem requerer monitoramento próximo, suporte respiratório e medicamentos incluindo antibióticos. É importante nós tomarmos todas as precauções possíveis para prevenir aspiração de ocorrer."
O estudo analisou dados de quase 1 milhão de pacientes nos EUA que se submeteram a procedimentos de endoscopia (superior e inferior) entre janeiro de 2018 e dezembro de 2020. Pacientes que estavam usando agonistas do receptor GLP-1 tinham uma chance 33% maior de desenvolver pneumonia por aspiração do que aqueles que não estavam tomando esses medicamentos antes do procedimento. A comparação também levou em conta outros cofatores de risco.
Por outro lado, um estudo de revisão mais recente, publicado no JAMA (Ref.26), não encontrou significativo maior risco de complicações respiratórias pós-operatórias com o uso pré-operatório de agonistas do receptor GLP-1. Os autores do estudo questionaram a recomendação da Sociedade Americana de Anestesiologistas [junho de 2023] para interrupção de uso desses fármacos antes de operações envolvendo anestesia.
"ROSTO DE OZEMPIC"
Um fenômeno notável associado ao uso do Ozempic é o Ozempic face ("rosto de Ozempic"), um termo que se popularizou para caracterizar um rosto com aparência flácida em indivíduos que usam o fármaco. Essa condição não está relacionada ao medicamento em si, mas à rápida perda de peso promovida pelo tratamento. A perda de gordura (e volume) facial e, por vezes, da musculatura facial, resultam em pele caída em múltiplas áreas do rosto (ex.: bochechas e linha da mandíbula) e rugas mais proeminentes ("Ozempic face").
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> Mudanças também podem ocorrer no tamanho dos lábios e queixo. Em casos de subnutrição (ex.: dieta pouco nutritiva durante o uso do medicamento), o aspecto da pele pode também mudar devido à perda de colágeno, elastina e nutrientes essenciais. Ref.22
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Para melhorar a aparência de quem perde peso rapidamente, procedimentos estéticos, incluindo cirurgias e enchimentos dérmicos, são opções, embora frequentemente onerosas. A perda de peso acelerada pode levar à redução do coxim adiposo, perda de colágeno e elastina, tornando a pele mais suscetível a flacidez e rugas.
Aliás, para reduzir a perda de massa muscular e priorizar a perda de gordura corporal durante o uso de Ozempic, é importante a prática exercícios físicos resistidos (ex.: musculação).
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(!) A obesidade é fator de risco para uma série de doenças. O obeso tem mais propensão a desenvolver problemas como hipertensão, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, entre outras. Além disso, é um dos principais fatores de risco modificáveis para o desenvolvimento de múltiplos cânceres. São muitas as causas da obesidade. O excesso de peso pode estar ligado ao patrimônio genético da pessoa, a maus hábitos alimentares ou, por exemplo, a disfunções endócrinas.
> Leitura recomenda: Fique alerta: a obesidade caminha junto com o câncer
> Evidência acumulada sugere que os agonistas do receptor GLP-1 podem também reduzir inflamação no fígado, rins e coração. Esses medicamentos parecem também reduzir inflamação no cérebro, e cientistas apostam que esses compostos podem ser potencialmente usados para tratar doenças de Parkinson e de Alzheimer, ambas as quais são caracterizadas por inflamação cerebral. Evidência mais recente sugere que a semaglutida e a a liraglutida podem ser eficazes no tratamento do transtorno do uso de álcool. De fato, boa parte dos usuários desses fármacos têm reportado redução significativa no consumo alcoólico. Ref.15, 35, 47
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MONSTRO-DE-GILA E OZEMPIC
Os monstros-de-Gila (Heloderma suspectum) são uma das poucas espécies de lagartos que produzem e ativamente inoculam veneno. Nativos do sul do Arizona e do norte do México, esses lagartos peçonhentos passam 95% da vida em abrigos subterrâneos, e tipicamente usam o forte veneno excretado na saliva contra potenciais predadores: mordem e a tóxica saliva entra na corrente sanguínea do atacante, causando intensa dor e outros sintomas subsequentes que, em humanos, incluem baixa pressão sanguínea, vômito, tontura, rápida taxa cardíaca e, em raros casos, morte.
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| Figura 4. Cavando buracos com suas longas e afiadas garras ou buscando tocas abandonadas sob o solo, o monstro-de-gila possui um estilo de vida subterrâneo (fossorial) e hibernam do final de novembro até fevereiro. Predador lento, alimenta-se principalmente de ovos de outros lagartos e aves, e de pequenos mamíferos (ex.: roedores juvenis). Usa sua poderosa mordida para matar presas e o veneno na saliva serve primariamente como defesa - inoculado indiretamente através de dentes ranhurados especializados. Usando sua língua como olfato e consumindo grande quantidade de alimento a cada refeição (até 50% da massa corporal), a cauda gorda desse lagarto possui importante função: armazena muita gordura, permitindo que o animal sobreviva meses mesmo sem nova alimentação. Pode viver de 10 a 20 anos. Ref.36-38 |
Leitura recomendada:
Analisando o perfil proteico no veneno do monstro-de-gila, o pesquisador e endocrinologista Norte-Americano John Eng, no início da década de 1990, identificou e isolou duas moléculas (exendina-3 e exendina-4) estáveis e similares ao hormônio humano GLP-1. Enquanto o GLP-1 dura apenas alguns minutos na corrente sanguínea (meia-vida de 1-2 minutos), os análogos no veneno do monstro-de-gila mostraram durar horas, apontando potencial terapêutico no tratamento de pessoas com diabetes. Eng, então, em 1995, patenteou a exendina-4 e buscou financiamento da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de um fármaco baseado na exendina e testes clínicos em humanos.
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| Figura 5. A exendina-4 é um peptídeo constituído por 39 aminoácidos capaz de ativar o receptor do GLP-1, levando à liberação de insulina na circulação sanguínea. Esse peptídeo possui homologia estrutural de 53% em relação ao GLP-1. |
Após sucesso nos testes clínicos e pesado investimento farmacêutico, em especial da Eli Lilly and Company, múltiplos fármacos baseados ou inspirados na exendina e no hormônio GLP-1 foram desenvolvidos, eventualmente dando emergência à semaglutida e outros agonistas do receptor GLP-1. O primeiro aprovado nos EUA pelo FDA para o tratamento de diabetes tipo 2 foi a exenatida (exendin-4 sintética), comercializada sob a marca Byetta, em 2005 (Ref.39-40). A exenatida possui uma meia-vida de 2-3 horas após administração subcutânea, e é efetiva na redução de glicose sanguínea - com baixo risco de hipoglicemia - e promove significativo emagrecimento. A semaglutida possui meia-vida de 165 horas, permitindo que seja administrada pela via subcutânea uma vez por semana para fins terapêuticos (Ref.44).
REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
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