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Ozempic [Semaglutida] é eficaz e seguro para o emagrecimento?

Figura 1. Wegovy (2,4 mg/semana) é o medicamento a base de semaglutida aprovado pela Anvisa no Brasil para o emagrecimento.
 
- Atualizado no dia 7 de outubro de 2023 -

             Ozempic é um dos nomes comerciais de um fármaco tipicamente injetável chamado de semaglutida, este o qual é historicamente indicado para o tratamento de diabetes tipo 2 mas que, nos últimos anos, vem sendo cada vez mais recomendado para o tratamento da obesidade. Mas quais as evidências científicas de suporte? Existem riscos à saúde?

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   SEMAGLUTIDA

           Semaglutida é um análogo do peptídeo similar ao glucagon 1 (GLP-1) que é aprovado, a doses de até 1 mg administradas pela via subcutânea (como injeções de insulina em diabéticos) uma vez por semana, para o tratamento de diabetes tipo 2 em adultos e para a redução de risco de eventos cardiovasculares em pessoas com diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares. 

Figura 2. Molécula da semaglutida, a qual age como um agonista de longa ação do receptor de GLP-1. Outros agonistas do receptor GLP-1 também têm sido usados para o tratamento de diabetes tipo 2, como a liraglutida. Ref.1

            O fármaco funciona ajudando o pâncreas a liberar a quantidade certa de insulina quando os níveis de glicose no sangue estão altos. A insulina ajuda a reduzir e a clarear o excesso de glicose no sangue, promovendo também a metabolização desse carboidrato nos tecidos do corpo para a geração de energia*. Além disso, a semaglutida reduz o movimento da massa alimentar através do estômago, aumentado a sensação de saciedade.

           Nesse último ponto, estudos têm consistentemente apontado que durante o tratamento com esse fármaco, os pacientes reportam significativo emagrecimento. A semaglutida leva a uma substancial redução no consumo alimentar de energia, reduz a fome e aumenta a sensação de saciedade e de "barriga cheia". Esses efeitos são consequentes da ativação do receptor GLP-1 envolvido na regulação do apetite e do consumo e preferência alimentar.

            A semaglutida foi desenvolvida para ter uma taxa de eliminação baixa e, consequentemente, uma meia-vida de eliminação longa, tornando o composto adequado para administração uma vez por semana. O fármaco foi aprovado para comercialização nos EUA, UE, Japão, Canadá, Brasil e em vários outros países sob os nomes comerciais Ozempic® (via subcutânea) e Rybelsus® (via oral). A primeira aprovação da semaglutida foi obtida para Ozempic®. 

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IMPORTANTE: O fármaco é aprovado pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para o tratamento de obesidade sob o nome de Wegovy® (dose de 2,4 mg), o qual só começará a ser comercializado no Brasil a partir do segundo semestre deste ano. O Ozempic@ (dose de 1 mg) é aprovado apenas para o tratamento de diabetes tipo 2. Sólido suporte científico de eficácia para robusto emagrecimento e manutenção da perda de peso envolve dose de 2,4 mg/semana.

> Nesse sentido, no momento, apenas a formulação aprovada para diabetes tipo 2, com dose máxima de 1,0 mg está disponível no país. Assim, embora, a priori, o uso da dose de 1,0 mg seria considerado “off-label”, o princípio ativo está atualmente aprovado para obesidade. Sugestão de leitura: Esclarecimentos da SBEM e ABESO sobre a semaglutida

Figura 3. Ozempic (1,0 mg/semana) é aprovado pela Anvisa apenas para o tratamento de diabetes tipo 2. Ozempic e Wegovy são marcas pertencentes à mesma empresa farmacêutica (Novo Nordisk).

> Aqui no Brasil, o Ozempic@ está sendo comercializado, em média, por R$ 1000 por mês, um valor impeditivo para a maioria da população. O Wegovy® provavelmente terá um valor ainda mais elevado devido à dose >2 vezes maior para cada aplicação semanal.

*Importante lembrar que a glicose não depende exclusivamente da insulina para entrar nas células, como frequentemente é alegado. Leitura recomendada: Qual é o real papel da insulina no controle da hiperglicemia?

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          Segundo o fabricante do fármaco (Novo Nordisk) e informações na página da ANVISA (Ref.2), a semaglutida (2,4 mg/semana) é indicada como um adjuvante a uma dieta hipocalórica e exercício físico aumentado para controle de peso, incluindo perda e manutenção de peso, em adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) inicial de: ≥ 30 kg/m2 (obesidade), ou ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, por exemplo, disglicemia (pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2), hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular.

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   EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS

          Nos últimos anos, vários estudos clínicos têm suportado alta eficácia da semaglutida para a perda de tecido adiposo e manutenção do emagrecimento a longo prazo. Em pacientes sem diabetes, a perda média de peso com o uso semanal de semaglutida (2,4 mg administrados via injeção subcutânea) fica na faixa de ~15-17%, incluindo também melhoras em fatores de risco cardiometabólicos, função física e qualidade de vida (Ref.3-4).

          Os estudos clínicos mais relevantes e de mais alta qualidade - duplo-cegos, placebo-controlados e randomizados - até o momento foram publicados no periódico The New England Journal of Medicine investigando a eficácia e a segurança da semaglutida em adultos e adolescentes obesos (Ref.5-6). Ambos os estudos avaliaram o uso do fármaco ou placebo concomitante a mudanças no estilo de vida (dieta e exercícios físicos).

          O primeiro estudo (STEP), publicado em 2021 e de fase 3, englobou participantes de 16 países na Ásia, Europa, América do Norte e América do Sul. Os participantes tinham 18 anos ou mais de idade, IMC ≥30 ou ≥27, reportaram um ou mais esforços de dieta inefetivos para o emagrecimento, e tinham um ou mais problemas de saúde tratados ou não-tratados relacionados com o excesso de massa adiposa (ex.: hipertensão, apneia obstrutiva do sono). Mais de um terço (35%) dos participantes que tomaram o fármaco perderam 20% ou mais da massa corporal total, e, na média mais de 15%, sustentando a perda de massa corporal por mais de 1 ano (interrupção do tratamento). A perda de peso envolveu mais massa adiposa (gordura) do que massa muscular. E os resultados foram muito superiores àqueles do grupo de placebo (2).

(2) Para mais informações sobre o estudo: Medicamento de emagrecimento é tão efetivo que pode substituir a cirurgia bariátrica

           O segundo estudo (STEP TEENS), publicado em 2022, envolveu 201 adolescentes com idades de 12 a <18 anos, e mostrou uma redução média no índice de massa corporal (IMC) de 16,1% contra apenas -0,6% no grupo de placebo após 68 semanas (+ mudanças no estilo de vida). No mesmo período, 73% daqueles recebendo semaglutida tiveram uma perda de massa corporal de 5% ou mais, enquanto mesmo resultado foi observado em apenas 18% no grupo de placebo. Efeitos adversos sérios foram similares entre os dois grupos, mas colelitiase ocorreu em 4% dos participantes recebendo semaglutida. Em uma análise subsequente complementar, os pesquisadores reportaram que 45% dos participantes recebendo semaglutida ficaram com um IMC abaixo da linha de corte para a obesidade na 68° semana de intervenção, contra 12% no grupo placebo (Ref.7). 

          Mais recentemente, em apresentação no Congresso Europeu sobre Obesidade (ECO2023, Dublin), pesquisadores mostraram que a semaglutida é também eficaz para o emagrecimento em um estudo clínico retrospectivo de mundo real (Ref.8). No total, foram analisados 305 pacientes que estavam usando semaglutida para o tratamento de obesidade em diferentes hospitais nos EUA. Doses injetadas semanalmente variaram (0,25; 0.5; 1; 1.7; 2; 2.4mg), mas a maioria estava recebendo 2,4 mg. Eles excluíram pacientes tomando outros medicamentos para obesidade, aqueles com histórico de cirurgia para obesidade (ex.: bariátrica), aqueles com câncer e aqueles que estavam com gravidez. Os resultaddos mostraram que 82% dos pacientes tiveram uma perda de 5% da massa corporal, e 21% com perda superior a 20% ao longo de 1 ano. Além disso, houve significativa melhora em vários fatores de risco para doenças cardiovasculares, como redução na pressão sanguínea, colesterol total, LDL e triglicerídeos.

          Uma meta-análise publicada em 2022 no periódico Endocrine (Ref.9) reforçou a significativa superioridade da semaglutida em relação ao placebo tanto em termos de emagrecimento quanto em termos de melhora na saúde cardiovascular e na qualidade de vida dos pacientes tratados.

           A semaglutida parece ser significativamente mais eficaz para o emagrecimento em indivíduos do sexo feminino do que em indivíduos do sexo masculino, talvez devido diferenças hormonais e de composição corporal (Ref.10).

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   EFEITOS ADVERSOS

           No geral, a semaglutida parece ser segura, mas se utilizada sob acompanhamento médico e para casos onde existe real necessidade médica de intervenção. Efeitos adversos mais comumente reportados incluem náuseas, vômitos e diarreia - tipicamente transientes e de leve-moderada severidade e que melhoram com o tempo. Esses eventos gastrointestinais - em especial as náuseas - levaram parte significativa dos participantes nos estudos clínicos a descontinuarem o tratamento. Náuseas inclusive podem estar por trás de parte do efeito positivo desse fármaco no emagrecimento (Ref.11).

           Porém, um estudo epidemiológico publicado recentemente no periódico JAMA (Ref.19), analisando um robusto conjunto de dados sobre o uso de dois dos principais agonistas do GLP-1 (semaglutida e liraglutida) para o emagrecimento e em pacientes sem diabetes vivendo nos EUA, encontrou que um significativo aumento de risco para o desenvolvimento de três sérias condições: pancreatite, obstrução intestinal e gastroparesia. Comparado com o uso de bupropiona-naltrexona - outro medicamento usado para emagrecimento -, agonistas do GLP-1 estavam associados com um:

- risco 9,09 vezes maior de pancreatite, ou inflamação do pâncreas, condição que pode causar dor abdominal severa e, em alguns casos, requerer hospitalização e cirurgia;

- 4,22 vezes maior risco de obstrução intestinal, onde o alimento é impedido de passar através do intestino delgado ou grosso, resultando em sintomas como cãibras, inchaço, náusea e vômito. Dependendo da severidade, cirurgia pode ser necessária;

- 3,67 vezes maior risco de gastroparesia, ou paralisia do estômago, síndrome que limita ou atrasa a passagem de alimento do estômago para o intestino delgado na ausência de obstrução mecânica na cavidade estomacal. Essa condição pode resultar em sintomas como vômito, saciedade precoce, náusea, dor abdominal e também emagrecimento.

            Como os estudos clínicos até o momento publicados eram de relativo pequeno a médio porte, raros eventos adversos ficam mais difíceis de serem observados ou associados com o medicamento de intervenção.

            Apesar desses eventos adversos serem raros, com vários milhões de pessoas ao redor do mundo usando esses medicamentos, isso pode resultar em centenas de milhares de pessoas experienciando essas condições. Isso é ainda mais preocupante para pessoas usando esses medicamentos sem qualquer orientação e prescrição médica. Aliás, atualmente nas bulas da semaglutida e da liraflutida, não é listado gastroparesia como potencial evento adverso.

          Existe também debate sobre a ação causal da semaglutida no aparente aumento de casos de retinopatia (lesões afetando vasos sanguíneos na retina) em pacientes com diabetes (Ref.12). Porém, para indivíduos obesos sem diabetes, nenhuma complicação envolvendo retinopatia foi reportada até o momento nos testes clínicos.

           Outra suspeita é uma incidência aumentada de colelitíase (cálculo ou pedra na vesícula biliar) com o uso de semagultida, e quanto maior a dose maior o risco (Ref.13). Essa associação pode estar relacionada com o efeito desse fármaco sobre o esvaziamento da vesícula biliar e a súbita redução da massa corporal. A vesícula biliar é um órgão em forma de saco, parecida com uma pera, localizada abaixo do lobo direito do fígado. Sua função é armazenar a bile, líquido produzido pelo fígado que atua na digestão de gorduras no intestino. Cálculos biliares frequentemente são assintomáticos e pacientes usando a semaglutida devem ficar atentos nesse sentido. No estudo publicado no JAMA (Ref.19), os pesquisadores encontraram um risco aumentado mas não significativo para doenças biliares.

           Por fim, existe certa preocupação com um risco aumentado para tumores na glândula tireoide, incluindo carcinoma medular da tireoide. Porém, esse maior risco têm sido observado apenas em estudos experimentais com roedores (Ref.11). Esses animais exibem alta expressão do receptor GLP-1 em células-C na tireoide, algo não observado em primatas, incluindo humanos. Estudos clínicos com humanos até o momento conduzidos não reportaram efeitos adversos nesse sentido (!). 

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(!)  A obesidade é fator de risco para uma série de doenças. O obeso tem mais propensão a desenvolver problemas como hipertensão, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, entre outras. Além disso, é um dos principais fatores de risco modificáveis para o desenvolvimento de múltiplos cânceres. São muitas as causas da obesidade. O excesso de peso pode estar ligado ao patrimônio genético da pessoa, a maus hábitos alimentares ou, por exemplo, a disfunções endócrinas.

> Leitura recomenda: Fique alerta: a obesidade caminha junto com o câncer

> Evidência acumulada sugere que os agonistas do receptor GLP-1 podem também reduzir inflamação no fígado, rins e coração. Esses medicamentos parecem também reduzir inflamação no cérebro, e cientistas apostam que esses compostos podem ser potencialmente usados para tratar doenças de Parkinson e de Alzheimer, ambas as quais são caracterizadas por inflamação cerebral. Ref.15

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/semaglutide
  2. https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/novos-medicamentos-e-indicacoes/wegovy-semaglutida
  3. Knop et al. (2022). Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: A review. Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume 25, Issue 1, Pages 18-35. https://doi.org/10.1111/dom.14863
  4. https://www.eurekalert.org/news-releases/989854
  5. Wilding et al. (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183
  6. Kelly et al. (2023). Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity. New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208601
  7. Kelly et al. (2023). Reducing BMI below the obesity threshold in adolescents treated with once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg. Obesity. https://doi.org/10.1002/oby.23808
  8. https://www.eurekalert.org/news-releases/989853
  9. Zhong et al. (2022). Efficacy and safety of once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity: a meta-analysis. Endocrine 75, 718–724. https://doi.org/10.1007/s12020-021-02945-1
  10. Jensterle et al. (2023). Semaglutide in Obesity: Unmet Needs in Men. Diabetes Therapy 14, 461–465. https://doi.org/10.1007/s13300-022-01360-7
  11. Smits & Raalte (2021). Safety of Semaglutide. Frontiers in Endocrinology, Volume 12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.645563
  12. Berkovic & Strollo (2023). Semaglutide-eye-catching results. World Journal of Diabetes, 15; 14(4): 424-434. https://doi.org/10.4239%2Fwjd.v14.i4.424
  13. Aroda et al. (2023). Safety and tolerability of semaglutide across the SUSTAIN and PIONEER phase IIIa clinical trial programmes. Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume 25, Issue 5, Pages 1385-1397. https://doi.org/10.1111/dom.14990
  14. Sodhi et al. (2023). Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2023.19574
  15. https://www.nature.com/articles/d41586-024-00118-4