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Qual é o real papel da insulina no controle da hiperglicemia?

 
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          Quem sofre com a diabetes, seja tipo 1 ou tipo 2, sabe que a administração de insulina é crucial para uma melhor qualidade de vida ou mesmo para garantir a sobrevivência. A ação da insulina, a partir de fonte exógena ou endógena, é amplamente conhecida pela população, profissionais e não-profissionais de saúde: reduzir os níveis de glicose circulante no sangue. Porém, existe uma confusão comum sobre qual é exatamente o papel da insulina nesse processo. Afinal, as células do nosso corpo são dependentes da insulina para captarem e metabolizarem a glicose?

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   PÂNCREAS E A INSULINA

          O pâncreas, localizado atrás do estômago e dentro da cavidade abdominal superior esquerda, possui papel crucial na regulação da digestão e assimilação de macronutrientes e, portanto, na homeostase do metabolismo/energia, ao liberar várias enzimas digestivas e hormônios pancreáticos. A maior parte desse órgão consiste de células exócrinas que secretam o suco pancreático contendo enzimas digestivas, como amilase, lipase pancreática e tripsinógeno, através de dutos conectados diretamente ao intestino delgado. Em contraste, os hormônios pancreáticos são liberados de uma forma endócrina, ou seja, direto na circulação sanguínea.


          As células endócrinas são agrupadas juntas, formando portanto as assim chamadas ilhas de Langerhans, as quais são pequenas estruturas similares a ilhas dentro do tecido pancreático exócrino, representando apenas 1-2% de todo o órgão. Existem cinco diferentes tipos de células liberando vários hormônios a partir do sistema endócrino: células-alfa produzindo glucagon (15-20% do total de ilhas); células-beta produzindo amilina, C-peptídeo e insulina (65-80%); células-gama, produzindo somatostatina (3-5%); células-δ, produzindo polipeptídeo pancreático (PP) (3-10%); e células-ɛ, produzindo grelina (<1%). E cada um desses hormônios possuem funções distintas.

          O glucagon aumenta os níveis circulantes de glicose no sangue, enquanto a insulina os diminui. A somatostatina inibe a liberação de ambos (glucagon e insulina), enquanto o PP regula a atividade de secreção exócrina e endócrina do pâncreas. Juntos, esses hormônios basicamente regulam a homeostase de glicose nos vertebrados, os quais compartilham um órgão pancreático similar em termos de composição celular. Essa ação conjunta, particularmente do glucagon e da insulina, mantém os níveis sanguíneos de glicose dentro de uma estreita faixa de 4-6 mM e controla a utilização e a conservação de energia durante os estados de alimentação e de jejum.

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    TRANSPORTE DE GLICOSE

          Um erro bastante difundido é a ideia de que para a glicose no sangue entrar nas células dos diferentes tecidos do corpo seria necessário a sensibilização pela insulina, e que, portanto, seria esse o motivo de existir um acúmulo de glicose no sangue na sua ausência ou drástica redução.


        A membrana plasmática das células é composta por uma dupla camada lipoproteica, a qual é bastante seletiva com o que entra e sai. A glicose, assim como outros nutrientes solúveis em água, necessita de transportadores para conseguir entrar no interior celular. Muitos pensam que esses transportadores, no caso da glicose, só são ativados com a presença da insulina, mas existem diversos deles que permitem a entrada desse carboidrato apenas pelo simples gradiente de concentração. Ou seja, se existe muito pouca glicose dentro das células, e mais no sangue, ela irá entrar para o citoplasma, independentemente da presença de insulina. De qualquer forma, esse hormônio acelera o transporte de glicose para dentro das células, através do transportador GLUT 4. Porém, as células do corpo não ficariam desabastecidas de glicose caso a insulina desaparecesse. A mesma lógica também se aplica a outros nutrientes solúveis em água, como os aminoácidos. Aliás, é importantíssimo outros transportadores de glicose não-dependentes de insulina para a segurança do sistema nervoso central e para a atividade das hemácias no sangue, altamente dependentes de glicose para o funcionamento normal.
          
         Apesar da insulina otimizar o transporte de glicose através do GLUT4, o gradiente de concentração possui papel bem mais relevante na maior parte do casos, porque existem mais 5 outros transportadores disponíveis nas membranas plasmáticas (GLUT1... GLUT6), especialmente o GLUT1, além de outros ainda não muito bem caracterizados pela ciência:

1. GLUT1: presente em todos os tecidos do corpo, ele é responsável pela entrada de glicose por difusão facilitada (assim como todos os transportadores de glicose conhecidos) para atender as necessidades básicas do metabolismo basal, sendo o principal fornecedor de glicose ao cérebro;



2. GLUT2: presente no fígado, pâncreas e intestino, ele é responsável por permitir, por exemplo, que o excesso de glicose entre nas células hepáticas, para ser transformado em glicogênio, e regula a liberação de insulina das células pancreáticas. Nesse sentido, a liberação de insulina se dá justamente pela maior entrada de glicose nas células-beta do pâncreas via o transportador GLUT2 em suas superfícies. Uma vez dentro das células-beta, a glicose passa por glicólise e dispara uma série de reações bioquímicas que leva à liberação do hormônio armazenado em grânulos intracelulares.

3. GLUT3: presente nos neurônios do cérebro, é responsável por entregar glicose à essas células, contribuindo para o metabolismo basal do cérebro junto com o GLUT1;

4. GLUT4: presente no tecido muscular, cardíaco (também muscular, mas estriado) e adiposo (células de gordura), ele é ativado pela ação da insulina. É responsável pelo manejamento do excesso de glicose no sangue, a partir dos mecanismos explicados acima, além de contribuir para a formação de mais gordura a partir da glicose nas células adiposas (Por que estamos engordando?). Diferente dos outros transportadores, o GLUT4 não fica presente nas membranas celulares, ficando "escondido" dentro do citoplasma até a insulina chegar e "chamá-lo" para ajudar na captação de glicose.

5. GLUT5: presente no intestino, testículos, rins e espermatozoides, ele transporta, principalmente, frutose (um isômero da glicose). Os espermatozoides, por exemplo, dependem da frutose para se movimentarem na sua corrida até o útero;

6. GLUT6: presente no cérebro, leucócitos e baço, parece não ter uma evidente função de transporte de glicose, tendo seu papel ainda desconhecido;

7. GLUT7: presente nos microssomas do fígado - papel desconhecido;

8. GLUT8: presente nos testículos blastócitos e cérebro - papel desconhecido;

9. GLUT9: presente no fígado, intestino e rins - papel desconhecido, mas parece ter relação com o transporte de urato (ânion do ácido úrico);

10. GLUT10: presente no fígado e pâncreas - papel desconhecido, mas mutações no gene responsável pela sua expressão levam à Síndrome da Artéria Tortuosa;

11. GLUT11: presente no coração e tecido muscular esquelético - papel desconhecido, porém já foi mostrado que transportam glicose e frutose;

12. GLUT12: presente no tecido muscular esquelético, tecido adiposo e pequeno intestino - papel desconhecido.

13. GLUT13: presente no cérebro - papel desconhecido;

14. GLUT14: presente nos testículos, possui um grande ´parentesco´ com o GLUT3 e, portanto, seu principal substrato de transporte deve ser a glicose.

         Em células musculares, as maiores consumidoras de glicose depois do cérebro, existe o transportador GLUT4 como principal receptor de glicose (cerca de 80%). A translocação do GLUT4 que possibilita a entrada de glicose é feita através da sensibilização pela insulina. Ou seja, nessa parte do corpo (e também nas células adiposas), glicose e insulina andam de mãos dadas na entrada celular, porém não de forma exclusiva (nas células musculares existem também outros transportadores mencionados acima, representando os 20%, em maioria o GLUT1). Mas caso a concentração de glicose sanguínea suba bastante, a entrada de glicose nas células musculares ainda será alta, independentemente da ação da insulina. Aliás, a hiperglicemia chega a aumentar para cima do normal a entrada de glicose para dentro das células no corpo em geral, mesmo quando a deficiência de insulina é severa.

          E é válido também ressaltar que os exercícios físicos mais exaustivos também estimulam a translocação do GLUT4, através da contração muscular, também de forma independente da insulina!

           Nos músculos estriados, como o cardíaco, ocorre o mesmo processo de sensibilização por contração e de forma ainda mais significativa. Ou seja, nem mesmo o GLUT4 é totalmente dependente da insulina para entrar em ação. Completando, algo relevante a ser dito é que a absorção de glicose não aumenta de forma linear com o gradiente de concentração , existindo um limite (saturação), para não prejudicar o funcionamento das células. O excesso de glicose é extremamente prejudicial tanto fora quanto dentro das células. Os rins entram em ação nesse cenário, ajudando a eliminar o excesso de glicose circulante.


Esse é um gráfico mostrando a entrada de glicose nas células sob a ausência de insulina; ou seja, a entrada aumenta com o aumento da concentração de glicose no sangue, até chegar a um limite (Ref.2)

OBSERVAÇÃO: Existem outros transportadores de glicose com funções específicas no corpo, como os SGLTs (sodium-glucose transporters/transportadores de sódio-glicose), importantes para o transporte da glicose via intestino para o sangue e nos processos de filtração dos rins, e o recente descoberto grupo dos SWEETs.

OBSERVAÇÃO 2: Os transportadores de glicose (GLUT) não transportam apenas glicose nas células. Outros substratos podem também navegar através desses transportadores proteicos, como a vitamina C, frutose (já mencionada), mioinositol e urato (também já mencionado).

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   INSULINA E CONTROLE GLICÊMICO

          Quando os níveis de glicose no sangue estão muito baixos - geralmente durante períodos de jejum prolongado (como após uma noite de sono) - o pâncreas libera glucagon na corrente sanguínea, levando o figado a liberar glicose das suas reservas de carboidratos, assim como promover a degradação de proteínas para a produção hepática de glicose.

          Quando os níveis de glicose no sangue estão altos, seguindo tipicamente uma refeição, o pâncreas é estimulado a liberar insulina. De fato, a insulina otimiza drasticamente a captação de glicose pelas células nos tecidos musculares e adiposos ao recrutar o GLUT4, porém esse está longe de ser o único processo pelo qual a insulina derruba os níveis sanguíneos de glicose.


           O papel primário da insulina na diminuição da quantidade de glicose no sangue é em bloquear diversos processos metabólicos no corpo que ocorrem na sua ausência. Entre eles podemos citar a lipólise (quebra de gorduras), proteólise (quebra de proteínas), cetogênese (produção de corpos cetônicos) e gluconeogênese (produção de glicose).  Em outras palavras, esse hormônio bloqueia a produção de glicose no fígado (a partir de aminoácidos, glicerol, e glicogênio), a quebra de triglicerídeos  para a formação de ácidos graxos (isso tanto no fígado quanto nas células adiposas do corpo) e a produção de corpos cetônicos a partir dos ácidos graxos pelo fígado. Quanto menor a concentração de insulina, maior a intensidade desses processos.

          De maior importância temos o processo de gluconeogênese, o qual é altamente conservado em termos evolucionários desde microrganismos até vertebrados. No corpo humano, o fígado é o principal local de glucogênese, cujo aumento no órgão hepático de pacientes com diabetes tipo 2 é considerado o contribuidor primário para a hiperglicemia e subsequente danos ao longo do corpo. A produção hepática de glicose é realizada a partir de piruvato ou outros compostos com 3 ou 4 carbonos, e glicogenólise, a qual é a quebra do glicogênio armazenado para a produção de glicose. Os principais substratos para a glucogênese nos humanos (90% do total) são o lactato, glicerol, alanina e glutamina. No final, sem a ação da insulina, o fígado acaba produzindo mais glicose do que os tecidos podem metabolizar, elevando progressivamente seus níveis no sangue, mesmo com o aumento da entrada desse carboidrato nas células via gradiente de concentração.

          Sem a atuação da insulina, muito mais glicose persiste na circulação sanguínea, especialmente devido à enorme reserva de glicogênio no fígado, maiores quantidades de substratos circulantes para a síntese endógena de glicose e por tipicamente existir absorção conjunta de glicose através da contínua digestão de alimentos no intestino. Quando os níveis de glicose ultrapassam o limite renal, um quadro de glicosuria é desenvolvido e os níveis desse carboidrato alcançam um estado de equilíbrio dinâmico (a produção de glicose se iguala ao seu metabolismo junto com sua excreção pela urina).

          Enquanto que a hiperglicemia sozinha é responsável por suprimir a glicogenólise hepática, a insulina é essencial para suprimir a gluconeogênese no fígado, via efeitos diretos e indiretos (apesar do mecanismo dominante não ser ainda muito bem esclarecido). Indiretamente, a insulina ajuda a inibir a secreção de glucagon, cuja sinalização promove a gluconeogênese; reduz a liberação de substratos gluconeogênicos a partir de tecidos adiposos e musculoesqueléticos, ao inibir a lipólise e a proteólise (diminuindo portanto a concentração de ácidos graxos, glicerol e aminoácidos livres no sangue); e interfere no sistema nervoso central fazendo com que este, através de complexos processos, ajude a frear a produção industrial de glicose no tecido hepático. Já no papel direto, a insulina pode regular a gluconeogênese hepática via transcrição de genes envolvidos no controle gluconeogênico, incluindo o PCK1 e o G6PC, além de ativar vários caminhos de sinalização via receptores de insulina no fígado (Para uma revisão acadêmica completa desse tópico, acesse a Ref.19).

Quando as concentrações de glicose estão altas, existe uma menor lipólise, em situações normais de produção de insulina, e vice-versa (Ref.2)
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> (1) As células adiposas armazenas triglicerídeos que, quando hidrolisados, liberam glicerol e três de ácidos graxos, o primeiro um substrato para a gluconeogênese e o segundo um competidor no metabolismo energético em relação à glicose (nas células musculares, por exemplo, não existe real preferência por um ou outro).
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         Sem contar a já alta concentração de glicose no sangue devido à glicogênese do fígado e digestão dos carboidratos via intestino, temos ainda outro agravante em pacientes com diabetes tipo 1, e que também afeta em menor extensão os indivíduos em geral. A partir da crescente lipólise e cetogênese na ausência ou drástica redução de insulina, as altas concentrações de ácidos graxos e corpos cetônicos competem com a glicose como substrato energético dentro das células. Ou seja, muita glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos entram no interior celular, fazendo com que pouca glicose seja metabolizada em detrimento dos outros 'combustíveis'. Os corpos cetônicos (2) são os que mais intensificam esse processo de rejeição da glicose, por entrar facilmente nas células tanto pela via apolar (direto pela membrana) quanto polar (transportadores). Com isso, a glicose que entra dentro das células é fosforizada à glicose 6-fosfato, e começa a ser acumulada, já que não está continuando seu caminho de completa metabolização. Essa glicose fosforizada não consegue sair de dentro da célula, por não existir transportadores para ela, porém, quando chega-se a um limite de acúmulo, a glicose para de ser transformada em glicose 6-fosfato. Isso faz grande parte da glicose voltar novamente para a corrente sanguínea, onde, nos casos extremos, nenhuma glicose passa a ser metabolizada. .


           Sem a administração de insulina, as quantidades dos competidores energéticos só vão aumentando, dificultando ainda mais a limpeza da glicose. Por isso também existe a perigosa cetose diabética, onde um excesso de corpos cetônicos (dois, dos três produzidos pelo corpo, são ácidos) diminui gravemente o pH sanguíneo, o que pode levar a uma rápida morte. A cetoacidose pode ser fatal acima 20 mmol/litro. E em concentrações tão altas quanto 25 mmol/L, a assimilação de glicose em tecidos como os músculos pode chegar a quase zero.
       
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   CONCLUSÃO

          Primeiro, a glicose NÃO depende da insulina para entrar em qualquer tipo de tecido do corpo humano, porque as células possuem outros transportadores de glicose (GLUT) além do GLUT4; e mesmo o GLUT4 não é totalmente dependente da insulina para ser ativado. Segundo, a insulina não age somente via GLUT4 para baixar os níveis de glicose no sangue. Na verdade, seu papel primário nessa tarefa é bloquear a gluconeogênese ocorrendo via células hepáticas.
              

Artigo relacionado: O que é o GH e como ele age?


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2129159/
  2. http://joe.endocrinology-journals.org/content/170/1/13.long
  3. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.179/pdf 
  4. http://bja.oxfordjournals.org/content/85/1/69.full 
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41592/
  6. http://www.nature.com/nature/journal/v510/n7503/full/nature13306.html
  7. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27301998000600003
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12957810
  9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3000469/
  10. http://nsr.oxfordjournals.org/content/2/1/3.full.pdf+html
  11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26650681 
  12. http://www.eje-online.org/content/early/2015/02/02/EJE-14-0902.short
  13. http://ajpendo.physiology.org/content/295/3/E595.short
  14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC185808/
  15. http://ajpendo.physiology.org/content/291/4/E729.short
  16. http://link.springer.com/article/10.1007/s00125-015-3751-0 
  17. http://www.eje-online.org/content/173/1/R25.full.pdf
  18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822486/
  19.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5927596/
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279306/
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892884/
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525983/