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O que é a Síndrome da Insensibilidade Androgênica Completa?

          Uma paciente de 12 anos de idade, foi apresentada pelos pais ao hospital (consulta pediátrica) por causa de uma estranha sensação que ela sentia. No caso, a paciente relatou que percebia a si mesmo como um menino e não como uma menina, apesar de possuir um corpo e características secundárias típicas de um indivíduo do sexo feminino (cariótipo 46XX). Além disso, a paciente expressava ginefilia (atração sexual por mulheres e feminilidade). Exame médico inicial revelou uma genitália feminina externa normal, uma amenorreia primária (com falha de tratamento com estrógeno e testosterona) e, para a surpresa dos médicos, um cariótipo 46XY (sexo masculino). Teste com estimulação HCG (2500miU/mL) resultou em aumento apropriado de testosterona, apontando normal função testicular. Nesse sentido, diagnóstico preliminar de síndrome de insensibilidade androgênica foi realizado. 

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          Por razões desconhecidas pelos médicos, os pais da paciente (no caso, do paciente, devido à identidade de gênero masculina) e o próprio paciente não retornaram para uma consulta detalhada. Simplesmente desapareceram. Porém, vários anos mais tarde, o paciente, agora com 24 anos de idade, resolveu ir por conta própria a um ginecologista em ordem de realizar uma análise completa do seu quadro e reafirmar sua identidade de gênero através de cirurgia. 

          O exame médico mais detalhado mostrou um estágio Tanner III-IV de desenvolvimento das mamas (tecido mamário palpável e auréola em desenvolvimento); vulva, clitóris e vagina de tamanho normal; ausência de massas palpáveis; osteoporose; criptorquidia (testículo não descido) bilateral revelada por imagem de ressonância magnética (MRI) abdominal-pélvica; e, sob exame por ultrassom transvaginal, ausência de útero e de ovários. Os resultados das análises sanguíneas foram: hormônio luteinizante (LH) 24.5 mIU/mL [faixa normal 1.7–8.6 mIU/mL para o sexo masculino], hormônio folículo estimulante (FSH) 2.3 mIU/mL [2–8 mIU/mL], testosterona 8.8 nmol/L [8.7–33 nmol/L para o sexo masculino], estradiol 12 pg/mL [7–40 pg/mL], progesterona 0,80 ng/mL [0.2–1.4 ng/mL] e prolactina 149 μUI/mL [90-400 uU/mL]. 

          Análise genética molecular foi realizada, a qual revelou uma mutação pontual no gene do receptor androgênico (citosina para guanina no éxon 2), confirmando o diagnóstico de síndrome de insensibilidade androgênica completa

          Após o diagnóstico, o paciente passou por um procedimento cirúrgico para a remoção dos testículos internos (orquiectomia bilateral) e iniciou um tratamento hormonal com testosterona tópica e um tratamento com bisfosfonatos para reverter a perda de densidade óssea.

          Posteriormente, uma das irmãs do paciente e duas primas foram também diagnosticadas com a mesma condição genética.  

          O caso foi descrito e reportado em 2021 no periódico Archives of Sexual Behavior (Ref.1).


   SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE ANDROGÊNICA

          A síndrome de insensibilidade androgênica (SIA) é uma desordem de desenvolvimento sexual (ou desenvolvimento sexual diferente) ligada de forma recessiva ao cromossomo X e resultando em variáveis graus de resistência à ação de andrógenos (ex.: testosterona) em tecidos alvos do corpo. Geralmente a condição é causada por mutações no gene do receptor androgênico (gene AR) e é estimado que afete 1 em cada 20-100 mil indivíduos. Apesar de muito rara, é geralmente reportada como a mais frequente das desordens que afetam o cariótipo 46XY. Por outro lado, no maior e mais recente estudo monocêntrico de casos no subcontinente Asiático Indiano (Ref.13), pesquisadores reportaram que a SIA é a segunda mais frequente causa de desenvolvimento sexual diferente 46XY, menos prevalente apenas do que quadros de deficiência de 5α-reductase.

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> A deficiência de 5α-reductase tipo 2 (5α-RD2) é uma desordem autossômica recessiva causada por disfunção no esteroide 5α-reductase tipo 2, o qual converte testosterona em diidrotestosterona (DHT) em tecidos alvos, como pele genital e a próstata. Subvirilização da genitália externa masculina em indivíduos com 5α-RD2 resulta de baixa síntese de DHT durante o desenvolvimento fetal e pode tornar clinicamente e bioquimicamente difícil diferenciar a desordem da SIA, particularmente antes da puberdade (Ref.14).

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           O receptor androgênico (AR) é uma proteína pertencente à superfamília de receptores nucleares conhecida como NR3C4 (subfamília de receptores nucleares 3, grupo C, membro 4). A proteína AR consiste de uma sequência de 919-920 aminoácidos, possui uma massa de ~110 kDa, uma única cadeia polipeptídica, é organizada em oito éxons e sete íntrons, e apresenta quatro principais domínios estruturais (Ref.2, 6). A proteína AR funciona como um fator de transcrição esteroide-hormônio-ativado: ao se ligar a um hormônio ligante (no caso, andrógenos), o receptor se dissocia de proteínas acessórias, se transloca para o núcleo celular, sofre dimerização, e, então, estimula transcrição de genes responsivos a andrógenos (Ref.3). Nesse sentido, essa proteína age regulando a expressão de genes envolvidos na diferenciação sexual masculina, no desenvolvimento de características sexuais secundárias assim como na iniciação e manutenção da espermatogênese.

          O fenótipo genital masculino se desenvolve através de 2 estágios. O primeiro estágio é a formação dos testículos a partir de gônadas primitivas. Esse estágio ocorre durante desenvolvimento fetal sob a influência da região genética sexo-determinante localizada no cromossomo Y (gene SRY). No segundo estágio, as características masculinas da genitália interna e externa se desenvolvem, incluindo translocação testicular ao escroto. Esse estágio progride de forma gradual em resposta a hormônios androgênicos produzidos nas células de Leyding dos testículos (diferenciação sexual). Se testosterona é ausente nesse segundo estágio ou se a função do receptor androgênico (proteína AR) é anormal ou ausente, características sexuais femininas se desenvolvem.

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          Mais de 1000 diferentes mutações disfuncionais afetando o gene AR e relacionadas à SIA são conhecidas. Essas mutações podem ser de tipos variados (pontuais, inserções, deleções, etc.) e até mesmo envolver completa deleção do gene, e geralmente mudam as sequências de aminoácidos na proteína AR, resultando em uma proteína parcialmente ou totalmente disfuncional. A maioria das mutações no gene AR (cerca de dois terços) são herdadas de mães assintomáticas, e frequentemente são mutações pontuais de substituição única de bases (A, G, T, C) (1). Porém, mutações espontâneas (somáticas e de novo) podem também resultar em SIA mesmo sem qualquer histórico familiar. Mutações patogênicas são em maior parte localizadas dentro do domínio de ligação da proteína AR, e podem alterar a sua habilidade de se ligar a andrógenos, alterar sua estabilidade conformacional, ou alterar sua interação com coativadores (Ref.4).  

(1) Leitura recomendada: Cientistas "brincando de Deus": Letras artificiais no DNA

          As inúmeras mutações disfuncionais no gene AR até o momento identificadas (Ref.5) - além de algumas alterações estruturais de maior escala - causam um espectro de disfunções androgênicas variando de ginecomastia e/ou infertilidade na síndrome de insensibilidade androgênica mínima (SIAM) até variáveis graus de genitália ambígua ou submasculinizada (ex.: micropênis) na síndrome de insensibilidade androgênica parcial (SIAP) até completa feminização testicular na síndrome de insensibilidade androgênica completa (SIAC). 

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> IMPORTANTE: Enquanto quase todos (>90%) os indivíduos com SIAC possuem mutações no gene AR, grande parte dos casos de SIAP não possuem relação direta com o gene AR, implicando no envolvimento de disfunções em cofatores associados ao funcionamento normal da proteína AR (Ref.11) e mesmo de disrupção endócrina durante a gravidez provocada por efeitos epigenéticos (exposição de grávidas ao dietilestilbestrol é uma das possíveis causas suspeitas) (Ref.12).

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           Indivíduos XY com essas mutações não virilizam em um padrão típico, apesar da presença bilateral de testículos e de níveis normais de testosterona dentro ou acima da faixa normal de referência para o sexo masculino. Esses indivíduos são tipicamente resistentes às ações de hormônios androgênicos, resultando na inabilidade de tecidos diversos reconhecerem e usarem testosterona em um grau que levará à manifestação de SIAM, STAP ou SIAC. Em qualquer uma dessas formas, os testículos continuam produzindo normalmente testosterona e esta continua sendo convertida em DHT. Além disso, a produção testicular normal de hormônio anti-Mülleriano (AMH) durante o desenvolvimento fetal impede a formação das tubas uterinas, do útero e da vagina proximal. Níveis naturais de estrógenos (ex.: estradiol) são fornecidos através da aromatização da testosterona, e acabam prevalecendo para a determinação de características sexuais femininas secundárias (ex.: desenvolvimento mamário).

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> Durante o desenvolvimento do feto, as gônadas apresentam um duplo potencial de transformação, pois os dutos de Müller e os canais de Wolf coexistem: os primeiros são precursores do útero, das trompas de Falópio e dos dois terços superiores da vagina; os canais de Wolf formam o epidídimo, os canais deferentes e as vesículas seminais. No sexo masculino padrão, o AMH, fator testicular secretado pelas células de Sertoli, causa a regressão dos dutos de Müller e continuará a ser produzido até a puberdade. Após este período, os níveis decrescem lentamente até atingirem valores residuais. No sexo feminino padrão, o AMH começa a ser produzido em pequenas quantidades pelas células da granulosa ovariana logo após o nascimento até a menopausa, tornando-se indetectável no soro após este período. O AMH age por meio de uma diminuição da atividade da enzima aromatase nas células da granulosa ovariana.

> A descida dos testículos para a região inguinal constitui um evento complexo mediado pela descendina, hormônio que induz o crescimento seletivo das células do gubernáculo, e ainda por fatores mecânicos (pressão intra-abdominal). A descida dos testículos depende de uma inter-relação entre a pressão intra-abdominal transmitida pelo "processus vaginalis" patente, e a regressão do gubernáculo induzida por hormônios androgênicos. Anormalidades funcionais em qualquer um dos fatores resulta em criptorquidia.

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   SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE ANDROGÊNICA COMPLETA

          Mulheres com síndrome de insensibilidade androgênica completa (SIAC) exibem um fenótipo feminino externo normal. Genitália interna é ausente ("síndrome da pélvis vazia") devido à ação normal do hormônio AMH. Os testículos não descem e podem estar presentes no abdômen, no canal inguinal ou nos lábios maiores, causando um inchaço labial ou hérnia inguinal bilateral (Ref.10) (!). Esses achados são os sinais clínicos mais frequentes levantando suspeita de um quadro de SIAC em meninas na fase pré-pubertária. O diagnóstico também pode ser sugerido quando o exame genético no pré-natal para determinação do sexo entra em conflito com o fenótipo fetal indicado pelo exame de ultrassom. 

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(!) Foto (no link) do típico aspecto na região da genitália externa de um indivíduo 46XY com síndrome de insensibilidade androgênica completa (ausência de pelos pubianos, vulva normal e criptorquidia - com os testículos sendo notáveis pela presença de duas saliências no canal inguinal, pouco acima da vulva): MedBullets

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          É relevante mencionar que um quadro de hérnia inguinal - ou histórico dessa condição - deve levantar forte suspeita de SIAC em meninas. Hérnia inguinal é uma condição em que o tecido mole (ex.: intestino) cria uma saliência por meio de um ponto fraco nos músculos abdominais, ficando protuberante e visível geralmente na região da virilha. Cerca de 50-80% dos indivíduos com SIAC possuem um histórico de hérnica inguinal, e é estimado que de 0,8% a 2,4% das meninas com hérnia inguinal possuem SIAC (Ref.2, 5).

           Como estrógenos - resultantes de aromatização - serão os hormônios sexuais atuando de forma praticamente exclusiva, o desenvolvimento mamário durante a puberdade é geralmente normal, junto com uma distribuição feminina típica de tecido adiposo. No entanto, cabelo púbico e axilar é geralmente ausente ou pode ser muito escasso (devido à ausência de atuação dos andrógenos, presentes e atuantes também no corpo de indivíduos XX). Completa resistência androgênica também leva à atividade anormal de osteoblastos e osteócitos, podendo fomentar problemas de desenvolvimento ósseo (ex.: osteoporose).

           A vagina nos indivíduos com SIAC possui um fundo cego, com um comprimento variando de 2,5 a 8 cm, mas geralmente adequado para a atividade sexual com penetração peniana. Amenorreia primária, devido à ausência de útero, representa a segunda principal razão para consulta médica e eventual diagnóstico de SIAC. 

           A orientação sexual e a identidade de gênero de indivíduos com SIAC geralmente correspondem ao típico padrão de um indivíduo feminino com cariótipo XX, ou seja, atração ginefílica e identidade de gênero feminina (auto-identificação com o sexo feminino). Transgeneridade - como no relato de caso previamente descrito - pode ocorrer mas é raramente reportada. Isso reforça o papel hormonal-uterino na determinação da identidade de gênero e ao mesmo tempo reforça que essa determinação é multi-fatorial, incluindo provavelmente fatores genéticos (2). O mesmo é válido para a orientação sexual (3).

Leitura recomendada:

          Importante mencionar que indivíduos transgêneros com SIAC - bem estabelecidos e descritos na literatura acadêmica (Ref.6) - é outro exemplo que derruba a difundida e errônea ideia de que a identidade de gênero seria apenas fruto de um "processo ideológico" ou de "construtivismo social". Isso porque os indivíduos trans com SIAC geralmente são criados como mulheres - inclusive apresentam um fenótipo externo feminino - e não desconfiam que são XY, e mesmo assim não se identificam com o sexo feminino.             . 

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          É ainda muito debatido na literatura acadêmica quando o procedimento cirúrgico de gonadectomia (remoção dos testículos no caso) deve ser feito em indivíduos com SIAC. Desordens de desenvolvimento sexual são um fator de risco reconhecido para tumores de células germinativas tipo II. Porém, no caso da SIAC, o risco é considerado baixo e dependente fortemente da idade. Até a idade de 30 anos, o risco fica na faixa de 0,02-3%, e de até 22% acima dessa idade (Ref.2). Muitos especialistas recomendam, portanto, esperar o desenvolvimento pubertário completo - a partir da produção endógena suficiente de hormônios sexuais - para depois remover cirurgicamente os testículos, mas sempre mantendo constante vigilância para possíveis crescimentos tumorais. Após remoção dos testículos, terapia de reposição hormonal deve ser iniciada para manter níveis normais de hormônios sexuais

           Cirurgias corretivas do trato urogenital em casos de SIAC é frequentemente recomendada para indivíduos com androfilia - visando relações envolvendo penetrações penianas - antes de iniciar atividades sexuais. Isso é geralmente feito com terapia dilatadora da vagina ou vaginoplastia. Indivíduos com identidade de gênero feminina e insatisfeitos com mamas subdesenvolvidas podem também requisitar cirurgias corretivas nesse sentido.

           Porém, em um estudo publicado em 2021 no periódico Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology (Ref.7), pesquisadores avaliaram 63 participantes com SIAC após receberem uma ou mais dessas intervenções cirúrgicas (62 gonadectomias, 12 cirurgias vaginais com ou sem dilação vaginal, 9 dilatações vaginais, e 2 de aumento das mamas), e encontraram que esses procedimentos podem não surtir o impacto positivo esperado. Todas as participantes tinham um comprimento vaginal similar com (60 mm) ou sem (67 mm) vaginoplastia e/ou dilatações vaginais. Reclamações relativas ao ato sexual (dor ou sangramento durante/após o coito) mostraram-se comuns independentemente das intervenções. Satisfação vaginal mostrou-se fortemente associada com a vida sexual em geral, enquanto que intervenções vaginais e o número de cirurgias não estavam. Vários participantes reportaram efeitos negativos da gonadectomia ao longo da vida.

           Esse último estudo reforça a recomendação de que gonadectomia deveria ser realizada apenas na fase adulta, e após adequado balanço individual de riscos e benefícios. O mesmo é aplicado para outras intervenções cirúrgicas corretivas.

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> Na Síndrome de Swyer, o indivíduo afetado é 46XY e também possui um desenvolvimento externo e, em grande parte, desenvolvimento interno típicos de um indivíduo do sexo feminino 46XX, incluindo presença de útero e potencial capacidade de gravidez. No caso, mutação no gene SRY no cromossomo Y está envolvida. Para mais informações: O que é a Síndrome de Swyer?

> Importante lembrar que a síndrome de insensibilidade androgênica completa nem sempre se manifesta com o cariótipo 46XY, podendo também ocorrer junto a outras desordens afetando os cromossomos sexuais, como a síndrome de Klinefelter (47 XXY) (Ref.15).

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. Sánchez et al. (2021). Gender Incongruity in a Person with 46,XY and Complete Androgen Insensitivity Syndrome Raised as a Female. Archives of Sexual Behavior. https://doi.org/10.1007/s10508-021-02183-6 
  2. Tyutyusheva et al. (2021). Complete Androgen Insensitivity Syndrome: From Bench to Bed. International Journal of Molecular Sciences, Volume 22, Issue 3. https://doi.org/10.3390/ijms22031264 
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/367
  4. Hage et al. (2020). Structural analysis of the impact of a novel androgen receptor gene mutation in two adult patients with mild androgen insensitivity syndrome. Andrologia, 53(1). https://doi.org/10.1111/and.13865
  5. Farah et al. (2021). Complete androgen insensitivity syndrome in a 13-year-old Lebanese child, reared as female, with bilateral inguinal hernia: a case report. Journal of Medical Case Reports 15, 202. https://doi.org/10.1186/s13256-021-02738-0
  6. Batista et al. (2018). Androgen insensitivity syndrome: a review. Archives of Endocrinology and Metabolism, 62(2). https://doi.org/10.20945/2359-3997000000031
  7. Duranteau et al. (2020). Participant- and clinician-reported long-term outcomes after surgery in individuals with complete androgen insensitivity syndrome. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology, Volume 34, Issue 2, Pages 168-175. https://doi.org/10.1016/j.jpag.2020.11.012 
  8. Okay, Thelma Suely (2003). Hormônio Anti-Mülleriano: importância na prática pediátrica. Revista da Associação Médica Brasileira, 49(1)
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470280/
  10. Min et al. (2018). Two Korean girls with complete androgen insensitivity syndrome diagnosed in infancy. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism 2018;23(4): 10-15. https://doi.org/10.6065/apem.2018.23.4.220
  11. Horning & Holterhus (2021). Molecular basis of androgen insensitivity syndromes. Molecular and Cellular Endocrinology, Volume 523, 111146. https://doi.org/10.1016/j.mce.2020.111146
  12. Gaspari et al. (2020). “Idiopathic” partial androgen insensitivity syndrome in 11 grandsons of women treated by diethylstilbestrol during gestation: a multi-generational impact of endocrine disruptor contamination?. Journal of Endocrinology Investigation 44, 379–381. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01310-9
  13. Arya et al. (2021). Clinical, Hormonal, Genetic, and Molecular Characteristics in Androgen Insensitivity Syndrome in an Asian Indian Cohort from a Single Centre in Western India. Sexual Development, 1–9. https://doi.org/10.1159/000517763
  14. Auchus et al. (2021). Differences of adrenal-derived androgens in 5α-reductase deficiency versus androgen insensitivity syndrome. https://doi.org/10.1111/cts.13184
  15. Skocylas et al. (2021). 18-Year-old patient with Klinefelter syndrome (47, XXY) and complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) – case report. Gynecological Endocrinology, Volume 37, Issue 6. https://doi.org/10.1080/09513590.2021.1921139