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O que sabemos sobre a variante Ômicron?

- Atualizado no dia 27 de dezembro de 2021 - 


          À medida que o SARS-CoV-2 continua se disseminando e replicando, novas mutações acabam emergindo e potencialmente se acumulando. Em indivíduos imunossuprimidos e/ou imunodeprimidos atravessando longos períodos de infecção, o acúmulo de mutações é favorecido, e muitas variantes de preocupação com um alto número de mutações são pensadas de emergirem de tais hospedeiros. Esse último cenário parece ter sido o caso com uma nova variante recentemente detectada e batizada de B.1.1.529 (nome Grego Ômicron) pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Acumulando 50 mutações, essa variante de preocupação tem sido descrita por especialistas como "a pior já vista até o momento" (Ref.1-2), e está gerando ansiedade no mundo todo.

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          Temos já casos confirmados da variante B.1.1.529 no Brasil (Ref.8), e vários casos confirmados disseminados em diversos países, incluindo Hong Kong, Botswana, Alemanha, Reino Unido, EUA, República Tcheca, Israel, Itália, Holanda, Bélgica e, especialmente, África do Sul, aparente origem do vírus. Europa e EUA já estão enfrentando um caos devido à rápida disseminação da Ômicron. No território Sul-Africano, a variante já é dominante, respondendo por mais de 90% dos novos casos (lembrando que menos de 30% da população está totalmente vacinada na África do Sul, e, portanto, é incerto se a variante vai se espalhar tão facilmente em países com altas taxas de vacinação). As evidências até o momento acumuladas suportam alta transmissibilidade da Ômicron (!).

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(!) A primeira evidência nesse sentido foi fornecida pelo Centro para Resposta Epidêmica & Inovação (CERI) na África do Sul, e reportada nas redes sociais pelo Diretor do CERI, Tulio de Oliveira (Ref.3). Em menos de 2 semanas a nova variante aparentemente dominou todas as infecções na África do Sul, mesmo seguindo uma devastadora onda da variante Delta (1). Como mostrado no gráfico do CERI, a variante B.1.1.529 ainda no final de novembro estava em curso de alcançar 100% dos casos de infecção. 


           Epidemiologistas têm sugerido um crescimento R acima de 2 para a nova variante, um nível observado apenas no início da pandemia. É sugerido que a Ômicron pode infectar 3 a 6 vezes mais do que a variante Delta, esta a qual já era 2 vezes mais transmissível do que outras variantes de preocupação (Ref.13). Esses dados sugerem também uma significativa capacidade de reinfecção e de evasão imune da nova variante.

          Apesar dos cientistas estarem muito preocupados com a nova variante, pouco ainda se sabe relativo aos reais efeitos das 50 mutações acumuladas sobre a capacidade de evasão imune, transmissibilidade e virulência da B.1.1.529. Mais de 30 mutações estão localizadas na proteína Spike (chave de entrada do SARS-CoV-2 nas células e principal alvo das vacinas), incluindo 3 deleções e 1 inserção. No domínio de ligação do receptor (RBD) - parte da proteína Spike que faz o primeiro contato com a célula alvo - existem 10 mutações, enquanto a variante Delta (hoje dominante e muito transmissível) possui apenas 2 mutações. Além disso, a B.1.1.529 possui duas mutações no local de clivagem da furina (P681H e N679K), algo não observado em outras variantes até o momento. Esse local proteolítico de clivagem é único do SARS-CoV-2 e pode ter contribuído para sua infectividade e/ou propensidade epidêmica em humanos. Entre as mutações identificadas da nova variante (Ref.4):

- Mutações na proteína Spike: A67V, Δ69-70, T95I, G142D/Δ143-145, Δ211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493K, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

- Mutações além da proteína Spike: NSP3 – K38R, V1069I, Δ1265/L1266I, A1892T; NSP4 – T492I; NSP5 – P132H; NSP6 – Δ105-107, A189V; NSP12 – P323L; NSP14 – I42V; E – T9I; M – D3G, Q19E, A63T; N – P13L, Δ31-33, R203K, G204R

          Várias dessas mutações já foram observadas em outras variantes de preocupação, e um número significativo delas estão associadas ou com maior transmissibilidade ou com maior evasão imune (comprovado experimentalmente ou teoricamente previsto). Por exemplo, as mutações D614G (já padrão) e N501Y estão associadas com significativa maior disseminação viral. Como muitas mutações estão presentes na proteína Spike, preocupa a possibilidade de forte evasão imune frente à imunidade humoral induzida pelas vacinas.

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(!) ATUALIZAÇÃO (03/12/21): Primeiro estudo preprint publicado (ainda não revisado por pares) sobre a variante Ômicron (Ref.10), com base na análise retrospectiva de quase 2,8 milhões de indivíduos infectados entre março de 2020 e novembro de 2021 na África do Sul, sugere que a nova variante possui uma alta capacidade de evasão imune em relação a infecção prévia. Resultados do estudo, englobando 35670 casos suspeitos de infecção, sugerem que o risco de reinfecção com a variante Ômicron é ~2,4 vezes maior em comparação com a disseminação de variantes de preocupação prévias (Beta e Delta, no caso). Ainda é incerta a capacidade de escape imune da Ômicron relativa à imunidade conferida pelas vacinas, e o nível de proteção dos imunizantes contra progressão severa de COVID-19 e morte.

ATUALIZAÇÃO (09/12/21): Quatro estudos in vitro, três publicados como preprint e um anunciado pela Pfizer-BioTech, trouxeram resultados indicando alta capacidade de evasão imune da Ômicron relativa à neutralização pelo sistema imune humoral (anticorpos neutralizantes) (Ref.16) - apesar da variante ainda não completamente driblar os anticorpos induzidos por vacina ou infecção natural. Uma terceira dose da vacina BNT162b2 (Pfizer) parece conferir significativa proteção contra a Ômicron, mas muito inferior em comparação com outras variantes. Os estudos ainda são de pequeno porte e não-revisados por pares, e podem não refletir impactos no mundo real. Mais informações no final do artigo (§).

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          Para explicar esse notável acúmulo de mutações e alta divergência de outras variantes de preocupação, pesquisadores têm proposto três hipóteses que precisam ainda ser investigadas mais a fundo: 

  • Paciente imunocomprometido: Seja por causa de medicamentos (ex.: quimioterapia) seja por causa de alguma doença (ex.: AIDS), pacientes com a capacidade imunológica comprometida podem arrastar uma longa infecção com o SARS-COV-2, permitindo ao vírus acumular várias mutações e evoluir de forma isolada via deriva genética e pressão seletiva. Um número de casos nesse sentido já foram descritos na literatura acadêmica, incluindo pacientes arrastando infecção por mais de 6 meses. Essa tem sido a hipótese mais defendida.
  • Reinfecção zoonótica: Já é bem estabelecido que o SARS-CoV-2 é capaz de infectar vários mamíferos além de humanos. Nesse sentido, o vírus pode ter evoluído em algum reservatório natural, divergido drasticamente para se adaptar ao novo hospedeiro, e pulado de volta para a nossa espécie. Esse vai e vem interespécies do SARS-CoV-2 já foi observado em populações de martas na Dinamarca.
  • Evolução em população isolada: Devido ao pouco controle não-farmacológico do vírus em várias regiões Africanas, o SARS-CoV-2 pode ter circulado e evoluído em alguma população isolada no continente não submetida a rastreamentos e sequenciamentos. Esse cenário pode ter ocorrido durante o período de inverno na parte Sul da África, com alta prevalência de infecções e, consequentemente, alta pressão seletiva imposta pela imunidade natural dos recuperados. Porém, é difícil conceber como um vírus como o SARS-CoV-2 ficaria tão contido e escondido mesmo com alta circulação local.

          Por outro lado, naturalmente, também existem várias sequências conservadas na proteína Spike e em outras partes da variante B.1.1.529, e, portanto, é ainda esperado que as atuais vacinas protejam contra progressão severa da doença (COVID-19) em um cenário de maior facilidade de infecção. Portanto, torna-se ainda mais crítico que a vacinação continue avançando, especialmente as doses de reforço. E mesmo relativamente longe de garantir 100% de proteção contra infecção (asssintomática ou sintomática), a vacinação tem mostrado reduzir significativamente a transmissibilidade, especialmente doses de reforço.

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          Evidências preliminares baseadas nos relatos de médicos Sul-Africanos, incluindo da Dra. Angelique Coetzee - quem primeiro detectou a variante -, sugeriram que a virulência da variante Ômicron é inferior àquela observada em outras variantes (Ref.10). Segundo Angelique, os casos hospitalares até o momento têm sido marcados por "sintomas extremamente leves". Porém, ainda é incerto os impactos em indivíduos vulneráveis. Segundo a OMS, têm sido reportado um aumento nas taxas de hospitalização na África do Sul, mas isso pode ser devido ao maior número de infectados, e não necessariamente devido a uma maior virulência (Ref.11). De fato, resultados preliminares de um estudo Britânico conduzido pela UK Health Security Agency sugere que a infecção com a variante Ômicron está associada com um risco 50-70% menor de hospitalização em relação à variante Delta (Ref.19). 

          Independentemente da virulência associada à variante Ômicron, medidas farmacológicas (vacinas e reforço vacinal) e não-farmacológicas (máscaras, distanciamento social, melhor ventilação em ambientes internos) precisam ser reforçadas para frear a disseminação dessa variante. Quanto mais o vírus se dissemina, maior potencial de acúmulo de novas mutações, o que pode promover ainda maior divergência evolutiva da Ômicron, com impactos ainda mais imprevisíveis.  


   (§) EVASÃO IMUNE

          Em um dos estudos preprint (Ref.17), pesquisadores na Alemanha encontraram uma dramática redução na capacidade de neutralização da variante Ômicron por anticorpos no soro de indivíduos previamente infectados (imunidade natural) pelo SARS-CoV-2 e de indivíduos com duas doses da vacina Pfizer (BNT162b2) ou Moderna (mRNA-1273). Em comparação com a variante Delta, testes in vitro com o soro de infectados ou vacinados mostraram uma redução de até 32-37 vezes na neutralização contra a Ômicron. Mesmo após uma dose de reforço (terceira dose), a capacidade de neutralização ainda mostrou-se bastante reduzida em relação à variante Delta, entre 22 e 27 vezes menor.

           Os pesquisadores também testaram dois anticorpos monoclonais (casirivimab e imdevimab) - usados para o tratamento da COVID-19 - contra a Ômicron, e ambos falharam in vitro em neutralizar a variante.

          Os autores do estudo concluíram que vacinas de nova geração variante-específicas serão necessárias para barrar a variante Ômicron (prevenir infecção) e outras emergentes variantes de preocupação. Ainda segundo os pesquisadores, células-T de memória (imunidade celular) será essencial para proteger o organismo contra a progressão severa de doença provocada pela Ômicron - por isso as vacinas continuam essenciais. 

             Por outro lado, a Pfizer e a BioNTech anunciaram (Ref.18) um estudo sugerindo que uma terceira dose da BNT162b2, em testes in vitro (soro coletado 1 mês pós-reforço), resultou em um nível de neutralização contra a Ômicron semelhante àquele oferecido por duas doses contra variantes prévias. Para apenas duas doses, os pesquisadores encontraram um nível de neutralização 25 vezes menor. Os testes conduzidos por ambas as empresas sugeriram que as mutações da Ômicron não parecem significativamente afetar as células-T, reforçando que indivíduos podem ainda estar protegidos contra COVID-19 severa mesmo com duas doses.

           Mais recentemente, um estudo publicado na Nature (Ref.20) confirmou essa forte capacidade de evasão imune da variante Ômicron, esta a qual mostrou-se resistente à neutralização pelo soro de indivíduos previamente infectados ou vacinados. Entre 19 anticorpos monoclonais testados, a atividade de 17 deles foi completamente anulada ou dramaticamente reduzida, incluindo anticorpos monoclonais atualmente autorizados para uso em pacientes. Os pesquisadores identificaram que 4 novas mutações em específico na proteína Spike dessa variante (S371L, N440K, G446S, e Q493R) eram responsáveis pela resistência aos anticorpos neutralizantes.


> Boa parte das mutações (deleções, substituições, edições endógenas, recombinações) do SARS-CoV-2 e de outros vírus ocorrem durante o processo de transcrição e replicação do RNA viral (via complexo replicase–transcriptase), onde erros acabam ocorrendo na formação da sequência genética, como a introdução de uma letra/base nitrogenada errada (A, G, C ou U). Porém, evidências  acumuladas sugerem que danos (ex.: oxidação) e edições endógenas (ex.: enzimas antivirais do hospedeiro) são a forma dominante de mutações do SARS-CoV-2 intra-hospedeiro, resultando em típicas assimetrias na cadeia genética do vírus.


REFERÊNCIAS

  1. https://www.bbc.com/news/health-59418127 
  2. https://twitter.com/PeacockFlu (Virologista do Imperial College)
  3. https://twitter.com/Tuliodna 
  4. https://github.com/cov-lineages/pango-designation/issues/343
  5. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036324/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf
  6. https://www.bbc.com/news/live/world-59426277
  7. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03552-w
  8. https://g1.globo.com/saude/coronavirus/noticia/2021/12/02/ministerio-da-saude-confirma-mais-dois-casos-da-omicron-no-pais-ao-todo-sao-5.ghtml
  9. https://www.science.org/content/article/patience-crucial-why-we-won-t-know-weeks-how-dangerous-omicron
  10. https://www.bbc.com/news/av/uk-59450988
  11. https://www.who.int/news/item/28-11-2021-update-on-omicron
  12. https://www.bbc.com/news/world-africa-59503517
  13. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03614-z
  14. https://www.science.org/content/article/where-did-weird-omicron-come
  15. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.11.21266068v2.full.pdf
  16. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03672-3
  17. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.21267432v1.full.pdf
  18. https://www.nytimes.com/live/2021/12/08/world/omicron-variant-covid
  19. https://www.bbc.com/news/health-59769969
  20. Ho et al. (2021). Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2. Nature. https://doi.org/10.1038/d41586-021-03826-3