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Quantas bactérias existem no nosso corpo?

21:20:00 ,

- Atualizado no dia 17 de dezembro de 2023 -

           É ainda bastante disseminado que o número de bactérias no nosso corpo é cerca de 10 vezes maior que o número total de células humanas, ou seja, a famosa proporção de 10:1. Porém, isso é um mito que persistiu por muito tempo até mesmo na literatura acadêmica, e só foi derrubado em 2016 com um estudo publicado na PLOS Biology (Ref.1). No estudo, os pesquisadores estimaram que o número de bactérias em um adulto saudável "padrão" do sexo masculino (20-30 anos de idade, 70 kg de massa corporal e 1,70 metro de altura) é próximo de 3,8 x 1013 bactérias, ou 38 trilhões de bactérias, e equivalente a uma massa total de ~0,2 kg (200 gramas). Já o número estimado de células humanas é de 3,0 x 1013, ou 30 trilhões de células. Em outras palavras, o número total de bactérias é da mesma ordem do número total de células humanas, uma proporção próxima de 1:1.

          Em valores relativos, quase toda a totalidade de bactérias no nosso corpo está localizada no intestino grosso, especialmente no cólon (1), enquanto que o estômago e o intestino delgado contribuem de forma ínfima. A segunda maior população bacteriana se encontra na pele, com cerca de 1012 bactérias, ou 1 trilhão de bactérias.

(1) Leitura recomendada: Dar um pouco de cocô da mãe para o bebê nascido via cesárea parece ser benéfico à saúde

          Considerando diferentes parâmetros no espectro populacional, como idade, sexo e massa corporal, a razão (células bacterianas)/(células humanas) pode variar em até 2 vezes, mas longe da proporção de 10:1.

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          O mito da proporção 10:1 possui origem em 1972, a qual foi estimada em um estudo conduzido pelo microbiologista Thomas Luckey (Ref.2). Os cálculos de Luckey foram baseados na quantidade de bactérias em amostras de fezes humanas. Ele multiplicou o número de células bacterianas presentes em uma porção de fezes e considerou que uma quantidade parecida estaria presente por todo o caminho do sistema digestivo (boca até o ânus); isso resultou em 1014 bactérias. Mas a esmagadora maioria das bactérias reside apenas no cólon, o qual possui apenas 0,4 litros de volume. Extrapolações na última década em publicações não-acadêmicas, e sem mínimo suporte científico, resultaram em uma estimativa ainda maior de bactérias no trato intestinal humano, em torno de 1015, ou seja, uma proporção de 100:1 (Ref.3)! Isso acabou reforçando a errônea ideia entre o público que o número de bactérias no nosso corpo é várias vezes maior do que o número total de células humanas.

          Interessante apontar que ~90% das células humanas são representadas por células sanguíneas (84% do total de hemácias, 5% de plaquetas, 2% de linfócitos e 2% de células endoteliais). Isso pode parecer contraintuitivo, já que a massa corporal humana é quantitativamente dominada por células musculares e células adiposas, porém é preciso lembrar que as células sanguíneas possuem dimensões relativamente muito pequenas. Ironicamente, considerando apenas as células humanas nucleadas (constituídas de núcleo celular, em contraste com as células sanguíneas, que são anucleadas), a proporção de "10:1" em relação ao número total de bactérias é de alguma forma válida.

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CURIOSIDADE: Existe um longo debate acadêmico sobre a presença ou a ausência de bactérias na placenta humana. Evidência mais recente sugere que a placenta, em condições normais, é microbioticamente estéril durante a gestação. Para mais informações: Bebês adquirem bactérias do microbioma durante e após o parto, não da placenta

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   TEMOS APENAS BACTÉRIAS NO MICROBIOMA?

          Estudos clínicos explorando o microbioma humano (conjunto de microrganismos abrigados no nosso corpo em uma relação frequentemente simbiótica) tipicamente focam nas bactérias. Historicamente, isso pode ser explicado principalmente por razões técnicas. Porém, também abrigamos importantes populações de outros procariontes (Archaea), eucariontes (fungos e protozoários) e até vírus, os quais mutualmente interagem com o nosso corpo hospedeiro (Ref.4-5). Obviamente, o número de bactérias é muito maior do que aquele de fungos e de Archaea (2-3 ordens maior); por exemplo, a abundância de fungos constitui apenas 0,01-0,1% do microbioma intestinal (Ref.6). Por outro lado, é estimado que as dimensões e massa de uma típica bactéria em relação a uma célula de levedura são similares àquelas entre um humano e um elefante, e, portanto, a biomassa fúngica no nosso corpo (micobioma) é significativa (Ref.5).

          Fungos podem colonizar múltiplas regiões do corpo além do intestino (ex.: boca, pele, vagina), e a maior abundância é representada pelos clados Saccharomyces, Candida e Cladosporium. Nos micobiomas oral e intestinal, o gênero Candida é o mais abundante (2), mas 101 espécies pertencendo a 85 gêneros de fungos já foram encontrados na cavidade oral de pessoas saudáveis e pelo menos 247 gêneros já foram identificados no trato intestinal (Ref.6). Durante desequilíbrios no microbioma, certos fungos antes inofensivos podem causar infecções oportunísticas - o mesmo válido para bactérias - e o estabelecimento de doenças infecciosas com agentes microbiológicos externos pode ser facilitado. Durante o equilíbrio normal do microbioma, bactérias e fungos interagem de forma sinérgica até antagonística, mantendo um ótimo controle populacional de ambos os lados e contribuindo de forma crítica para o bom funcionamento geral do organismo hospedeiro.

 

Diversidade de bactérias e fungos no intestino ao longo do tempo. Fungos são dominantes após o nascimento quando a diversidade bacteriana é baixa. Após espécies bacterianas se tornarem mais abundantes, a diversidade de fungos cai. Essa tendência é eventualmente revertida com o avanço da idade. Kapitan et al., 2018

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> Mudanças na concentração de oxigênio, pH, disponibilidade de nutrientes, disponibilidade de água e sais biliares moldam a abundância relativa de microrganismo de todos os domínios da vida habitando o intestino (fungos, bactérias, protistas e Archaea). Protistas são tipicamente pouco explorados em estudos sobre o microbioma intestinal, mas evidências recentes vêm mostrando que esses eucariontes unicelulares influenciam de forma importante o sistema imune humano e de outros mamíferos, competindo com outros microrganismos intestinais por nutrientes (ex.: fibras). Ref.19

> Bactérias no nosso intestino também podem favorecer a proliferação de fungos e, ao mesmo tempo, defender o nosso corpo desses mesmos fungos. Um estudo publicado na Nature Communications (Ref.15) mostrou um maior número de bactérias láticas, particularmente o gênero Lactobacillus, favorece a proliferação de fungos Candida, mas ao mesmo tempo tornando-os menos virulentos. Espécies de Candida podem mudar o metabolismo para usar o lactato produzido por essas bactérias, conferindo vantagem competitiva para esses fungos mas forçando-os a permanecerem na forma esférica ao invés de formas fúngicas produtoras de hifas capazes de invadir a mucosa intestinal.

(2) Leitura recomendada: Quais são os produtos de higiene oral cientificamente comprovados?

> Recentemente, a micobiota intestinal foi associada com a severidade da COVID-19, em particular devido a diferentes níveis de ativação do sistema imune em resposta a variações populacionais de fungos do gênero Candida (Ref.).

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           Os vírus também constituem parte muito abundante mas frequentemente negligenciada do nosso microbioma, especialmente vírus bacteriófagos (que infectam bactérias) (!), e potencialmente formam relações simbióticas com o nosso corpo. O assim chamado viroma parece interferir de forma importante no desenvolvimento da nossa imunidade inata e adaptativa (Ref.7). O viroma é composto de vírus eucarióticos e vírus procarióticos, incluindo vírus que infectam células humanas, vírus que infectam fungos, vírus que infectam plantas (obtidos através da ingestão de vegetais) e vírus que infectam procariontes (bactérias e Archaea) (3). Os vírus bacteriófagos, em particular, podem ter grande impacto nos processos ecossistêmicos microbianos através de predação, lisogenia e transferência horizontal de genes (Ref.8) (4). No intestino humano já foram identificadas mais de 75 mil espécies de vírus, e o número de partículas virais pode ser até 10 vezes maior do que aquele de bactérias (Ref.9). O viroma intestinal é altamente heterogêneo ao longo das populações e está ligado a fatores geográficos, étnicos, alimentares, de urbanização e de estilo de vida (Ref.8).

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(3) Leitura recomendada: Estudo mostra que um mar de vírus circulando pelo nosso corpo pode estar nos ajudando a ficar saudáveis

(4) Relevante mencionar que ~8% do nosso genoma é constituído de sequências herdadas de retrovírus ancestrais ao longo do percurso evolucionário, e muitas das sequências virais endogenizadas possuem importantes funções, inclusive na formação da placenta! Para mais informações: Como nova informação genética é gerada durante o processo evolutivo?

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   (!) BACTERIÓFAGOS (FAGOS)

          Existem dois tipos de bacteriófagos: fagos virulentos e fagos temperados. Os fagos virulentos infectam as bactérias e usam o maquinário de replicação desses procariontes para produzir mais cópias virais, as quais são liberadas no ambiente (novos vírions) frequentemente via lise [ruptura] celular. É estimado que esses vírus líticos matam aproximadamente 20% da biomassa microbiótica dos oceanos todos os dias (Ref.11). Os fagos temperados trocam entre ciclos líticos e lisogênicos em resposta a fatores ambientais. No ciclo lisogênico, esses gagos podem ou integrar o DNA do hospedeiro e replicar com o cromossomo, ou ser mantido extracromossomicamente como plasmídeos. Referidos como prófagos, esses vírus podem permanecer dentro de hospedeiros por milhares de gerações e até mesmo protegê-los do ataque de outros fagos, conferir resistência a antibióticos e defesas imunes, e estabelecer relações simbióticas (similar ao que ocorre entre nós e nosso microbioma).

(A) Esquema ilustrativo da estrutura de um fago T2 e T4, mostrando cauda e cabeça com, material genético em seu interior e (B) fotografia colorida ao microscópio eletrônico de um bacteriófago. Os bacteriófagos foram primeiro identificados em 1915 a partir de métodos baseados em cultura laboratorial. Atualmente, análises metagenômicas - identificação conjunta de todas as sequências genômicas em uma comunidade microbiótica - têm sido essenciais para o melhor entendimento desses vírus. Na fase lítica, dentro de 30-60 minutos pós-infecção novas partículas virais começam a ser produzidas na célula bacteriana hospedeira. Antes da liberação (via lise) das cópias virais, cerca de 20-200 novas partículas de fagos são produzidas por bactéria infectada.

          Nesse sentido, os bacteriófagos (ou fagos) atuam de forma crucial no equilíbrio e determinando a composição e diversidade de comunidades bacterianas em vários ambientes, facilitando a transferência horizontal de genes e a reciclagem de nutrientes através de ciclos contínuos de predação e coevolução. Isso também é válido para o microbioma intestinal - onde bacteriófagos estão circulando integrados no genoma de bactérias ou como formas virais livres (vírions ou partículas similares a vírus/VLP).

Dinâmica dos bacteriófagos (fagos) no intestino. (A) Infecção por fagos podem levar a ciclos virulentos ou temperados. Fagos temperados geneticamente integrados usam sinais internos e externos dos hospedeiros para determinar quando entrar no ciclo lítico. (B) Bactérias possuem um amplo arsenal de mecanismos de defesa que visam vários passos dos ciclos de replicação dos fagos (ex.: modificando estruturas na superfície celular). Similarmente, fagos codificam um amplo arsenal de mecanismos de contra-defesa contra os hospedeiros, garantindo infectividade. (C) Separação física entre fagos e hospedeiros (ex.: nas camadas mucosas ou no lúmen) significa que as dinâmicas mudam ao longo dos eixos radial e longitudinal do intestino. (D) Variação nas cepas bacterianas ou dos fagos podem resultar de mecanismos de resistência por mutação. Referência: Sutton e Hill, 2019

Coleção de imagens via microscopia de transmissão eletrônica (TEM) ilustrando a morfologia de alguns bacteriófagos em (A) fezes humanas - representando as famílias Podo-, Sipho- e Miyviridae (pertencentes à ordem Caudovirales) e fagos sem classificação. Em (B), imagens TEM de fagos pertencentes à família Microviridae. Barras de escala = 100 nm. Referência: Rasmussen et al., 2020

           Aliás, alterações na enorme e diversa população de bacteriófagos no nosso intestino - e no viroma em geral - estão inclusive associadas com o desenvolvimento de várias doenças, como doenças inflamatórias do intestino, desnutrição, diabetes tipo 2 e síndromes metabólicas (Ref.12-14). Essa associação está ligada à ação lítica dos fagos na comunidade bacteriana. Integração profágica em bactérias da espécie Bacteroides vulgatus modifica o metabolismo bacteriano de ácido biliar, e frutose na dieta engatilha ação lítica em prófagos dentro de hospedeiros bacterianos (Ref.14). Bacteriófagos da família Candidatus Heliusviridae são altamente disseminadas no intestino, infectam predominantemente bactérias da ordem Clostridiales e parecem estar fortemente correlacionados com a saúde humana (Ref.14).

           E evidência experimental recente aponta que os fagos podem servir inclusive como recurso "ergogênico" para as células de mamíferos! Em um estudo publicado no periódico PLOS Biology (Ref.18), pesquisadores mostraram, em experimentos in vitro, que células de mamíferos internalizam bacteriófagos [fagos T4 no caso] e usam esses vírus como recurso para otimizar o crescimento celular, metabolismo e sobrevivência; fagos internalizados parecem ativar múltiplos caminhos de sinalização para esse fim. Células eucariontes de mamíferos tipicamente internalizam e acumulam fagos no intestino via macropinocitose, um processo caracterizado por internalização não-específica de fluidos extracelulares, nutrientes e, potencialmente, microrganismos em grandes vesículas de endocitose conhecidas como macropinossomos. Macropinocitose é essencial para o crescimento e a proliferação celulares, à medida que permite à célula acesso a nutrientes extracelulares. É incerto se a internalização e acúmulo de fagos pelas células de mamíferos cumprem outras funções (ex.: arma contra patógenos bacterianos no interior das células) (!).

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> É estimado que existam mais de 1010 bacteriófagos no intestino para cada grama de matéria fecal (Ref.12). No intestino de bebês, a razão entre bactérias e bacteriófagos é estimada ser ao redor de 1:1 (Ref.13).

> Bactérias benéficas também atuam via múltiplos mecanismos no controle populacional de bactérias patogênicas no intestino. Por exemplo, recentemente cientistas mostraram que bactérias intestinais benéficas produzem ácidos graxos de cadeia curta (ex.: ácidos acético, propiônico, butírico e valérico) que são críticos na imunidade intestinal, ao estimular elongação de dendritos em células imunes da mucosa do intestino através do epitélio (processo importante para a captura de bactérias prejudiciais se proliferando em meio à microbiota intestinal). Ref.17

(!) Interessante apontar que relação predatória entre células procarióticas de protistas do gênero Halteria e vírus foi recentemente demonstrada. No caso, esses protistas usam os vírus como recursos nutricionais diretos, ou seja, consomem proteínas, lipídios e outros nutrientes derivados das partículas virais. Estaria tal relação predatória presente em células eucarióticas - incluindo humanas - que comumente internalizam fagos?  Para mais informações: Reviravolta ecológica: Vírus também são predados!

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. Milo et al. (2016). Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biology, 14(8): e1002533. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533
  2. https://www.nature.com/articles/nature.2016.19136
  3. Milo et al. (2016). Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell, Volume 164, Issue 3, 28 January 2016, Pages 337-340. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.01.013
  4. Reinold et al. (2022). The Fungal Gut Microbiome Exhibits Reduced Diversity and Increased Relative Abundance of Ascomycota in Severe COVID-19 Illness and Distinct Interconnected Communities in SARS-CoV-2 Positive PatientsThe Fungal Gut Microbiome Exhibits Reduced Diversity and Increased Relative Abundance of Ascomycota in Severe COVID-19 Illness and Distinct Interconnected Communities in SARS-CoV-2 Positive Patients. Frontiers in Cellular and Infetion Microbiology. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.848650
  5. Wu et al. (2021). Intestinal mycobiota in health and diseases: from a disrupted equilibrium to clinical opportunities. Microbiome 9, 60. https://doi.org/10.1186/s40168-021-01024-x
  6. Kapitan et al. (2018). Fungi as Part of the Microbiota and Interactions with Intestinal Bacteria. Current Topics in Microbiology and Immunology. https://doi.org/10.1007/82_2018_117
  7. Pérez, J. C. (2021). Fungi of the human gut microbiota: Roles and significance. International Journal of Medical Microbiology, Volume 311, Issue 3, 151490. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2021.151490
  8. Cadwell et al. (2021). Enteric viruses evoke broad host immune responses resembling those elicited by the bacterial microbiome. Cell Host & Microbe, Volume 29, Issue 6, 9 June 2021, Pages 1014-1029.e8. https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.03.015
  9. Zuo et al. (2022). The gut virome: A new microbiome component in health and disease. eBioMedicine, Volume 81, 104113. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104113 
  10. Nayfach et al. (2021). Metagenomic compendium of 189,680 DNA viruses from the human gut microbiome. Nature Microbiology 6, 960–970. https://doi.org/10.1038/s41564-021-00928-6
  11. Inglis & Edwards (2022). How Metagenomics Has Transformed Our Understanding of Bacteriophages in Microbiome Research. Microorganisms, 10(8), 1671. https://doi.org/10.3390/microorganisms10081671
  12. Sutton e Hill (2019). Gut Bacteriophage: Current Understanding and Challenges. Frontiers in Endocrinology, Volume 10. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00784
  13. Rasmussen et al. (2020). Bacteriophage-mediated manipulation of the gut microbiome – promises and presents limitations, FEMS Microbiology Reviews, Volume 44, Issue 4, Pages 507–521. https://doi.org/10.1093/femsre/fuaa020
  14. Herrema et al. (2022). Gut virome profiling identifies a widespread bacteriophage family associated with metabolic syndrome. Nature Communications 13, 3594. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31390-5
  15. Seelbinder et al. (2023). Candida expansion in the gut of lung cancer patients associates with an ecological signature that supports growth under dysbiotic conditions. Nat Commun 14, 2673. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38058-8
  16. Kusakabe et al. (2023). Fungal microbiota sustains lasting immune activation of neutrophils and their progenitors in severe COVID-19. Nature Immunology. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01637-4
  17. Furuta et al. (2023). Short-chain fatty acids stimulate dendrite elongation in dendritic cells by inhibiting histone deacetylase. The FEBS Journal. https://doi.org/10.1111/febs.16945
  18. Bichet et al. (2023) Mammalian cells internalize bacteriophages and use them as a resource to enhance cellular growth and survival. PLoS Biology 21(10): e3002341. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002341 
  19. Gerrick et al. (2023). Metabolic diversity in commensal protists regulates intestinal immunity and trans-kingdom competition. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.018