O que é o Complexo da Esclerose Tuberosa?
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| Figura 1. Lesões cutâneas na paciente. |
Uma mulher de 29 anos de idade com um histórico de longa data de pápulas amarelo-alaranjadas no nariz e nas bochechas, pápulas da cor da pele na prega ungueal proximal de vários dedos dos pés e uma placa da cor da pele nas costas. Esses achados foram diagnosticados, respectivamente, como angiofibromas faciais, fibromas periungueais e placa de chágrem (shagreen patch). Tais lesões são características do complexo da esclerose tuberosa.
Uma tomografia computadorizada de crânio realizada previamente já havia demonstrado a presença desses hamartomas na paciente. Quase todos os pacientes com essa condição apresentam pelo menos uma característica dermatológica típica. Manifestações no sistema nervoso central são causas comuns de morbidade, incluindo espasmos infantis, convulsões, deficiência intelectual e astrocitomas de células gigantes. Muitos outros sistemas orgânicos podem estar envolvidos.
A identificação correta das características dermatológicas do complexo da esclerose tuberosa pode auxiliar no diagnóstico da doença e, consequentemente, contribuir para a realização de exames de rastreamento adequados e para o aconselhamento genético.
Esclerose Tuberosa
O Complexo da Esclerose Tuberosa (CET) - historicamente conhecida como esclerose tuberosa ou doença de Bourneville-Pringle - é uma doença autossômica dominante na qual mutações nos genes supressores de tumor TSC1 ou TSC2 - localizados nos cromossomos 9q34.13 e 16p13.31, respectivamente - resultam na formação de hamartomas e lesões displásicas em vários tecidos e órgãos, incluindo rins, cérebro, pulmões, coração e pele. Além disso, outros achados e sintomas neurológicos, como tubérculos corticais, linhas de migração radial, convulsões, comprometimento cognitivo e autismo, podem estar presentes (Ref.2).
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| Figura 2. Disfunção da via mTOR e mecanismo de ação dos inibidores de mTOR no complexo da esclerose tuberosa. Os genes associados ao complexo da esclerose tuberosa são coexpressos em todas as células nucleadas e, portanto, em múltiplos órgãos, como pulmões, rins, cérebro e pâncreas. Em indivíduos saudáveis, os produtos gênicos tuberina e hamartina formam heterodímeros com alta afinidade, constituindo um complexo que regula negativamente a cascata do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR). Essa cascata desempenha um papel fundamental no crescimento e proliferação celular por meio da biossíntese ribossômica e da síntese de proteínas10. Pacientes com CET apresentam variantes patogênicas em TSC1 ou TSC2, mas não em ambos os genes; essas variantes patogênicas inativam funcionalmente TSC1 ou TSC2 ou levam à perda da conformação ideal do complexo hamartina-tuberina, causando ativação aberrante da via mTOR e resultando em aumento da proliferação e crescimento celular. Ref.2 |
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> Hamartomas são tumores benignos de crescimento lento.
> Na pediatria, a tríade clássica da doença inclui convulsões, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e lesões cutâneas, como angiofibromas faciais.
> Embora a perda de um único alelo de TSC1 ou TSC2 possa ser suficiente para induzir determinadas características clínicas do CET, como alterações neuropsiquiátricas, o desenvolvimento de hamartomas parece exigir uma mutação somática inibitória adicional, denominada segundo golpe, no alelo remanescente. Ref.3
> Existe uma gama diversificada de variantes alélicas patogênicas em ambos os genes (>6 mil descritas) - e mais prevalentes no gene TSC2 (~70% dos casos). As variantes patogênicas no gene TSC1 são frequentemente pequenas inserções ou deleções que resultam em proteínas mais curtas. As variantes patogênicas no gene TSC2 incluem grandes deleções, mutações nonsense (quando uma mutação pontual em uma sequência de DNA resulta em um códon de parada prematuro que causa a cessação da tradução e impede a síntese de uma proteína completa) e mutações missense (quando um único nucleotídeo muda resultando em um aminoácido diferente). Ref.2, 4
> Variantes patogênicas de novo - ou seja, mutações emergindo espontaneamente (não hereditárias) - constituem aproximadamente 80% dos casos de CET, sendo quase quatro vezes mais comuns no gene TSC2 do que no TSC1. Ref.2
> Para mais informações atualizadas sobre os mecanismos patogênicos e fatores genéticos associados à doença, acesse a Ref.4
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Existe um amplo espectro de fenótipos em termos de idade de início, manifestações clínicas, gravidade e número de lesões. O cérebro e a pele são os órgãos mais afetados, com o desenvolvimento de tumores cerebrais, nódulos subependimários e displasia cortical, máculas hipomelanóticas e rabdomiomas cardíacos, cistos renais e angiomiolipomas também caracterizando a doença (Ref.5).
Aproximadamente 90% dos pacientes apresentam lesões cutâneas, 90% apresentam algum sinal ou sintoma neurológico (ex.: epilepsia) e 75–80% apresentam anormalidades renais (ex.: angiomiolipoma e cistos renais). As manifestações dermatológicas geralmente são diagnosticadas na infância, as manifestações renais podem começar durante a infância e persistir até a idade adulta, enquanto a linfangioleiomiomatose pulmonar ocorre principalmente em mulheres a partir da adolescência, possivelmente associada a fatores hormonais.
O envolvimento renal pode se desenvolver desde a infância. Com o passar do tempo, a progressão da lesão renal, principalmente o angiomiolipoma, acaba levando à hemorragia renal, intervenções cirúrgicas de emergência e diminuição da função renal.
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| Figura 3. Ressonância magnética de um paciente do sexo masculino com complexo da esclerose tuberosa mostrando um grande angiomiolipoma no rim direito e um cisto no rim esquerdo. O angiomiolipoma está presente em mais da metade dos pacientes com CET e em até 85% dos pacientes com lesões renais. O envolvimento renal no CET pode ter início na primeira infância e permanecer assintomático ou oligossintomático por vários anos18. Sua incidência e gravidade aumentam ao longo da vida, constituindo uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Ref.2 |
Rabdomiomas são a manifestação cardíaca clássica, sendo um dos critérios diagnósticos; são geralmente assintomáticos, com regressão espontânea durante a infância, embora às vezes, sintomas possam se desenvolver devido ao tamanho e local do tumor, levando à obstrução valvar e sintomas de insuficiência cardíaca (Ref.5).
Na pediatria, a tríade clássica da doença inclui convulsões, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e lesões cutâneas, como angiofibromas faciais.
O CET é uma das condições subjacentes que podem causar encefalopatia epiléptica do desenvolvimento, devido à alta incidência de epilepsia - relatada em até 90% dos pacientes - e às comorbidades de neurodesenvolvimento associadas, incluindo deficiência intelectual, transtorno do espectro autista, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), atraso na fala e desregulação emocional (Ref.7). Essas comorbidades estão entre as principais preocupações dos pais e impactam significativamente a qualidade de vida das crianças com CET.
Mortalidade associada à CET envolve mais frequentemente problemas renais e no sistema nervoso central (Ref.8).
A incidência do CET varia de 1/6000 a 1/10000 nascidos vivos, com uma estimativa de ~2 milhões de indivíduos atualmente afetados pela doença em todo o mundo (Ref.2).
O diagnóstico de CET pode ser estabelecido por meio de genotipagem e/ou manifestações clínicas. A identificação de uma variante patogênica no TSC1 ou TSC2 é suficiente para o diagnóstico de CET, independentemente dos achados clínicos, uma vez que as manifestações de CET podem surgir em diferentes idade. No entanto, em 10 a 15% dos pacientes com CET que preenchem os critérios de diagnóstico clínico, a variante patogênica pode escapar à identificação por meio de testes genéticos convencionais (Ref.2, 4). Isso pode ser atribuído à presença de mosaicismo e mutações intrônicas, indicando que a ausência de uma variante patogênica identificada não exclui o diagnóstico de CET.
A introdução dos inibidores de mTOR (mTOR) no final dos anos 2000 - sirolimus e everolimus - mudou a história natural do CET, melhorando significativamente a qualidade de vida e as taxas de sobrevida dos indivíduos afetados. Do ponto de vista renal, os inibidores de mTOR promovem o controle do crescimento e dificultam a progressão do angiomiolipoma, reduzindo a necessidade de intervenções cirúrgicas e invasivas, como nefrectomia e embolizações repetidas, que levam à perda de massa e função renal.
REFERÊNCIAS
- Hamilton & Tonkovic-Capin (2011). Facial Angiofibromas Associated with Tuberous Sclerosis. NEJM, 364:1061. https://doi.org/10.1056/NEJMicm1005598
- Monich et al. (2024). Complexo da Esclerose Tuberosa e rins: o que os nefrologistas devem saber. Brazilian Journal of Nephrology, 46(3). https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2024-0013pt
- Matos et al. (2026). Esclerose tuberosa: um estudo de caso sobre manifestações clínicas e abordagens terapêuticas. Revista Brasileira de Oftalmologia, 85:e0003. https://doi.org/10.37039/1982.8551.20252026
- Oliveira et al. (2023). Esclerose Tuberosa: Achados Incomuns em Contexto de uma Doença Rara. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 120(1). https://doi.org/10.36660/abc.20220147
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538492/
- https://loja-genomika.einstein.br/doencas/TSC/
- Jóźwiak et al. (2025). Intellectual disability and autistic behavior and their modifying factors in children with tuberous sclerosis complex. Brain and Development, Volume 47, Issue 2, 104322. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2025.104322
- Whitney et al. (2025). Mortality in Tuberous sclerosis Complex: Current understandings. European Journal of Paediatric Neurology, Volume 58, Pages 83-91. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2025.08.002
- Winden et al. (2026). Tuberous sclerosis complex. Nature Review Disease Primers 12, 11. https://doi.org/10.1038/s41572-026-00688-9
