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O que são as superbactérias e resistência bacteriana?



          Doenças ligadas à resistência bacteriana aos medicamentos irão matar um extra de 10 milhões de pessoas a partir de 2050 se nenhuma medida de prevenção for adotada. O número de vítimas é maior do que os atingidos pelo câncer terminal nos dias de hoje. Segundo estudos recentes, os países mais atingidos serão os que estão em pleno processo de crescimento e desenvolvimento, como é o caso dos formadores dos blocos Bric (o Brasil incluído) e Mint, onde o crescimento populacional é enorme mas a condições sociais não acompanham.

          O consumo cada vez maior e abusivo de antibióticos, os quais na maioria das vezes são ingeridos de forma irregular e irresponsável (quando o paciente não obedece uma orientação médica), seleciona bactérias cada vez mais resistentes no ambiente e no corpo das pessoas, tornando os tratamentos bem mais complicados e ineficientes.  E isso afeta até hospitais, onde as medidas de higiene e tratamento intensivo dos pacientes acabam também gerando superbactérias, as quais ficam mais fortes, proliferam e ficam livres para atacar. Algumas estimativas sugerem que se o ritmo de surgimento das resistências bacterianas continuar do jeito que está, em 35 anos nenhum antibiótico existente hoje será capaz de combater mais nenhuma doença bacteriana. Atualmente, só nos EUA, as doenças ligadas à resistência bacteriana já atingem cerca de 2 milhões de pessoas ao ano, com algo em torno de 23 mil mortes anuais relacionadas.

O uso descontrolado de antibióticos é uma das principais causas da resistência bacteriana


           Para entender melhor como estas superbactérias são criadas, vamos a um exemplo hipotético. Imagine que uma população de um certo tipo de bactérias atacando o corpo de uma pessoa é alvejada com um antibiótico específico. Grande parte delas irá morrer na primeira dosagem, e o resto sobrevivente será composto daquelas normais que escaparam por sorte e daquelas  naturalmente resistentes àquele antibiótico. Em uma situação normal, as normais que sobraram (maioria) irão se reproduzir mais do que as resistentes, sufocando essas últimas e atingindo uma população estável mas menor do que a original. Se outra dose do antibiótico fosse adicionada nesse momento, o mesmo processo ocorreria, e, depois de outras doses seguindo o mesmo padrão, toda aquela população bacteriana morreria devido ao seu escasso número frente às defesas do sistema imune do paciente. Esse seria o momento da cura. Mas três situações não desejadas podem ocorrer, atrapalhando todo esse desejável processo.

Neste experimento, no recipiente esquerdo foi colocado bactérias normais junto com antibióticos (pastilhas brancas), e, como esperado, as áreas ao seu redor ficaram livres delas (sombras escuras); já no recipiente da direita, foram colocados as pastilhas em cima de bactérias resistentes, e apenas um dos antibióticos surtiu o efeito esperado, com grande parte dessas bactérias permanecendo vivas na cultura. Isso é exatamente o perigo que estamos enfrentando.


              A primeira situação seria uma super dosagem do antibiótico. Com isso, praticamente todas as bactérias normais daquela população morreriam. Sem sobreviventes fracos, sobrariam apenas as fortes. Sem concorrentes, essas mais resistentes começariam a se reproduzir em massa, criando uma população superpoderosa: as superbactérias. A partir deste ponto, aquele antibiótico não irá fazer efeito nenhum, e, se elas estiverem no corpo de um paciente, este apresentará uma piora violenta no quadro clínico, além do grande potencial de contágio para outras pessoas ao redor com uma cepa resistente e mortal. Outra situação que levaria à criação de superbactérias seria a ingestão de antibióticos sem respeitar os horários prescritos por um profissional da saúde. Voltando à situação descrita no parágrafo anterior, se você toma uma dose de medicamento agora e não dá tempo para que a população das bactérias fracas cresça, tomando outra dose de forma adiantada, você acabará matando muitas delas em um curto espaço de tempo, deixando o caminho livre para as fortes. Por isso é importante seguir religiosamente os horários estabelecidos pelo médico. Já uma terceira situação seria o uso frequente, abusivo e sem necessidade de antibióticos, algo que vai selecionando cada vez mais as bactérias resistentes no ambiente, deixando pouco espaço para as bactérias indefesas manterem ou retomarem o controle populacional.

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           Além dessa pressão artificial fomentando as populações bacterianas resistentes com o uso de medicamentos, é válido lembrar que resistências naturais das bactérias aos antibióticos já existe na natureza há muito tempo, através da evolução natural. Ora, os antibióticos são produzidos, ou baseados, de toxinas produzidas por fungos, estes os quais as usam para impedir que uma população bacteriana cresça sob os seus domínios e dispute os recursos do meio com eles. Portanto, mais do que natural que esses dois seres rivais ganhem armas de combate e defesa para se enfrentarem. A penicilina, descoberta em 1928, e o primeiro antibiótico do mundo, foi extraída de fungos, por exemplo. Acontece que as bactérias também conseguem incorporar genes de resistência em seu material genético vindos de outras bactérias. Assim, um certo tipo de bactéria resistente aos antibióticos pode passar sua resistência para outros tipos. E isso é grave. Ficamos preocupados com a resistência sendo criadas diretamente por bactérias causadoras de doenças, mas diversas outras inofensivas para nós podem estar se tornando também resistentes e passando essa resistência para outras nocivas. Assim, o exagero e mau uso dos antibióticos afetam de forma preocupante todo o ambiente bacteriano à nossa volta, aumentando perigosamente o leque de possibilidades adaptativas desses seres.

          Considerada hoje como uma das maiores ameaças da humanidade, a resistência bacteriana pode tornar intratáveis diversas doenças causadas por bactérias com o nosso atual arsenal de medicamentos.  E essa situação não afeta apenas o tratamento dessas doenças em particular, mas todas as situações em que os antibióticos são necessários para prevenir a instalação dessas doenças no nosso corpo, como nas cirurgias. Simples cesarianas ou qualquer outro tipo de procedimentos cirúrgicos com um mínimo de complexidade, mas não tão essenciais, acabariam não podendo ser realizados porque os riscos não valeriam a pena. Ora, um dos grandes problemas nos hospitais são as infecções bacterianas e sem medicamentos para preveni-las de chegarem nos pacientes tudo se tornaria extremamente perigoso de ser realizado nos centros de saúde, especialmente em pessoas já debilitadas. A situação é bem grave.

            O grande entrave é que o problema da resistência bacteriana é subvalorizado e pouco difundido. Seria de fundamental importância uma reeducação no uso de antibióticos pela população, além de melhor tratamento dos doentes em hospitais para evitar contaminações amplas. E é comum vermos as pessoas tomando antibióticos para qualquer coisa. Deu uma febre maior ou uma gripe mais demorada, e já estão se entupindo, desnecessariamente, de antibióticos, mesmo com esses medicamentos só sendo eficazes apenas contra bactérias (e para cada tipo, existe um específico).  E além da criação das superbactérias, o uso constante e irresponsável dos antibióticos danifica sua flora intestinal, a qual é composta de bactérias boas e que acabam morrendo no processo. E o pior: bactérias maléficas passam a tomar conta do seu intestino, já que está sem sua população protetora, fazendo você perder diversos benefícios proporcionados pelas bactérias boas ao seu corpo.

O amoxicillin é um dos antibióticos mais utilizados no mundo, especialmente aqui no Brasil; é preciso ter extremo cuidado ao usá-lo, sempre seguindo orientações médicas; tomá-lo como se fosse um xarope é um dos erros mais graves cometidos pelas pessoas, o que leva a drásticas consequências


           Um dos desafios hoje é também criar medicamentos otimizados que matem quase 100% das bactérias infecciosas, não deixando espaço para o surgimentos de cepas resistentes.  No começo deste ano, um passo importante para a manufatura de novos antibióticos mais eficazes foi dado, precisando apenas de testes de efetividade e segurança para poderem ser lançados no mercado. Outros estudos também focam em encontrar e estudar os genes de resistência no material genético das bactérias. No passado, decodificar o genoma bacteriano custava centenas de milhares de dólares e, hoje, os custos não ultrapassam os 50 dólares, e é algo que se pode fazer em um curtíssimo intervalo de tempo. Portanto, as análises desses genes resistentes podem gerar grandes avanços na formulação de medicamentos e/ou tratamentos mais seguros. Mas as pesquisas demoram e, portanto, é mais rápido e barato cada um fazer sua parte.

         IMPORTANTE: Além de sempre respeitar os horários e doses dos antibióticos receitados, é preciso ficar atento ao fato de que certas doenças bacterianas nem precisam de antibióticos para serem curadas, bastando o paciente descansar bem e ingerir bastante líquidos, como na maior parte das sinusites (condição na qual as cavidades ao redor das vias nasais inflamam) e infecções de nariz e garganta. Evite usar antibióticos de forma desnecessária.

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ATUALIZAÇÃO (12/08): O Centro para Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC) tinha reportado em abril deste ano um surto de bactérias Shigella sonnei resistentes à ciprofloxacina, uma das últimas drogas que funcionavam no tratamento deste patógeno. Até agora, foram confirmados 275 casos de resistência a esse medicamento (entre março de 2014 e maio de 2015) no país. As autoridades aumentaram o alerta máximo em hospitais. O Shigella sonnei causa fortes diarreias e intoxicação alimentar.
  1. http://www.cdc.gov/features/getsmart/index.html 
ATUALIZAÇÃO (13/12): Uma grande preocupação só vem aumentando em relação ao uso descontrolado de antibióticos pelo criadores de animais, principalmente no gado. Mesmo não sendo desenvolvidos para humanos, eles podem afetar diversas outras bactérias no ambiente, causando resistências em patógenos humanos. Só nos EUA, segundo a U.S. Food and Drug Administration (FDA), houve um aumento de venda de antibióticos voltados para o uso em animais de 26% entre os anos de 2009 e 2015.

ATUALIZAÇÃO (14/09/16): A Havard Medical School liberou um vídeo mostrando a evolução de resistência bacteriana em uma cultura de bactérias inicialmente vulnerável a um antibiótico (com taxa virtualmente zero de sobreviver em contato com ele). Nas barras de números mostradas no vídeo, nos cantos extremos não existe antibiótico, e as bactérias (mancha branca) vivem e se proliferam muito ali, mas não  nas outras barras pretas convergindo para o centro, onde a presença de antibióticos passa a aumentar exponencialmente, até chegar a 1000 vezes a concentração da primeira barra contendo o medicamento. Como se pode ver no vídeo, uma verdadeira evolução começa a ocorrer, selecionando as bactérias cada vez mais resistentes, as quais começam a proliferar e tomar todo o território, chegando, por fim, na área com maior concentração de antibióticos. Em outras palavras, uma superbactéria teve origem e tomou conta de tudo, independente da quantidade de antibiótico. E isso tudo em apenas 11 dias... Agora você leva mais a sério as recomendações que imploram para que a população não abuse dos antibióticos sem necessidade?
           

           


ATUALIZAÇÃO (22/09/16): Esta semana, os 193 países que fazem parte das Nações Unidas se comprometeram a criar estratégias para combater a crise de resistência bacteriana no globo. Caso os resultados esperados desse novo comprometimento sejam alcançados, é previsto que cerca de 700 mil mortes possam ser prevenidas por ano. Os países envolvidos no plano terão 2 anos para retornarem com um plano de ação. (Ref.9)

ATUALIZAÇÃO (18/06/17): Entender todos os processos pelos quais a resistência bacteriana surge é de fundamental importância para combater a atual crise que vivemos devido à disseminação cada vez maior das superbactérias, estas as quais mostram-se imunes aos antibióticos comumente utilizados. Agora, entre os mecanismos evolucionários que levam à resistência, pesquisadores parecem ter confirmado mais um: transferência horizontal de genes por ´carry-back´.

Em 1973 foi proposta a hipótese de que genes de resistência encontrados em algumas superbactérias gram-negativas poderiam estar vindo de uma classe de bactérias - Actinobactérias, especialmente do gênero Streptomyces - que produzem mais de três quartos dos antibióticos que hoje utilizamos. Esses genes de resistência específicos, responsáveis por enzimas que anulam os efeitos dos antibióticos, são utilizados pelas actinobactérias como auto proteção contra seus antibióticos, estes os quais são usados para impedir outras de crescerem em seu ambiente e, assim, aumentar a oferta de recursos por diminuir a competição.

Agora, um novo estudo publicado na Nature, encontrou fortes evidências favorecendo essa hipótese. Os pesquisadores, analisando bactérias resistentes, encontraram genes de resistência muito parecidos com aqueles das Actinobactérias, sendo que em um caso específico eles eram 100% idênticos! E para explicar como esses genes são passados entre bactérias tão diferentes uma das outras, eles usaram o mecanismo de transferência horizontal de genes (THG) como base, em um novo esquema nomeado de ´carry-back´, o qual envolve uma espécie de "sexo" entre essas bactérias.

Resumidamente, o processo pode ser explicado em três passos:

1°. A bactéria Gram-negativa injeta seu DNA na Actinobactéria, através de um mecanismo naturalmente encontrado na primeira, chamado de conjugação, no qual a célula bacteriana consegue introduzir seu material genético em outras células bacterianas - é considerado pelos cientistas como um equivalente de ´sexo´ entre esses microrganismos, já que ocorre uma troca de informações genéticas. Mesmo em bactérias Gram-positivas, como as Actinobactérias, bem diferentes das Gram-negativas, o processo é conhecido de ocorrer.

2°. Dentro da Actinobactéria, o DNA injetado é mesclado com o DNA ali presente, o qual contém os genes de resistência. Depois que a Actinobactéria morre, o DNA recombinante é liberado no ambiente.

3°. Por último, o DNA injetado - e combinado com o DNA da Actinobactéria - consegue agir como uma ´cola´ e mediador, reconhecendo e mesclando-se com o DNA de bactérias gram-negativas patógenas no ambiente, através de um fenômeno chamado de ´transformação natural´, e acaba levando consigo os genes de resistência nele incorporados. Com isso, surge uma bactéria resistente a um tipo de antibiótico, esta a qual poderá ser selecionada e se espalhar.

Conhecer de onde os genes de resistência se originam são muito importantes na criação de novos antibióticos mais eficientes. Nesse caso do ´carry-back´, é possível testar vulnerabilidades das Actinobactérias e explorá-las nos antibióticos sintéticos.


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    REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
    1. http://www.cdc.gov/drugresistance/
    2. http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm092810.htm
    3. https://www.gov.uk/government/collections/antimicrobial-resistance-amr-information-and-resources
    4. https://www.niaid.nih.gov/topics/antimicrobialresistance/Pages/default.aspx
    5. http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/ohp-amr.htm
    6. https://www.betterhealth.vic.gov.au/health/conditionsandtreatments/antibiotic-resistant-bacteria
    7. https://www.whitehouse.gov/sites/default/files/docs/national_action_plan_for_combating_antibotic-resistant_bacteria.pdf 
    8. http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm519931.htm#1 
    9. http://www.bbc.com/news/health-37420691
    10. https://www.nature.com/articles/ncomms15784
    11. https://www.nature.com/news/antibiotic-resistance-has-a-language-problem-1.21915
    12. https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/652262/Antibiotic_Awareness_Key_messages_2017.pdf