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Antiviral da Pfizer reduz em 89% o risco de hospitalização ou morte por COVID-19, conclui análise final


           Em anúncio dado ontem (15/12) (Ref.1), a Pfizer confirmou a alta eficácia de um medicamento oral antiviral combinado (PAXLOVID) contra o novo coronavírus constituído de dois fármacos: PF-07321332 (nirmatrelvir) e ritonavir. Análise final de um teste clínico de Fase 2/3, envolvendo mais de 2,2 mil pacientes de alto risco para a COVID-19 não-hospitalizados, mostrou que o medicamento reduziu o risco de hospitalização ou morte em 89% quando comparado com placebo, com 100% de eficácia contra morte. Após 5 dias de administração do medicamento, a carga viral foi reduzida em 10 vezes quando comparado com o placebo. Além disso, em testes in vitro, o antiviral mostrou-se potente em inibir a variante Ômicron, e provavelmente deve manter sua alta eficácia clínica contra essa variante de preocupação, já que não age na proteína Spike ou em outras estruturas na superfície do vírus.

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   PAXLOVID (Mecanismo farmacológico)

          As organizações genômicas do novo coronavírus (SARS-CoV-2) e do MERS-CoV (responsável pela doença respiratória MERS) são similares e ambos os vírus possuem dois polipeptídeos, pp1 e pp1ab. Esses polipeptídeos são processados em proteínas não-estruturais que atuam como parte fundamental na replicação desses vírus, e todo o processo é mediado por dois tipos de essenciais proteases: protease similar à 3-quimotripsina (3CLpro) e proteases similares à papaína. Proteases são enzimas que promovem a clivagem - através de hidrólise - de ligações peptídicas presentes em proteínas e polipeptídeos.

           A 3CLpro, também chamada de protease principal, consiste de 306 resíduos de aminoácidos, e é conhecida de clivar em 11 locais suas poliproteínas alvos. O local substrato-ligante da 3CLpro contém quatro sublocais (S1′, S1, S2, e S4), é altamente conservado entre todos os coronavírus e é essencial para a multiplicação do SARS-CoV-2 dentro do hospedeiro. Um antagonista da 3CLpro será altamente específico ao SARS-CoV-2 e terá mínimos efeitos colaterais devido ao fato dessa protease não compartilhar homologia com nenhuma protease humana. Devido ao papel essencial da 3CLpro na transcrição e na replicação do genoma viral e forte conservação dos resíduos de ligação associados, essa protease é considerada um alvo ideal de medicamentos contra o SARS-CoV-2 e outros coronavírus.

          Nesse sentido, no dia 6 de abril deste ano, durante um encontro da Sociedade Americana de Química, a Pfizer revelou a estrutura da molécula nirmatrelvir (PF-07321332), representando um promissor inibidor da protease 3CLpro e uma ferramenta farmacológica para prevenir o desenvolvimento progressão da COVID-19 em pessoas expostas ao SARS-CoV-2 (Ref.2). O nirmatrelvir é o primeiro inibidor de protease oral visando o SARS-CoV-2 e com potente ação antiviral demonstrada in vitro. Os inibidores de protease atuam interagindo com a protease alvo e bloqueando sua habilidade de clivar polipeptídeos.


 

O nirmatrelvir é administrado em combinação com baixas doses do antiviral ritonavir como um reforço para aumentar os níveis sanguíneos do primeiro.


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    ANÚNCIO DA PFIZER

           No teste clínico de Fase 2/3 (!) conduzido pela Pfizer para avaliar a eficácia do PAXLOVID (PF-07321332 + ritonavir) em humanos infectados, indivíduos foram recrutados da América do Sul, América do Norte, Europa, África e Ásia, 45% deles oriundos dos EUA. Os participantes (2246 adultos) tinham um diagnóstico confirmado em laboratório de infecção com o SARS-CoV-2, dentro de um período de 5 dias com sintomas leves a moderados, e tinham pelo menos uma característica ou condição médica associada com um aumento de risco para o desenvolvimento de COVID-19 severa. Cada participante-paciente foi aleatoriamente (1:1) colocado ou em um grupo para receber o PAXLOVID ou em um grupo para receber um placebo. Para o fármaco testado, a dose administrada foi de 300 mg (dois tabletes de 150 mg) de nirmatrelvir com um tablete de 100 mg de ritonavir, dados duas vezes por dia ao longo de cinco dias.

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(!) EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients, "Avaliação da inibição de Protease para a COVID-19 em Pacientes de Alto Risco") é um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, ou seja, de alta qualidade.

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          Analisando os dados clínicos do teste clínico para pacientes tratados dentro de 3 dias seguindo a manifestação de sintomas, os pesquisadores encontraram uma redução de 89% no risco de hospitalização ou de morte por qualquer causa no grupo recebendo o PAXLOVID em comparação com o grupo recebendo placebo. Ao longo de 28 dias de acompanhamento, 0,7% dos pacientes que receberam PAXLOVID foram hospitalizados (5 de 697, sem nenhuma morte) comparado a 6,5% dos pacientes que receberam placebo (44 de 682 foram hospitalizados, com 9 mortes subsequentes). A significância estatística dos resultados foi alta (p<0.0001).

          Para pacientes tratados dentro de 5 dias seguindo a manifestação de sintomas, os resultados foram similares (88% de eficácia). No caso, 0,8% dos pacientes que receberam o PAXLOVID foram hospitalizados ao longo de 28 dias de acompanhamento (8 de 1039 hospitalizados, sem nenhuma morte) comparado a 6,3% dos pacientes que receberam um placebo (66 de 1046 hospitalizados, com 12 mortes subsequentes). A significância estatística dos resultados também foi alta (p<0.0001). Para pacientes com mais de 65 anos - grupo de maior risco -, a eficácia do medicamento alcançou 94%. 

          Análises preliminares em um grupo de menor risco (incluindo vacinados e não vacinados) (EPIC-SR), e englobando 662 voluntários, o PAXLOVID reduziu o risco de hospitalização e morte em 70%.

            Em um subgrupo de 499 participantes (EPIC-SR e EPIC-HR), análises laboratoriais mostraram uma redução de 10 vezes na carga viral no quinto dia após a administração do PAXLOVID em comparação com o placebo, representando a mais forte redução de carga viral para a infecção com SARS-CoV-2 reportada até o momento para um agente antiviral oral.

          No geral, o medicamento foi bem tolerado e parece seguro à saúde humana, como era teoricamente esperado. Raros foram os eventos adversos sérios reportados, sendo inclusive mais frequentes nos grupos de placebo. Em estudos pré-clínicos, nenhuma interação mutagênica do nirmatrelvir com DNA foi observada.

           Caso os resultados sejam corroborados por outros estudos clínicos de alta qualidade, existe potencial no uso de PAXLOVID para evitar a hospitalização de até 9 de 10 casos de infecção pelo SARS-CoV-2 e para salvar inúmeras vidas, independentemente das variantes de preocupação circulantes (já que o alvo do medicamento é altamente conservado nos coronavírus e não está associado com evasão imune). Aliás, nesse último ponto, a Pfizer reportou que recentes experimentos in vitro confirmaram que o nirmatrelvir é um potente inibidor da 3CL protease presente na variante Ômicron, indicando que o PAXLOVID reterá robusta atividade antiviral contra essa e outras futuras variantes de preocupação.

> Leitura recomendadaO que sabemos sobre a variante Ômicron?

          Em acordo de venda para o governo Norte-Americano estabelecido em novembro (Ref.5), cada curso completo do PAXLOVID (cinco dias) custou em torno de US$530,00 (~R$30000,00).


REFERÊNCIAS

  1. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results 
  2. Ahmad et al. (2021). Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. International Journal of Molecular Sciences, 22(17), 9124. https://doi.org/10.3390/ijms22179124
  3. Moro et al. (2021). Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Insights into the mechanism of action of SARS-CoV-2 main protease inhibitor PF-07321332. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, Volume 36, Issue 1. https://doi.org/10.1080/14756366.2021.1954919
  4. Procacci et al. (2021). Characterization of the non-covalent interaction between the PF-07321332 inhibitor and the SARS-CoV-2 main protease. Journal of Molecular Graphics and Modelling, Volume 110 (January 2022)https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2021.108042
  5. https://www.nytimes.com/2021/12/14/health/pfizer-covid-19-pill-paxlovid.html