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A mitocôndria não é um presente exclusivo da mãe


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          A mitocôndria é uma das mais reconhecidas organelas nas células eucariotas, a qual realiza um crucial papel na geração de energia metabólica e foi responsável pelo robusto e complexo sucesso evolutivo dos eucariontes. Essa organela é responsável pela maior parte da energia útil derivada da quebra de carboidratos e ácidos graxos, energia essa convertida em ATP pelo processo de fosforilação oxidativa. Mas a característica mais notável e única da mitocôndria é o fato desta possuir seu próprio DNA, o qual codifica tRNAs, rRNAs, e algumas proteínas mitocondriais. Todas as outras organelas citoplasmáticas nas células dos eucariontes são totalmente dependentes do DNA presente no núcleo celular.

          Uma outra curiosidade sobre a mitocôndria, nesse sentido, é que quase todos os mamíferos, incluindo os humanos, herdam seu DNA mitocondrial das mães. Porém, sempre existiu um considerável debate acadêmico sobre se a contribuição paterna para o conteúdo genético dessa organela realmente inexiste nos humanos. Até o presente, não existiam evidências dessa descendência paterna. Agora, um estudo publicado no periódico PNAS finalmente derrubou o tão aclamado monopólio materno da mitocôndria dentro da espécie humana.

  • OBSERVAÇÃO: A parte inicial deste artigo traz um breve resumo sobre a estrutura, funções e origem evolutiva da mitocôndria. A leitura é mais do que recomendada para quem não possui familiaridade com essa organela. O novo estudo é explorado no tópico 'MONOPÓLIO MATERNO?'

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   MITOCÔNDRIA

          Devido à possessão do seu próprio DNA, a estruturação da mitocôndria envolve proteínas codificadas pelo seu genoma e traduzidas dentro da organela, assim como proteínas codificadas pelo genoma nuclear e importadas do citosol.

           A mitocôndria se encontra cercada por um sistema de dupla-membrana, consistindo de membranas mitocondriais interna e externa. A membrana interna forma numerosas dobraduras (cristae), as quais se estendem para o interior (ou matriz) da organela. Cada um desses componentes possuem funções distintas, com a matriz e a membrana interna representando os principais compartimentos de trabalho dessa organela.




          A matriz contêm o sistema genético e as enzimas responsáveis pelas reações centrais do metabolismo oxidativo. A quebra oxidativa de glicose e ácidos graxos é a principal fonte de energia metabólica nas células animais. Os estágios iniciais do metabolismo de glicose (glicólise) ocorre no citosol, onde esse carboidrato é convertido em piruvato. Piruvato é então transportado dentro da mitocôndria, onde sua oxidação completa para CO2 gera a maior parte da energia útil (ATP) associada ao metabolismo da glicose. Na fase inicial de oxidação do piruvato é produzido acetil-CoA, o qual é em seguida quebrado em CO2 através do ciclo do ácido cítrico. A oxidação de ácidos graxos também produz acetil-CoA, o qual também segue o caminho do ciclo de ácido cítrico.




          Saindo da membrana interna, a membrana externa é permeável a moléculas pequenas, devido a presença de proteínas chamadas 'porinas', as quais formam canais que permitem a livre difusão de moléculas menores do que 6000 daltons. A composição do espaço intermembranal é portanto similar ao citosol em relação ao conteúdo de íons e pequenas moléculas.

          Além da importante função energética, a mitocôndria também atua de forma crítica em numerosas outras funções celulares, como na homeostase celular e a apoptose (morte celular).

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   GENÉTICA E ORIGEM DA MITOCÔNDRIA

           A mitocôndria contém seu próprio sistema genético, o qual é separado e distinto do genoma nuclear da célula. A única hipótese com real plausibilidade e suporte científico de evidências - e a mais óbvia e lógica, já considerada hoje uma teoria e fato científico no meio acadêmico - é que a mitocôndria evoluiu de uma bactéria que desenvolveu uma relação simbiótica dentro de células maiores (endossimbiose). Nos últimos anos, o resultado do sequenciamento de DNA de bactérias diversas revelou enormes similaridades entre os genomas mitocondriais e o da bactéria Rickettsia prowazekii. O gênero Rickettsa compreendem bactérias que são justamente parasitas intracelulares os quais, como as mitocôndrias, só são capazes de se reproduzirem dentro das células eucarióticas. Consistentemente com a similaridade simbiótica, sequências genômicas do DNA da Rickettsia e da mitocôndria fortemente sugerem que ambos compartilham um ancestral comum, a partir do qual o sistema genético das atuais mitocôndrias - de protozoários e plantas até os mamíferos - evoluiu.




          Nesse sentido, análises científicas estimam que a mitocôndria surgiu há cerca de 2 bilhões de anos atrás a partir do englobamento de uma alfa-proteobactéria por um percursor das células eucarióticas modernas. Apesar da mitocôndria ter mantido a característica de dupla membrana dos seus ancestrais e o sistema central de produção de ATP, a forma geral e a composição dessas organelas foram drasticamente alterados, adquirindo também diversas outras funções dentro das células eucarióticas.

          Continuando as incríveis semelhanças com as bactérias, as mitocôndrias geralmente possuem moléculas circulares de DNA. Como um passo essencial no processo de evolução eucariótica, o tamanho do cromossomo mitocondrial foi drasticamente reduzido, e grande parte do material genético da alfa-proteobactéria progenitora foi rapidamente perdido ou transferido para o genoma nuclear. Nos humanos, por exemplo, é um pequeno genoma circular, de aproximadamente 16 quilobases (cada quilobase, kb, corresponde a 1000 bases de nucleotídeos - A, G, C e T ou U) (1), o qual está presente nas células em um vasto excesso de cópias relativo aos cromossomos nucleares. Algumas leveduras e plantas possuem uma mitocôndria com genomas bem maiores, indo de 80 kb até 400 kb, respectivamente, apesar desses genomas maiores serem compostos predominantemente de sequências não-codificantes. A planta da espécie Arabidopsis thalina, por exemplo, possui um DNA de aproximadamente 367 kb, mas apenas codifica um pouco mais do que o dobro de proteínas (32) da mitocôndria humana (13).


          Durante a evolução de eucariotas cada vez mais complexos, as mitocôndrias foram se especializando cada vez mais na função de produzir ATP através da fosforilação oxidativa, dirigindo a maior parte dos seus genes para essa tarefa. Na construção de proteínas para sua estrutura, enquanto o genoma dessas organelas conseguem codificar uma pequena parte delas, a outra parte é codificada com o auxílio do genoma nuclear. Nesse sentido, é mais do que provável que muitos genes responsáveis por essas proteínas antes presentes no ancestral alfa-proteobacteriano foram transferidos para o genoma nuclear.  O genoma mitocondrial do protozoário da espécie Reclinomonas americana, por exemplo, possui 69 kb e contém 97 genes codificantes (muito mais do que em outros eucariontes de grupos mais complexos, como plantas e animais). A mitocôndria nos humanos, por exemplo, possui apenas 37 genes. Fica mais do que sugerido que a mitocôndria presente nesse protozoário é uma das mais próximas em parentesco na escala evolutiva com o ancestral alfa-protobacteriano. E isso faz todo sentido, considerando que os protozoários representam os organismos eucarióticos mais simples, que não sofreram mudanças tão drásticas desde o ancestral comum de todos os eucariontes.




          A maioria dos genomas mitocondriais não codificam as proteínas necessárias para a replicação, transcrição ou tradução do DNA. Ao invés disso, os genes que codificam essas proteínas estão contidas no núcleo celular. Somando-se a isso, o genoma nuclear contém os genes que codificam a maioria das proteínas necessárias para a fosforilação oxidativa e todas as enzimas envolvidas no metabolismo mitocondrial. Essas proteínas (um total que ultrapassa os 95% do conteúdo proteico das mitocôndrias) são todas sintetizadas em ribossomos livres no citosol, entrando no ambiente mitocondrial a partir da membrana externa extremamente permeável, e através de complexas translocações em certos casos. Algumas estruturas críticas que permitem a passagem de diferentes proteínas do citosol através do sistema mitocondrial de dupla-membrana parecem também ter evoluído de forma convergente (2) entre diferentes grupos de seres vivos (protozoários, fungos, plantas e animais) (Ref.5).



          Além disso, existe outra diferença significativa referente ao DNA mitocondrial (mtDNA). No código genético universal dos procariontes e dos eucariontes, existem 64 possíveis códons tripletos, onde desses 61 codificam os 20 diferentes aminoácidos e os incorporam na formação das proteínas. Muitos tRNAs tanto nas células procarióticas quanto nas células eucarióticas são capazes de reconhecer mais de um único códon no mRNA, e são necessários, no mínimo, 30 diferentes tRNAs para traduzir o código universal. Porém, o mtDNA codifica apenas 22 tRNAs, e estes são os únicos tRNAs usados para traduzir os mRNAs mitocondriais. Isso é devido a características bioquímicas únicas dos tRNAs mitocondriais, permitindo que a uracila (U) no anticódon do tRNA consiga parear com qualquer das quatro bases no na posição do terceiro códon do mRNA, permitindo que 4 códons sejam reconhecidos por um único tRNA. Somando-se a isso, alguns códons na mitocôndria especificam diferentes aminoácidos em relação ao código universal.


          A replicação e a segregação dos cromossomos mitocondriais dentro da maioria dos eucariontes não é estritamente sincronizada com o ciclo celular global, e a qualquer momento a replicação do mtDNA ocorre para uma parte das cópias dessas organelas em uma dada célula. Em eucariontes mais complexos, como répteis e mamíferos, a segregação do mtDNA a nível celular depende parcialmente de eventos contínuos de divisão e fusão, cuja taxa varia de acordo com as necessidades de cada tipo de célula.

          E assim como no genoma nuclear, o mtDNA também é suscetível a mutações, algo responsável por doenças diversas associadas às mitocôndrias. Nas células eucarióticas, os genomas mitocondriais são aproximadamente idênticos (homoplasmia) entre as centenas ou milhares de cópias de mitocôndrias presente em um único indivíduo. Em muitas doenças mitocondriais, no entanto, alelos mutantes do lado materno acabam coexistindo com alelos normais (heteroplasmia). A extensão da heteroplasmia pode variar entre os tecidos e contribuir para a severidade da doença. Acumulação de mutações ao longo da vida de um indivíduo no mtDNA também está associada com o processo de envelhecimento.

          A nível de organismo, especificamente nos mamíferos, o mtDNA geralmente é transmitido de forma uniparental, ou seja, apenas de mãe para filho. Tanto o espermatozoide quando o óvulo possuem mitocôndrias, mas o mtDNA paterno tende a ser sempre eliminado após a fertilização. Aliás, as mitocôndrias possuem diferenças bioquímicas quando presentes no gameta feminino ou no gameta masculino, o que provavelmente ajuda a determinar quais serão eliminados.

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   MONOPÓLIO MATERNO?

          Já é bem documentado há anos a transmissão de mtDNA paterno em algas e plantas, e a transmissão de mtDNA biparental (via vazamento paterno mitocondrial) em leveduras. Além disso, o processo de transmissão hereditária biparental já foi também observado ocasionalmente em várias espécies de animais, como nas moscas-da-fruta (Drosophila), ratos e ovelhas. No entanto, sempre permaneceu controverso se a transmissão mtDNA paterna existia em humanos.

          As primeiras sólidas evidências de que isso poderia ser possível na nossa espécie veio com um estudo publicado em 2002, na NEJM (Ref.6), quando pesquisadores descobriram que um paciente possuía nas células da sua musculatura esquelética ~90% de mtDNA paterno e ~10% de mtDNA materno (transmissão biparental). Porém, no resto do corpo, as células eram exclusivamente dominadas por mtDNA materno. Mesmo sendo um único caso reportado e isolado, o achado despertou significativa atenção da comunidade científica para o assunto. O caso foi posteriormente confirmado por pesquisadores da Harvard Medical School, com base nas amostras e resultados obtidos no estudo publicado no NEJM.

          No entanto, durante os próximos 16 anos, nenhum outro caso do tipo foi novamente encontrado, apesar da persistente busca por vários grupos de pesquisa. Isso levou muitos cientistas a começarem a acreditar que as análises do paciente de 2002 foram vítimas de algum tipo de erro técnico ou de contaminação de amostras.

          Nesse sentido, seja no meio acadêmico seja no meio popular, tornou-se quase como um dogma que tanto a organela mitocôndria quanto o mtDNA mitocondrial são exclusivamente herdados pelo lado materno nos humanos. No entanto, um novo estudo publicado recentemente no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences (Ref.7) praticamente derrubou esse dogma, confirmando que, de fato, DNA mitocondrial também pode ter uma parcela de hereditariedade paterna em certos casos.

          Para chegar nessa conclusão, os pesquisadores analisaram 3 famílias não relacionadas e que possuíam integrantes sofrendo de doenças com origem mitocondrial e possuindo um alto nível de heteroplasmia no mtDNA (variando de 24 a 76%). Através de análise genética realizada em três laboratórios distintos e sempre com novas amostras (para robustez e alta qualidade estatística, e de forma a excluir erros técnicos ou contaminações), os pesquisadores reportaram transmissão biparental de mtDNA (seja direta ou indireta) em 17 membros das famílias selecionadas. Treze desses indivíduos foram identificados via sequenciamento direto do genoma mitocondrial, e os outros 4 puderam ser inferidos baseado-se em heteroplasmia materna pré-existente causada por transmissão biparental nas gerações prévias.

          Mas como o mtDNA paterno escapou do seu destino normal de ser eliminado do embrião nesses 17 indivíduos?

          Para os pesquisadores do estudo, a provável causa para isso são mutações em genes que controlam a eliminação e/ou a replicação do mtDNA paterno durante os estágios iniciais de desenvolvimento do embrião. Infelizmente, os mecanismos moleculares associados à eliminação mitocondrial não são ainda totalmente compreendidos. Em ratos e na espécie de nematódeo Caenorhabditis elegans, o caminho lisossomial já foi mostrado ser crítico para a eliminação de mtDNA paterno. Autofagia também parece ser crítica no C. elegans através do autofagossomo LC3-dependente e da mitofagia. Recentemente já foi reportado também que a endonuclease-G mitocondrial se desloca do espaço intermembranal da mitocôndria paterna para a matriz após a fertilização, onde procede para a degradação ou eliminação do mtDNA paterno. Qualquer mutação nos genes associados a esses mecanismos pode fomentar a disseminação e persistência do mtDNA paterno nos embriões. Além disso, falhas em mecanismos responsáveis por favorecer a divisão e a multiplicação celulares do mtDNA materno durante o desenvolvimento embrionário em detrimento do mtDNA paterno podem também contribuir para a persistência do mtDNA paterno.

          De fato, o fator genético parece determinante aqui, já que o modo de transmissão biparental observado nas análises clínicas foi do tipo autossomo dominante (basta um gene anormal de um dos pais para o filho adquirir o fenótipo).

          De qualquer forma, os autores do novo estudo reforçam que mesmo existindo casos isolados de transmissão biparental de mtDNA nos humanos, em uma escala de tempo evolucionária a transmissão materna continua sendo dominante e virtualmente exclusiva na nossa espécie. Portanto, o dogma, em termos relativos, ainda continua vivo.

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   CONCLUSÃO

          O dogma central referente à exclusividade materna da transmissão vertical do DNA mitocondrial nos humanos (Homo sapiens) ainda continua firme quando olhamos o quadro geral, porém ele engloba algumas exceções. Material genético da mitocôndria paterna consegue, sim, ser transmitido de forma natural para os filhos, mas esse fenômeno está longe de ser uma regra na nossa espécie. De qualquer forma, o conhecimento sobre esses pontos fora da curva poderão ter grande valia no futuro, especialmente no desenvolvimento de tratamentos para doenças mitocondriais.



REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9896/
  2. https://ghr.nlm.nih.gov/mitochondrial-dna
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9896/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24195633
  5. https://elifesciences.org/articles/38209
  6. Schwartz M, Vissing J. (2002). Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580.
  7. http://www.pnas.org/content/early/2018/11/21/1810946115