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Pacientes recuperados que continuam ou voltam a testar positivo são infecciosos?

 

- Artigo atualizado no dia 24 de agosto de 2020 -

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          Antes de uma partida de futebol pelo Campeonato Brasileiro realizada no dia 12/08, quatro jogadores do Atlético-GO testaram positivo para a COVID-19, segundo havia informado um dia antes (11/08) a Confederação Brasileira de Futebol (CBF) (Ref.1). Os resultados foram recebidos do Hospital Albert Einstein a partir de exames realizados no dia 09/08. Automaticamente, eles estariam fora da partida em questão, em Goiânia. Mas além de continuarem treinando normalmente com os outros jogadores do elenco do Atlético-GO, o clube do time conseguiu um recurso para escalar os quatro jogadores testados positivos contra o Flamengo (Ref.2).

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            Os quatro jogadores - que não foram revelados - estavam em recuperação e não apresentavam mais sintomas. Segundo argumento do recurso, como esses jogadores estavam em reta final de contaminação, e já tinham cumprido o protocolo de quarentena, isso significaria que eles "não têm mais o potencial de transmissão da doença".

           A comissão médica da CBF acatou o argumento e liberou os atletas para jogarem a partida. E no dia do jogo, após receberem os resultados de todos os 23 testes realizados no time, o clube do Atlético-GO acabou confirmando que dois outros jogadores - o meia Matheuzinho e o atacante Júnior Brandão, ambos titulares - não iriam mais jogar, por terem testado também positivo, mas sem tempo de recurso (Ref.3).


   TRANSMISSÃO A PARTIR DE PACIENTES RECUPERADOS

           Várias pessoas recuperadas não possuem RNA do SARS-CoV-2 - vírus responsável pela COVID-19 - no trato respiratório superior. No entanto, RNA viral pode ser persistentemente detectado via teste RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa) (I) em amostras dessa região do trato respiratório em algumas pessoas após aparente recuperação clínica. Em algumas pessoas, mesmo após testagem negativo via RT-PCR em duas amostras consecutivas, mais tarde outras amostras podem testar positivas novamente.

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          Segundo o Centro de Controle de Doenças dos EUA (CDC) (Ref.4), essas persistentes detecções de RNA viral geralmente estão associadas com maiores valores de Ct (ciclos de threshold) (ex.: menos cópias de RNA) do que valores de Ct encontrados nos resultados de RT-PCR de amostras coletadas pouco antes ou durante a manifestação clínica da doença. Estudos que têm examinado por quanto tempo o RNA do SARS-CoV-2 pode ser detectado em adultos têm demonstrado que, em alguns indivíduos, o RNA viral pode ser detectado por semanas.

> Ciclo threshold (Ct): Em um sistema de PCR em tempo real, uma reação positiva é detectada pelo acúmulo de sinal fluorescente. O Ct é definido como o número de ciclos requeridos para o sinal fluorescente cruzar o threshold/limite (ex.: exceder o nível de background). Os níveis de Ct são inversamente proporcionais à quantidade do ácido nucleico alvo na amostra, ou seja, quanto menor o nível de Ct, maior é a quantidade do ácido nucleico na amostra - no caso de detecção do SARS-CoV-2, do RNA viral.

          Ainda é incerto se a presença de baixas mas detectáveis concentrações de RNA viral após a recuperação clínica representa a presença de vírus potencialmente infeccioso. Portanto, o 'argumento' do clube Atlético-GO é inválido em termos de evidências científicas até o momento acumuladas. 

          De acordo com o CDC - e com base em experiências com outros vírus -, é improvável que as pessoas testadas positivas após uma recuperação clínica representem um importante risco de infecção para outras pessoas. No entanto, o órgão também reforça que a validade disso para a infecção pelo SARS-CoV-2 não tem sido definitivamente estabelecida.

           Após a manifestação da doença, a carga viral detectável geralmente declina. Após uma semana ou mais, imunoglobulinas anti-SARS-CoV-2 se tornam detectáveis e então os níveis de anticorpos aumentam. Alguns desses anticorpos podem prevenir os vírus de infectar células in vitro, e um declínio no RNA viral está associado com uma diminuição na habilidade de se isolar vírus vivo. Para a maioria dos pacientes com COVID-19, esforços para isolar vírus vivo - partículas virais infecciosas - do trato respiratório superior não tem sido possível em amostras coletadas mais de 10 dias após a manifestação da doença. A recuperação de vírus vivo entre 10 e 20 dias após a emergência dos sintomas tem sido documentada em algumas pessoas com COVID-19 severa; em alguns casos, essas pessoas estavam em um estado imunocomprometido.

          Até o momento, não existe evidência clínica de pessoas recuperadas com persistente ou recorrente detecção de RNA viral que tenha transmitido o SARS-CoV-2 para outras pessoas.

           Porém, apesar dessas evidências e observações, não é ainda possível concluir que todas as pessoas com detecção persistente ou recorrente de RNA do SARS-CoV-2 não mais são infecciosas. Não existe firme evidência de que os anticorpos que se desenvolvem em resposta à infecção ao SARS-CoV-2 são protetores. E mesmo se esses anticorpos são protetores - como indicado pelos estudos clínicos com as vacinas contra a COVID-19 (II) e pelas evidências da transfusão de plasma convalescente (III) -, ainda não se sabe quais níveis de anticorpos são necessários para proteger o indivíduo contra re-infecção.


> Leitura complementar:


          Aliás, em um estudo publicado em junho na Nature Medicine (Ref.6), pesquisadores analisaram 178 indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 (37 assintomáticos) e hospitalizados, e encontraram que os níveis específicos de anticorpos IgG vírus-específicos diminuíram substancialmente ao longo da fase de recuperação desses pacientes. Os pesquisadores mostraram que 40% dos indivíduos assintomáticos se tornaram soronegativos e que 12,9% dos sintomáticos se tornaram negativos para IgG na fase convalescente inicial - sugerindo que os indivíduos assintomáticos possuem uma resposta imune mais fraca ao novo coronavírus. No geral, os níveis de IgG e de anticorpos neutralizantes começaram a diminuir dentro de 2-3 meses após a infecção, e em quatro pacientes houve redução dos anticorpos neutralizantes em aproximadamente 6-7 semanas após a manifestação da doença.

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           Essa robusta queda de imunidade em termos de anticorpos também foi observada em um estudo preprint (ainda não revisado por pares) mais recente publicado no medRxiv (Ref.7), ao analisar durante 94 dias 65 pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2 confirmada via RT-PCR. 

          Os dados desses dois estudos sugerem que pacientes recuperados podem eventualmente ficar suscetíveis a uma nova infecção pelo novo coronavírus dentro de poucos meses - algo que também pode explicar a persistente presença de RNA viral em certos indivíduos mesmo após a fase convalescente. Esses estudos também são um alerta para os chamados 'passaportes de imunidade', onde novas ondas epidêmicas podem explodir nos próximos meses em países com a COVID-19 controlada caso medidas não-farmacológicas de controle epidêmico sejam abandonadas antes de termos uma vacina efetiva.

          Por outro lado, respostas de anticorpos fazem parte da imunidade humoral, enquanto que a imunidade celular é mediada por células-T. Mesmo com níveis de anticorpos diminuindo, é possível que imunidade contra o SARS-CoV-2 persista a longo prazo devido à ação de células-T de memória - as quais lideram rápidas e massivas respostas imunes contra antígenos previamente expostos ao organismo.

           Nesse sentido, podemos citar um estudo publicado recentemente no periódico Cell (Ref.9), o qual encontrou que mesmo os casos leves podem produzir forte resposta de células-T de memória, a qual pode ser suficiente para prevenir re-infecções. No estudo, ao analisar mais de 200 indivíduos na Suécia, os pesquisadores mostraram que indivíduos infectados com o SARS-CoV-2, independentemente do nível dos sintomas, produziram robusta, ampla e funcional resposta imune de células-T que persistiram por vários meses mesmo na ausência de anticorpos específicos. Mais estudos são agora necessários para confirmar se, de fato, as células-T de memória são suficientes para impedir re-infecções a longo prazo, mas o achado sugere que uma exposição natural ao SARS-CoV-2 pode proteger episódios recorrentes de COVID-19

          E existem também diferenças entre os anticorpos quanto ao potencial de neutralização. Um estudo publicado no periódico JCI Insight (Ref.8) mostrou que não existe necessariamente uma relação quantitativa direta entre anticorpos que visam a proteína do nucleocapsídeo (proteína-N) do SARS-CoV-2 - os quais parecem não ser capazes de neutralizar o vírus - e os anticorpos que visam a proteína do receptor de domínio ligante (S-RBD), estes os quais sim são especulados de neutralizarem as partículas virais. Entre 464 amostras de sangue de indivíduos saudáveis e sem COVID-19 coletadas entre junho de 2017 e junho de 2020, os pesquisadores detectaram uma taxa de anticorpos da proteína-N em 3,6% do total, enquanto anticorpos S-RBD foram identificados em apenas 1,6%. Aproximadamente 86% dos indivíduos positivos para os anticorpos ligantes da S-RBD exibiram capacidade neutralizante, enquanto o mesmo só ocorreu para 74% daqueles positivos para os anticorpos ligantes da proteína-N. Ou seja, testes sorológicos em estudos e sistemas de controle epidêmico visando anticorpos da proteína-N podem estar superestimando o potencial de imunidade da população contra re-infecções.


   CONCLUSÃO

          Até o momento, as evidências acumuladas em relação ao novo coronavírus e a outros vírus indicam que a maioria das pessoas recuperadas da COVID-19 que testam persistentemente ou recorrentemente positivo via RT-PCR são provavelmente incapazes de infectar outras pessoas. Porém, não existe evidência conclusiva nesse sentido. Segundo o CDC, isolamento e precauções podem ser descontinuadas para pessoas com COVID-19 10 dias após a manifestação de sintomas (o dia no qual os sintomas primeiro começaram, incluindo sintomas não-respiratórios) (IV), considerando que a febre tenha se resolvido por no mínimo 24 horas e sem o uso de medicamentos antipiréticos, e que outros sintomas tenham melhorado. Para algumas pessoas com a forma severa ou crítica, ou que estejam imunocomprometidas, isolamento e precauções podem ser mantidos por até 20 dias após a manifestação dos sintomas.

(IV) Para mais informações, acesse: Quais os sintomas da COVID-19?

          No caso de possibilidade de re-infecção, as evidências são ainda muito limitadas para qualquer conclusão (!). Apesar de estudos indicarem uma progressiva diminuição dos níveis de anticorpos SARS-CoV-2-específicos após a recuperação dos indivíduos infectados, não se sabe ainda se dentro de alguns meses as pessoas podem perder imunidade contra o vírus, ou se as células-T podem compensar a perda de imunidade humoral.


> (!) ATUALIZAÇÃO (24/08/20): Cientistas confirmaram hoje em Hong Kong que um paciente de 33 anos foi re-infectado pelo SARS-CoV-2, e com uma cepa diferente para cada uma das infecções. Para mais informações, acesse: Cientistas confirmam primeiro caso de reinfecção pelo novo coronavírus


REFERÊNCIAS

  1. https://globoesporte.globo.com/go/futebol/times/atletico-go/noticia/quatro-jogadores-do-atletico-go-estao-com-covid-19-e-nao-vao-enfrentar-o-flamengo-diz-cbf.ghtml 
  2. https://globoesporte.globo.com/go/futebol/times/atletico-go/noticia/atletico-go-consegue-recurso-para-escalar-jogadores-que-testaram-positivo-para-covid-19.ghtml
  3. https://globoesporte.globo.com/go/futebol/times/atletico-go/noticia/atletico-go-recebe-os-ultimos-exames-e-nao-tera-matheuzinho-e-junior-brandao-contra-o-flamengo.ghtml
  4. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/faq.html#Patients-with-Persistent-or-Recurrent-Positive-Tests
  5. https://www.wvdl.wisc.edu/wp-content/uploads/2013/01/WVDL.Info_.PCR_Ct_Values1.pdf
  6. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6
  7. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.09.20148429v1
  8. https://insight.jci.org/articles/view/142386
  9. https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)31008-4.pdf