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Qual é a acuracidade dos testes sorológicos e do RT-PCR?


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           A Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) resolveu incluir hoje o teste sorológico para o novo coronavírus (SARS-CoV-2) na lista de coberturas obrigatórias dos planos de saúde. A medida foi publicada no Diário Oficial da União, com validade imediata.

          A inclusão do teste teste sorológico no Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde atende à decisão judicial dada em Ação Civil Pública movida pela Associação de Defesa dos Usuários de Seguros, Planos e Sistemas de Saúde (Aduseps), de Pernambuco. Assim, o exame pode ser feito sem custo extra, contando que haja requisição feita por um médico, cumprindo protocolos e diretrizes técnicas de controle, rastreabilidade e registros das autoridades de saúde. Possuem direito à cobertura: 

- Clientes de planos de saúde ambulatoriais, hospitalares e referência.

- É necessária uma requisição de um médico para realização do exame.

- Pacientes com sintomas de quadro gripal, como febre ou estado febril, tosse, dor de garganta, coriza e dificuldade respiratória.

Pacientes com sintomas de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG), como desconforto respiratório ou dificuldade para respirar, pressão persistente no tórax, saturação de oxigênio menor do que 95% em ar ambiente ou coloração azulada dos lábios ou rosto.

          Mas qual a efetividade do teste sorológico e qual sua utilidade? Basta apenas ter sintomas para confiar na acuracidade desse tipo de teste? E o teste padrão de PCR?

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   DIAGNÓSTICO E ANTICORPOS

          Existem basicamente dois tipos de teste sendo usados na prática para detectar infecção presente ou passada pelo SARS-CoV-2: RT-PCR - para saber se o paciente está portando o vírus e fazer o diagnóstico - e o 'teste rápido' - indica a resposta imunológica (presença de anticorpos), mostrando quem já foi infectado, mas que não necessariamente porta o vírus. 

          No RT-PCR (sigla em inglês para transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase), fragmentos do material genético do vírus - no caso do SARS-CoV-2, o RNA - são detectados a partir de amostras de secreções coletadas das vias respiratórias, como nasofaringe (nariz) e orofaringe (garganta). Nos testes imunológicos (sorológicos), tipicamente amostras de sangue, soro ou plasma são coletadas e técnicas diversas (imunocromatografia, imunofluorescência, etc.) são usadas para detectar nessas amostras anticorpos produzidos pelo próprio organismo do paciente em resposta à infecção pelo SARS-CoV-2, tipicamente aqueles chamados de IgM e IgG.

          Alguns testes de anticorpos precisam de um equipamento laboratorial especializado, enquanto outros usam dispositivos descartáveis, similar a testes de gravidez. Esses testes podem ser usados em laboratório ou onde quer que o paciente se encontra, na rua, no hospital, em casa.

          Nos testes sorológicos laboratoriais, geralmente usa-se o método chamado de ensaio enzima-ligado da imunoabsorção (Elisa), o qual consiste em placas de plástico cobertas com proteínas sintéticas que correspondem àquelas presentes na superfície do vírus alvo, visando identificar os anticorpos específicos de reconhecimento viral. No caso do novo coronavírus, usa-se a proteína Spike (1). Os testes rápidos utilizam superfícies quimicamente modificadas que interagem com certos anticorpos, e são menos sensíveis do que os testes laboratoriais.

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(1) Para mais informações sobre a estrutura do novo coronavírus e sua ação no corpo humano, acesse: 

          Ao redor do mundo, vários estudos estão sendo conduzidos para o desenvolvimento de testes mais eficazes, práticos e baratos, que possam ser usados em larga escala e que sejam confiáveis (2). A realização de testes em massa e o subsequente rastreamento dos casos é o método mais efetivo para o controle de epidemias em seu início, e são cruciais para conduzir políticas de relaxamento ou aplicação dos métodos não-farmacológicos de controle, como o isolamento social.

          O Brasil, mesmo sendo o segundo país com maior número de casos confirmados (>1,3 milhão) e de mortes registradas (>58 mil), realiza ainda pouco mais de 14 mil testes para cada milhão de habitantes, enquanto Rússia, EUA e Reino Unido realizam, respectivamente, 132,5 mil/milhão, 100 mil/milhão e 136,8 mil/milhão. Essa ausência de testagem em massa no Brasil subestima muito os reais números de casos e de mortes, e dificulta o controle epidêmico.

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(2) Recentemente, pesquisadores associados ao Hospital Albert Einstein anunciaram a criação de um novo teste 100% efetivo e muito mais eficiente do que o RT-PCR. Para mais informações, acesse: Hospital Albert Einstein desenvolve teste para o novo coronavírus altamente preciso e eficiente
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   EFETIVIDADE DO PCR

          O teste de RT-PCR é o mais comumente usado para detectar infecção entre pessoas dentro de grupos de alto risco, como pacientes hospitalares expostos e profissionais de saúde. 

          No entanto, até pouco tempo atrás, a sensibilidade e a especificidade desse tipo de teste para o SARS-CoV-2 tinham sido pouco caracterizadas, e a "janela de oportunidade" após a aquisição da infecção na qual o teste é menos provável de produzir resultados falsos-negativos (resultados negativos mesmo quando as pessoas testadas estão de fato infectadas) não era bem conhecida.


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          Nesse sentido, um estudo publicado no final de maio no periódico Annals of Internal Medicine (Ref.2), realizando uma revisão da literatura acadêmica, encontrou que a taxa de resultados falso-negativos do RT-PCR é relativamente alta. No reporte, os pesquisadores encontraram que a probabilidade de um resultado falso-negativo diminui de 100% no primeiro dia de infecção com o novo coronavírus (SARS-CoV-2) para 67% no quarto dia, e para 20% no oitavo dia. Eles também encontraram que no dia que o indivíduo infectado começa a, de fato, sentir os sintomas de uma doença, a média da taxa de falso-negativo fica em torno de 38%. Ainda sendo reportado pelo estudo, a taxa de falso-negativo começa a aumentar de 21% no nono dia para 66% no vigésimo primeiro dia.

          Em outras palavras, a taxa de resultados falsos-negativos era minimizada 8 dias após exposição, ou seja, 3 dias após a emergência de sintomas na média. Essa seria a janela ideal de teste se o objetivo reduzir ao máximo a chance de um falso-negativo. E mesmo nessa janela de oportunidade, a taxa de falsos-negativos permanece alta, em torno de 21% (1 em cada 5 testes será falso-negativo). O teste quando aplicado imediatamente após a exposição ao vírus mostrou ser virtualmente inútil. 

          Possíveis mecanismos para essa alta taxa de falsos-negativos com o RT-PCR incluem variabilidade da carga viral nas secreções visados do indivíduo e falhas nas técnicas de coleta de amostras. O achado do estudo reforça que a interpretação de resultados falsos-negativos deve ser feita com cuidado, particularmente para indivíduos que foram expostos ou que possuem sintomas consistentes com a COVID-19.


   TESTE SOROLÓGICO

          Os testes sorológicos analisam três tipos de anticorpos: IgA, IgG e IgM. A maioria dos testes medem tanto o IgG quanto o IgM, mas alguns medem um único anticorpo ou combinações dos três anticorpos. Os níveis de anticorpos aumentam e caem em diferentes períodos após a infecção. O IgG é o último a se elevar mas é o que mais dura no corpo. Níveis de anticorpos são geralmente mais altos poucas semanas após a infecção.

          Assim como os testes PCR, ainda continua incerto a real efetividade dos testes sorológicos.

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         Para esclarecer melhor a questão, um estudo de revisão sistemática do tipo Cochrane, publicado no último dia 25 de junho no Cochrane Library (Ref.3), analisou 57 estudos prévios conduzidos na Ásia, Europa e nos EUA investigando a acuracidade de diagnóstico dos testes de anticorpos. Devido à grande heterogeneidade das publicações, os pesquisadores refinaram o conjunto de dados acumulados e limitaram a análise final a 38 estudos.

          Os resultados da análise mostraram que durante a primeira semana da emergência dos sintomas, os testes para IgG, IgM, IgA, anticorpos totais e IgG/IgM estavam associados a uma baixa sensibilidade (<30,1%), aumentando na primeira semana e alcançando os maiores valores na terceira semana. O teste mais comum - combinação IgG/IgM - mostrou uma sensibilidade de 30,1% do dia 1 até o 7° dia da emergência dos sintomas, 72,2% para os dias 8 a 14, 91,4% para os dias 15 a 21. Para períodos de tempo maiores do que 3 semanas após a emergência dos sintomas, existiam poucos dados clínicos para conclusões, mas as evidências limitadas sugeriram uma sensibilidade de 96% para o teste IgG/IgM. Para períodos superiores a 35 diás pós-sintomas, os dados disponíveis não permitiram inferências seguras.

          No caso dos testes sorológicos, resultados falsos-positivos (2% daqueles testados sem COVID-19) eram mais comuns quando a COVID-19 era suspeita e depois descartada. Os pesquisadores não encontraram diferenças convincentes de acuracidade para os diferentes tipos de testes de anticorpos.

          De acordo com os resultados do estudo, para o teste IgG/IgM, se 1000 pessoas fossem testadas após 3 semanas da emergência dos sintomas, e 50 (5%) delas realmente tivessem a COVID-19 (como esperado na média para pesquisas a nível nacional):

- 58 pessoas testariam positivo para a COVID-19. Dessas, 12 pessoas (21%) não teriam COVID-19 (resultado falso-positivo).

- 942 pessoas testariam negativo para a COVID-19. Desses, 4 pessoas (0,4%) realmente teriam COVID-19 (resultado falso-negativo).

          Se fossem testados com o IgG/IgM, ao invés de uma população a nível nacional, profissionais de saúde (em ambientes hospitalares de alto risco de infecção) que tivessem sintomas suspeitos, e 500 (50%) deles realmente tivessem COVID-19:

- 464 pessoas testariam positivo para a COVID-19. Desses, 7 pessoas (2%) não teriam COVID-19 (resultado falso-positivo).

- 537 pessoas testariam negativo para a COVID-19. Desses, 43 (8%) realmente teriam COVID-19 (resultado falso-negativo).

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   CONCLUSÃO

          Tanto o teste PCR quanto o teste sorológico (com anticorpos) possuem, no geral, relativas altas taxas mínimas de erros. Segundo as evidências até o momento acumuladas, para o teste RT-PCR, o período de maior taxa de acerto (20% de falso-negativo) seria ~3 dias após o início dos sintomas ou 7 dias após uma potencial exposição ao vírus. Já no teste sorológico, a maior chance de acerto (sensibilidade >91%) seria para pessoas que tiveram sintomas por mais de 2 semanas e que não tiveram um teste RT-PCR (ou que tiveram resultados negativos do RT-PCR).
 
          Por isso as pessoas não devem confiar em um único resultado desses testes sem orientação médica para tomar decisões. Muitos inclusive estão gastando dinheiro sem necessidade na compra de testes rápidos, sem nem ao menos saberem a janela de oportunidade. A aplicação desses testes é mais útil apenas para uma noção do que está acontecendo a nível populacional ou para quem está hospitalizado e/ou sob acompanhamento de profissionais de saúde.

          Aliás, um estudo preprint (não-revisado por pares) publicado mais recentemente no medRxiv (Ref.4) sugeriu que a frequência do teste é bem mais importante do que sua acuracidade. No estudo, testagens em massa, junto com isolamento de casos, feitas semanalmente mostraram-se capazes de limitar o surto epidêmico mesmo que o método de testagem fosse menos sensitivo do que o PCR. Já se essas testagens em massa fossem feitas a cada duas semanas, o número total de infecções subiria tão alto quanto se não houvesse testagem alguma. Altas frequência e velocidade de reporte dos testes seriam fatores muito mais decisivos para o controle de uma epidemia do que uma maior sensibilidade do teste - provavelmente porque mesmo o mais efetivo na prática (PCR) já é bem limitado em um cenário de testagens aleatórias.


REFERÊNCIAS 
  1. https://g1.globo.com/economia/noticia/2020/06/29/ans-define-teste-sorologico-para-o-novo-coronavirus-como-cobertura-obrigatoria-de-planos-de-saude.ghtml
  2. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-1495 
  3. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013652/full  
  4. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2