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Demônio-da-Tasmânia está evoluindo resistência contra um câncer letal e transmissível, apontam evidências

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          Um raro, letal e transmissível tumor tem atingido brutalmente as populações do icônico Demônio-da-Tasmânia (Sarchophilus harrisii) nas últimas duas décadas, empurrando a espécie para próximo do precipício da extinção. Nesse sentido, cientistas no mundo todo têm buscado meios de salvar esses animais, apostando em estratégias de rastreamento e isolamento de casos, e no desenvolvimento de vias terapêuticas para tratar o maior número possível de espécimes afetados. No entanto, nos últimos anos, cada vez mais demônios-da-tasmânia estão sendo encontrados recuperando-se naturalmente do devastador câncer e apresentando remissões espontânea de tumores. Esse aparente e rápido processo evolutivo não apenas pode salvar a espécie mas também está abrindo potenciais caminhos para a luta contra o câncer entre humanos. 

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   DEMÔNIO-DA-TASMÂNIA

          Conhecido popularmente como diabo-da-tasmânia ou demônio-da-tasmânia, o S. harrisii é um mamífero marsupial carnívoro da família Dasyuridae, e nativo da Austrália. O 'demônio/diabo' no nome tem origem dos primeiros exploradores Europeus a se estabelecerem na Tasmânia, talvez devido às histórias que eles ouviam sobre gritos sobrenaturais dados por esses animais à noite.

          Com hábitos noturnos e altamente sociais, os demônios-da-tasmânia são hoje os maiores marsupiais carnívoros do mundo, com os adultos medindo cerca de 65 cm sem a cauda (~26 cm) e uma massa em torno de 8 kg. As fêmeas são menores, com um tamanho médio de 57 cm sem a cauda (~24 cm) e massa corporal média de 6 kg. Geralmente, essa espécie traz uma listra branca bem característica no traseiro e no peito, apesar de 16% dos espécimes selvagens não possuírem tal traço fenotípico.

             Talvez os Demônios-da-Tasmânia sejam mais bem reconhecidos pelo popular personagem de desenho animado da Warner Bros 'Taz', criado em 1954. Porém, apesar do personagem animado sugerir um comportamento altamente destrutivo e agressivo, o demônio-da-tasmânia só é agressivo contra outros da mesma espécie. Aliás, esses animais se comportam bem e ficam relativamente calmos quando estão sendo lidados por humanos, tornando até fácil o trabalho dos cientistas de capturá-los no ambiente selvagem e estudá-los em ambientes controlados. 

           A origem evolucionária do gênero Sarcophilus data de até 100 mil anos atrás, com vários registros fósseis sendo encontrados durante a Era do Gelo (Pleistoceno Tardio), e com a maioria deles localizados entre 10 mil e 30 mil anos atrás. Um representante desse gênero já extinto é o S. laniarius, o qual era bem similar ao demônio-da-tasmânia moderno (S. harrisii) mas 15% maior. Duas subespécies conhecidas são englobadas pelo S. harrisii, o S. harrisii harrissi (atual) e o S. harrisii dixonae (extinto).

          Antes encontrados também na extensão 'continental' do território Australiano, hoje os demônios-da-tasmânia estão restritos em ambiente selvagem apenas na ilha da Tasmânia (aliás, é o símbolo dessa ilha-estado). Complicando esse cenário de isolamento, nas últimas duas décadas foi observada uma redução de pelo menos 80% da população total dessa espécie, levando a comunidade científica a reclassificar em 2009 o status de conservação do demônio-da-tasmânia como 'Em perigo de extinção'  (IUCN). É estimado que hoje existam cerca de 15 mil indivíduos restantes.

 

          De longe, a principal causa para esse dramático declínio populacional é a doença do tumor facial do demônio-da-tasmânia (DFTD), a qual é uma devastadora e transmissível forma de câncer. A segunda maior causa de mortalidade entre os Demônios-da-Tasmânia é o atropelamento em estradas, uma crescente ameaça a pequenas populações.

          A DFTD e as estradas ameaçam seriamente a sobrevivência a longo prazo dessa espécie, com severos impactos ecológicos previstos. Com a brusca diminuição e talvez eventual desaparecimento das populações do demônio-da-tasmânia, outros predadores como raposas e gatos podem se disseminar sem controle, ameaçando a fauna nativa e única da Tasmânia.

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   TUMOR FACIAL E EVOLUÇÃO

          A doença do tumor facial do demônio-da-tasmânia (DFTD) é um raríssimo câncer transmissível , causado por uma transmissão direta de linhagem celular, com apenas dois outros casos de cânceres do tipo já descritos fora de um ambiente laboratorial: o tumor venéreo transmissível canino (CTVT) presente entre os cães há pelo menos 11 mil anos e geralmente não fatal, e um câncer mais recentemente descoberto afetando bivalves marinhos ao longo da costa leste da América do Norte e responsável por aparentes declínios populacionais entre esses moluscos.

          O DFTD tem causado declínios populacionais locais de até 95% e um declínio geral superior a 80% entre os demônios-da-tasmânia nos últimos 23 anos. Primeiro detectado no nordeste da Tasmânia em 1996, o DFTD têm sido quase 100% fatal desde então e em breve englobará todo o alcance territorial dos demônios-da-tasmânia, não deixando nenhuma população sem casos de infecção. Em 2014, uma segunda linhagem cancerosa transmissível (DFT2) foi identificada e descrita entre esses animais. O DFT2 resulta em similares sintomas em relação ao DFT1 - grandes tumores ao redor da boca, rosto e pescoço -, mas com uma origem independente a partir de um macho (o DFTD possui origem de uma fêmea). A transmissão de ambos (DFTD e DFT2) ocorre via mordidas durante brigas entre os demônios-da-tasmânia, e quando os tumores aparecem ao redor da boca, esses animais acabam morrendo dentro de três a seis meses, especialmente devido à progressiva incapacidade de se alimentarem por conta própria.

           Devido ao fato das populações de demônios-da-tasmânia terem sofrido notáveis processos de deriva genética na forma de bottleneck (O que é a deriva genética?) no passado e possuírem naturalmente baixa variabilidade genética inter- e intra-populacional, eles acabaram suscetíveis à ampla disseminação do DFTD.

          Com base nessa substancial escassez de variação genômica entre esses animais, modelos epidemiológicos haviam sugerido uma suscetibilidade universal à doença e declínios populacionais muito mais acentuados do que os vistos hoje. Nesse sentido, populações preditas de serem extintas na Tasmânia continuam persistindo em pequenos números. Mais notavelmente, vários demônios-da-tasmânia com DFTD confirmada no noroeste da Tasmânia estão sendo recapturados nos últimos anos ou expressando uma substancial remissão ou um completo desaparecimento natural e espontâneo dos tumores.

           Investigando as variáveis genéticas associadas com a regressão do DFTD nesses casos, um número de estudos publicados desde 2016 (Ref.3-5) têm encontrado variações regulatórias em genes associados com angiogênese e risco de câncer, e indicando um rápido processo evolutivo de luta dos demônios-da-tasmânia contra o câncer, dentro de apenas 2-6 gerações. Um estudo publicado em 2016 na Nature (Ref.5) foi o primeiro a trazer robusta evidência desa rápida evolução de resistência ao DFTD, ao realizar uma ampla análise genômica de 294 espécimes coletados de três localizações ao longo da Tasmânia. Os pesquisadores identificaram duas regiões genômicas nos cromossomos 2 e 3 com evidência de forte seleção positiva, ambas contendo genes (5 entre 7 genes de interesse) relacionados a funções imunes ou risco de câncer. Foram observadas mudanças consistentes nas frequências de alelos (mutações em nucleotídeos únicos) na ordem de 2,5% pré- e pós-alastramento da DFTD.

          Dado que o câncer associado ao DFTD tem sido quase universalmente letal dentro de 6 meses e que a prevalência rapidamente alcançou mais de 50% dos animais em idade reprodutiva, a pressão seletiva imposta pelo DFTD é muito alta, explicando a rápida resposta evolucionária via seleção natural sendo observada. Ou seja, os cientistas estão acompanhando um processo evolutivo ao vivo fomentado por uma relação patógeno-hospedeiro.

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   POTENCIAL TERAPÊUTICO

          Além de oferecer uma esperança de preservação dos demônios-da-tasmânia, a evolução de resistência ao DFTD pode também a ajudar os cientistas a desenvolverem estratégias terapêuticas visando cânceres na nossa espécie (Homo sapiens). Em um estudo publicado esta semana no periódico Genetics (Ref.6), pesquisadores da Universidade do Estado de Wahington e do Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson revelaram que uma mutação pontual pode ser a principal chave que ativa a regressão das células tumorais nesses animais, através da ação do gene de supressão tumoral RASL11A, também presente nos humanos. 

          No estudo, os pesquisadores realizaram um sequenciamento genômico amplo de 12 tumores identificados em 11 demônios-da-tasmânia coletados no noroeste da Tasmânia, com 8 deles exibindo regressão tumoral e quatro sem regressão. Três tumores em regressão foram examinados com intervalos de vários meses e re-sequenciados. Foram sequenciados 15 genomas totais ao longo dos 12 tumores individuais. Os tumores em regressão exibiram reduções de volume iguais ou superiores a 15%, com um número de casos de completa remissão.

           Os pesquisadores apresentaram várias linhas de evidência que o gene de supressão tumoral RASL11A contribui para a regressão espontânea e natural de tumores. No sequenciamento genômico, eles identificaram diferenças genotípicas quase fixas entre tumores regredidos e não-regredidos em uma região regulatória para o gene RASL11A. Em uma segunda parte do estudo, os pesquisadores usaram uma análise transcriptômica para demonstrar que o RASL11A era silenciado em tumores não-regredidos mas ativado em tumores regredidos por um alelo associado à região de regulação do gene, consistente inclusive com dados da expressão do RASL11A em cânceres humanos de próstata e de cólon. Na última parte do estudo, os pesquisadores usaram vetores virais geneticamente modificados para infectarem in vitro células tumorais em proliferação e ativarem o RASL11A. Células tumorais em proliferação infectadas mostraram regressão, mas o mesmo não foi observado em células não-infectadas.

            Segundo os pesquisadores, o alelo de regressão na região reguladora do gene RASL11A pode ter efeitos benéficos ou maléficos para as células tumorais do DFTD. Ao suprimir os tumores causados pela doença, a taxa de transmissibilidade pode aumentar, já que diminui as taxas de mortalidade entre os demônios-da-tasmânia infectados. Por outro lado, ao reduzir o tamanho dos tumores, o potencial de infecção entre os demônios-da-tasmânia pode diminuir substancialmente. Isso implica que a fixação desse e de outros alelos de resistência ao DFTD pode levar ou a uma co-evolução "saudável" entre o hospedeiro e o patógeno - como visto entre cães e o CTVT, ou entre os morcegos e os coronavírus -, ou à uma completa extinção futura da doença.

          A regressão espontânea de tumores em cânceres humanos ocorre em aproximadamente 1 a cada 60-100 mil casos (~0,001%), ou seja, é um fenômeno raríssimo. Como pesquisas com humanos para explorar essas regressões naturais são profundamente limitadas por questões éticas, estudar essa aparente evolução de resistência ao DFTD dos demônios-da-tasmânia pode ajudar a desenvolver estratégias terapêuticas que induzem regressões naturais das células tumorais humanas, como demonstrado in vitro via ativação do gene RASL11A. Isso eliminaria a necessidade de tratamentos muito tóxicos, como quimioterapia e radioterapia.

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   CONCLUSÃO

           Todas as evidências apontam que os demônios-da-tasmânia estão evoluindo resistência ao devastador DFTD. E os processos evolutivos associados à luta dos demônios-da-tasmânia contra o DFTD pode não apenas salvar a espécie como também representar potenciais soluções para a nossa luta contra o câncer em humanos. Porém, essa espécie ainda continua em perigo de extinção, e outras ameaças - como os crescentes casos de atropelamento e as mudanças climáticas - podem se somar de forma preocupante aos drásticos declínios populacionais causados pelos tumores faciais. 


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://ielc.libguides.com/sdzg/factsheets/tasmaniandevil/taxonomy
  2. https://www.zoo.org.au/fighting-extinction/local-threatened-species/tasmanian-devil/
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30645971/
  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30321343/
  5. https://www.nature.com/articles/ncomms12684
  6. https://www.genetics.org/content/215/4/1143