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A Ivermectina é eficaz para o tratamento da COVID-19?


- Artigo atualizado no dia 24 de julho de 2020 -

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          No momento, são quase 16 milhões de casos oficialmente confirmados de infecção pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) ao redor do mundo e mais de 642 mil mortes registradas decorrentes da doença associada (COVID-19). Segundo sugere a Organização Mundial de Saúde (OMS), 81% dos casos de COVID-19 são leves ou moderados, 14% progridem para uma forma severa e 5% são críticos (I). Como resposta ao avanço da pandemia, muitos centros de pesquisa - em Universidades e no setor industrial - estão correndo contra o tempo para o desenvolvimento de vacinas e de vias terapêuticas que possam prevenir ou tratar o COVID-19. Nesse último caso, um número de estudos vêm sendo publicados avaliando antivirais e outros fármacos já existentes no mercado e que podem ser efetivos contra o SARS-CoV-2. Dois dos primeiros e mais polêmicos medicamos propostos para esse fim foram a hidroxicloroquina e a cloroquina, ambos virtualmente já comprovados ineficazes (II). 

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          Outra promessa que emergiu em abril foi o vermífugo Ivermectina, amplamente usado para certas doenças parasíticas em humanos e em animais de criação, porém com evidências muito limitadas para o tratamento da COVID-19. Mesmo assim, nas últimas semanas, o medicamento se transformou em uma nova "febre" aqui no Brasil, especialmente após ser promovido como a "cura do novo coronavírus" pela médica Lucy Kerr em vídeos e no seu blog pessoal. Segundo a médica, seu posicionamento é baseado em dados observacionais coletados por ela e outros médicos que usaram a Ivermectina para tratar pacientes com COVID-19. Porém, relatos anedóticos, mesmo vindos de profissionais de saúde, NÃO são prova científica de eficácia, especialmente porque a maioria dos pacientes hospitalizados se recuperam apenas com suporte hospitalar básico. 


   IVERMECTINA

          A ivermectina é um fármaco membro da família avermectina, a qual engloba compostos produzidos via fermentação por bactérias no solo da espécie Streptomyces avermitilis. Descoberta em 1975 e comercializada desde 1981, a ivermectina é o mais seguro e mais efetivo semi-sintético derivado de avermectinas, e possui um amplo espectro de atividade farmacológica anti-parasítica. Sua principal ação farmacodinâmica é se ligar a alguns canais de proteínas para íons cloro controlados por glutamato - típicos de classes específicas de invertebrados (vermes inclusos, especialmente helmintos) - causando uma maior permeabilidade a esse eletrólito, uma subsequente hiperpolarização da membrana celular, bloqueio de neurotransmissão inibitória em neurônios e miócitos, e, finalmente, paralisia e morte.


           Devido ao seu baixo custo, segurança e alta eficácia, a ivermectina está inclusa na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS). Nos últimos 30 anos, cerca de 3,7 bilhões de deses do medicamento foram distribuídas ao redor do mundo.

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        Comprimidos de ivermectina são aprovados para o uso em pessoas para o tratamento de alguns vermes parasitas (estrongiloidiase e oncocercose) e formulações tópicas de ivermectina são aprovadas para uso em humanos apenas via prescrição para o tratamento de parasitas externos, como piolho e condições de pele como rosácea. Para animais diversos, o fármaco é aprovado para o tratamento de certos parasitas externos e internos. Formulações veterinárias NÃO devem ser usadas em humanos.

           Além da sua eficaz ação contra vermes em geral e outros parasitas invertebrados, estudos in vitro conduzidos nos últimos anos têm mostrado que esse fármaco possui potencial atividade antiviral contra vírus humanos e em outros animais (Ref.3). Em experimentos in vitro a lista inclui um amplo espectro de vírus de RNA, como o Zika vírus, Dengue, vírus do Nilo, vírus HIV-1, vírus chikungunya e, mais recentemente, o SARS-CoV-2.

          Ainda não se conhece o mecanismo de ação antiviral da ivermectina, mas recentemente foi proposto que os dois componentes moleculares do medicamento (22,23-diidroavermectina B1a e 22,23-diidroavermectina B1b) podem interagir entre si para formar uma "armadilha" de íons capaz de causar danos diversos à estrutura viral ou mesmo às proteínas de replicação viral (Ref.4).


   IVERMECTINA E O NOVO CORONAVÍRUS

          A especulação em relação à Ivermectina como um potencial tratamento para a COVID-19 teve início com um estudo publicado em abril no periódico Antiviral Research (Ref.5), onde pesquisadores mostraram que esse fármaco podia inibir o SARS-CoV-2 dentro de 48 horas em culturas (redução na carga viral de 5000x) com apenas uma "dose", efetivamente erradicando o material genético do vírus in vitro (99,8% de redução do RNA viral). Como o medicamento é amplamente usado e aprovado pelo Agência de Drogas e Alimentos dos EUA (FDA), e associado a poucos e leves efeitos colaterais, os resultados do estudo logo ganharam a atenção do público e da comunidade médica. 

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          Porém, uma eficácia in vitro não garante qualquer eficácia in vivo, apenas sugere potencial terapêutico que precisa ser investigado em estudos clínicos randomizados. Além disso, a concentração de Ivermectina usada no teste in vitro para a completa inibição viral foi de 5 μM. Em um estudo publicado em maio no periódico Clinical Pharmacology & Therapeutics (Ref.6), os pesquisadores mostraram que a concentração de Ivermectina resultando em 50% de inibição (2 μM) in vitro é mais de 35 vezes maior a concentração máxima no plasma de um humano após administração oral da dose aprovada pelo FDA quando dada em jejum.

            Usando modelos farmacocinéticos, os autores encontraram que mesmo a administração de uma dose 10 vezes maior de Ivermectina (120 mg) do que a aprovada pelas agências de saúde resultaria em uma concentração no tecido pulmonar do fármaco de 0,82 μM, ou seja, menos da metade da concentração necessária para a inibição de 50% do SARS-CoV-2. Eles concluíram que as chances de benefícios terapêuticos usando doses recomendadas do medicamento seriam muito baixas.

          Apesar de pequenos estudos clínicos sugerirem que esse fármaco parece relativamente seguro mesmo em doses de 120 mg dadas três vezes por semana (a cada 72 horas), é desconhecida a possibilidade de raros eventos adversos acima da dose recomendada, muito menos se doses ainda maiores do que 10x o recomendado forem aplicadas. 

          Outro estudo publicado no começo de junho no periódico Journal Biotechnology & Biotechnological Equipment (Ref.7) chegou às mesmas conclusões, e encontrou que para alcançar a concentração 100% inibitória de 5 μM seria necessário a administração de 50 vezes a dose recomendada, algo impraticável. Os autores do estudo concluíram que o uso clínico efetivo desse medicamento contra o SARS-CoV-2 seria improvável. Mesmo buscando uma ação anti-viral bem mais modesta, o paciente ainda seria exposto a doses muito altas. Segundo os autores do estudo, overdoses de Ivermectina em humanos têm sido associadas com vômito, taquicardia e ECG anormal, significativas flutuações na pressão sanguínea, efeitos no sistema nervoso central (tontura, ataxia) e distúrbios visuais (midríase).  

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           De fato, até hoje, nenhum estudo demonstrou boa eficácia antiviral in vivo da ivermectina em mamíferos. Por exemplo, mesmo sendo muito potente contra o Zika vírus in vitro, esse fármaco falhou em proteger ratos contra a infecção com esse vírus (Ref.3). O único reporte de eficácia antiviral in vivo veio de um estudo com peixes contra os vírus da raiva e da pseudo-raiva (Ref.3). Isso também reforçado por um estudo de revisão sistemática publicado no periódico The Journal of Antibiotics (Ref.15), onde os autores reforçaram que apesar do efeito antiviral da ivermectina ser bem estabelecido in vitro, testes in vivo têm falhado em mostrar eficácia terapêutica contra um amplo espectro de vírus. Os autores do estudo sugeriram que formulações seguras ou análogas sejam derivadas do medicamento para que concentrações terapêuticas mínimas sejam alcançadas na corrente sanguínea ou nos tecidos de interesse, permitindo que significativos efeitos antivirais possam ser observados.

          Aqui é válido lembrar que a hidroxicloroquina também se mostrou altamente eficaz in vivo mas falhou in vivo para o tratamento da COVID-19. Aliás, um estudo recente publicado no periódico Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Ref.13) sugeriu que a ineficácia clínica da hidroxicloroquina para o tratamento ou para a profilaxia pós-exposição da COVID-19 - entre outros fatores - compartilha a mesma causa sugerida para a ivermectina: concentrações muito baixas no plasma sanguíneo para efeitos antivirais significativos no tecido pulmonar.


   ESTUDOS CLÍNICOS

           Até o momento, nenhum estudo clínico randomizado e de boa qualidade foi publicado investigando a eficácia da ivermectina no tratamento de pacientes com COVID-19 - apesar de um número desses estudos estarem em curso. Os únicos trabalhos disponíveis avaliando dados clínicos de pacientes tratados com ivermectina foram um estudo retrospectivo publicado no dia 10 de junho na medRxiv (Ref.8) e um estudo clínico piloto não-randomizado sinteticamente controlado também publicado na medRxiv (Ref.12), ambos preprints (não revisados por pares). 

          O estudo retrospectivo envolveu 280 pacientes (média de idade de 59,6 anos) de quatro hospitais no Sul da Flórida, EUA, com infecção com SARS-CoV-2 confirmada em teste laboratorial. Considerou-se tratamento com ivermectina qualquer paciente que tenha recebido uma dose padrão do medicamento ao longo da hospitalização (200 microgramas/kg). Os autores encontraram significativa menor taxa de mortalidade nos pacientes recebendo ivermectina, particularmente em pacientes com uma doença mais severa.

             No entanto, o estudo possui diversas limitações além do fato de não ser randomizado. Primeiro, pacientes tanto no grupo considerado como "controle" (107) quanto no grupo de tratamento com ivermectina (173) estavam recebendo também hidroxicloroquina - com ou sem azitromicina -, e no grupo de "controle", o uso de hidroxicloroquina foi maior. E como não foi randomizado, o número bem maior de pacientes no grupo de "controle" pode afetar substancialmente os resultados, especialmente considerando que estudos prévios já sugeriram uma maior taxa de mortalidade entre os pacientes sob uso da hidroxicloroquina. Por fim, basicamente apenas taxa de mortalidade foi analisada, ficando de fora tempo de hospitalização, taxa de entubação, entre outros.

           Somando-se a esses problemas, a própria natureza observacional do estudo deixa em aberto vários co-fatores que podem ter atuado como uma alternativa aos supostos efeitos benéficos da ivermectina, especialmente considerando que não foi usado uma dose excessiva - e portanto de maior plausibilidade terapêutica - do fármaco nos pacientes. Estudos retrospectivos não comprovam efeito e causa, apenas analisam o efeito (taxa de mortalidade e tempo de recuperação, por exemplo) e buscam a causa.         

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          No segundo estudo - conduzido no Iraque por pesquisadores da Universidade de Bagdá, e também muito limitado e de baixa qualidade -, os pesquisadores usaram os dados clínicos de 71 pacientes com COVID-19 previamente tratados com hidroxicloroquina + azitromicina para comparar com 16 pacientes recebendo, além da hidroxicloroquina + azitromicina, uma dose única de 200 microgramas/kg (14 mg para um adulto de 70 kg) de ivermectina (algo, mais uma vez, muito abaixo de uma dose mínima para qualquer efeito antiviral teórico significativo). Os pacientes em ambos os grupos tinham um quadro de COVID-19 leve a moderado. Os pesquisadores observaram, em comparação com o "controle" (braço sintético de controle), uma redução significativa no tempo de hospitalização (~8 dias vs. ~14 dias) e uma redução mínima de mortalidade (100% recuperados com a adição de ivermectina em comparação com 97% no grupo de controle sintético). 

          São várias e sérias as limitações do estudo. Primeiro, temos novamente um grupo de controle muito maior (>4x) do que o grupo com a terapia visada, o que influencia muito o resultado das análises estatísticas por não ser um estudo randomizado. Segundo, o grupo de "controle" não estava no mesmo ambiente e tempo de realização do estudo clínico, não foram escolhidos de forma aleatória e nem mesmo foram indivíduos acompanhados pelos pesquisadores. Fica difícil fazer uma real comparação. Terceiro, o grupo de pacientes tratados com a ivermectina foi muito pequeno. Por fim, a ivermectina, mais uma vez, foi administrada junto com outros medicamentos, não existindo um real placebo, ou seja, no máximo o que foi observado é um possível efeito sinérgico, mas impossível de ser conclusivamente inferido devido às limitações anteriores apontadas.

          De fato, os autores de ambos os estudos reforçaram o alerta para essas limitações e pediram por estudos clínicos randomizados e de melhor qualidade para confirmarem ou não os achados. E, claro, os dois estudos ainda não foram revisados por pares.

         Em uma nota de esclarecimento sobre a ivermectina, a Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa) também  deixou claro que não existem estudos conclusivos que comprovem o uso desse medicamento para o tratamento da COVID-19, bem como não existem estudos que refutem conclusivamente esse uso (Ref.14) - apesar da aparente ausência de lógica farmacológica. Nesse sentido, ainda segundo a agência, as indicações aprovadas para a ivermectina são aquelas constantes da bula do medicamento, e que o uso para indicações não previstas na bula é de escolha e responsabilidade do médico prescritor.

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   SAÚDE PÚBLICA

        A promoção da ivermectina se tornou tão forte no Brasil nos últimos meses, que em Natal, Rio Grande do Norte, a Secretaria Municipal de Saúde começou a recomendar o uso de ivermectina para prevenção e tratamento da COVID-19, advogando - sem qualquer evidência científica de suporte - que esse medicamento pode ser usado regularmente para prevenir o risco de infecção e para manter a carga viral baixa. No YouTube, redes sociais, blogs e na TV, o medicamento está sendo pesadamente promovido, fomentando a auto-medicação e compras sem prescrição. Não existe estudo sobre a segurança da ivermectina para um uso regular, especialmente se doses em excesso forem usadas.

          Riscos de efeitos colaterais não-desejáveis podem ser também potencializado por interações não conhecidas com outros medicamentos, as quais podem afetar a fisiologia do sistema nervoso central (barreira sangue-cérebro), resultando em potenciais e sérios efeitos adversos à saúde.

        Aliás, durante as campanhas de promoção da ivermectina, raramente é citado que esse medicamento não é recomendado para grávidas. Estudos in vivo (camundongos, ratos e coelhos) têm indicado danos fetais a partir de doses cumulativas (Ref.10). Isso é mais do que preocupante, porque frequentemente as mulheres não sabem que estão grávidas no primeiro semestre. Estudos em humanos para analisar o perfil de segurança nas grávidas ainda são limitados e inconclusivos, e as agências de saúde alertam que as campanhas de uso em massa de ivermectina para quaisquer que sejam as patologias visadas precisam focar um esforço adicional para prevenir o uso por mulheres grávidas.

          Por fim, a promoção de uma suposta cura e solução para a infecção do vírus na forma de ivermectina ou outros medicamentos sem comprovação científica de eficácia pode reduzir a adesão da população às medidas não-farmacológicas e cientificamente comprovadas de prevenção e controle epidêmico, como o uso de máscaras faciais, distanciamento e isolamento sociais, e a lavagem das mãos, devido à falsa sensação de segurança.

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   CONCLUSÃO

          A ivermectina demonstrou alto potencial antiviral contra o novo coronavírus, porém, apenas em testes in vitro. NÃO existe boa evidência científica de eficácia do medicamento para o tratamento de pacientes com COVID-19 e modelos de farmacologia sugerem que as doses tipicamente recomendadas e aplicadas do medicamento são ineficazes contra o SARS-CoV-2 em indivíduos infectados. Estudos clínicos randomizados de grande porte são necessários para firmes conclusões e é falso anunciar esse medicamento como a 'cura do novo coronavírus'. Além disso, mais campanhas de conscientização precisam ser feitas para reforçar que esse medicamento não deve ser usado em grávidas ou em mulheres tentando engravidar, e em crianças muito novas.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans
  2. https://www.who.int/bulletin/volumes/82/8/editorial30804html/en/
  3. https://ann-clinmicrob.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12941-020-00368-w 
  4. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00210-020-01902-5.pdf 
  5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011 
  6. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cpt.1889 
  7. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13102818.2020.1775118 
  8. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.06.20124461v2
  9. https://agorarn.com.br/cidades/secretaria-de-saude-de-natal-recomenda-usar-ivermectina-para-prevenir-e-tratar-coronavirus-saiba-como/
  10. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214109X1930453X
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7313521/
  12. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.07.20145979v1.full.pdf
  13. https://aac.asm.org/content/aac/early/2020/07/07/AAC.01177-20.full.pdf
  14. http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/nota-de-esclarecimento-sobre-a-ivermectina/219201
  15. https://www.nature.com/articles/s41429-020-0336-z