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Como a COVID-19 mata? Incerteza traz grave alerta para tratamentos utilizados a esmo


- Artigo atualizado no dia 10 de julho de 2020 -

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         O novo coronavírus (SARS-CoV-2) já levou quase 562 mil pessoas à morte e acumula mais de 12 milhões de casos confirmados ao redor do mundo. Uma análise realizada pela Financial Times revelou ainda que o número de mortes pode ser 60% maior em relação ao total registrado oficialmente, ao comparar a média de mortes nos últimos 4 anos em 14 países com o total de mortes acumulados este ano em um mesmo período (Ref.1). E nesse cenário de verdadeira carnificina, uma pergunta ainda atormenta a comunidade científica: como a doença causada pelo COVI-19 mata o indivíduo infectado? Seria o vírus por si só, ou o responsável é o sistema imune reagindo de forma mais agressiva ao vírus? Essa incerteza está tornando difícil para os médicos determinarem o melhor caminho para tratar os pacientes que estão em estado crítico, especialmente considerando a falta de estudos clínicos de grande porte demonstrando a eficácia de medicamento x ou y.

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            Apesar do pulmão ser o alvo preferencial do vírus, seu alcance no corpo pode englobar vários órgãos, incluindo o coração e vasos sanguíneos, rins, intestino e cérebro (síndrome de disfunção em múltiplos órgãos). O consenso atual na comunidade médica é a de que a COVID-19 deve ser tratada como uma doença sistêmica, e não apenas respiratória.

"[A doença] pode atacar quase tudo no corpo com consequências devastadoras," disse o cardioogista Harlan Kumholz da Universidade de Yale e do Hospital Yale-New Haven, EUA, o qual está liderando múltiplos esforços para reunir dados sobre o COVID-19, em entrevista para a Science Magazine (Ref.8).

           Quando uma pessoa infectada expele gotículas - e possivelmente aerossóis (I) - potencialmente infecciosas e alguém as inalam, o SARS-CoV-2 entra pelo nariz e pela garganta. Em um estudo publicado no periódico Nature Medicine (Ref.9), pesquisadores mostraram que certas células - ciliadas e produtoras de muco - presentes no nariz são aquelas no trato respiratório que possuem os maiores níveis expressos das proteínas ACE2 e TMPRSS2 protease, necessárias para a infecção do SARS-CoV-2. Isso sugere que essas células sãos a mais provável rota inicial de infecção do vírus e reforça a possível importância dos aerossóis na disseminação do vírus - ao serem inalados naturalmente pelo nariz. Esse cenário foi corroborado por um estudo mais recente publicado na Cell (Ref.23), o qual revelou um gradiente de infectividade/expressão ACE2 decrescendo do nariz para o trato respiratório inferior. No estudo os autores especularam que o vírus se estabelece primeiro no nariz e, então, acabam sendo transportado efetivamente para o trato respiratório inferior quando aspirado ao longo da via aérea.




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(I) Leitura recomendada: Quais os sintomas da COVID-19?

          Nesse sentido, ao longo do corpo, a presença do receptor ACE2, o qual normalmente ajuda a regular a pressão sanguínea, denuncia a vulnerabilidade de uma gama de tecidos à infecção pelo novo coronavírus. Uma vez dentro das células, o vírus força o material genético do hospedeiro a aceitar seu material genético (RNA) e passar a produzir várias cópias de partículas virais, estas as quais ficam prontas para invadir outras células saudáveis.

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> O receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) está localizada na superfície das células endoteliais de artérias e veias, músculo liso arterial, epitélio do trato respiratório, epitélio do intestino delgado, epitélio do trato respiratório, e em células imunes. Em um pulmão adulto normal, o ACE2 é expresso primariamente nas células alveolares epiteliais do tipo II, as quais podem servir como um reservatório viral. Essas células produzem surfactantes que reduzem a tensão superficial, portanto prevenindo os alvéolos de colapsarem, e portanto são críticos para as trocas gasosas no tecido pulmonar. Danos a essas células podem explicar as lesões severas observadas em pacientes com COVID-19. Sérias lesões também podem ser causadas pelo vírus nos outros órgãos que também expressam o ACE2.





            À medida que o vírus se multiplica, uma pessoa infectada pode expelir uma grande quantidade de cópias para o ambiente, especialmente durante a primeira semana ou em torno desse prazo. Sintomas podem estar ausentes nesse ponto, ou o indivíduo infectado pode desenvolver uma febre, tosse seca, garganta inflamada, perda de paladar e de olfato, ou dores de cabeça e no corpo, diarreia e vômitos, entre outros sintomas.

             Se durante essa fase inicial de infecção o sistema imune do indivíduo falha em combater o SARS-CoV-2, o vírus prossegue então para o pulmão, onde pode levar a um quadro grave de infecção (Ia). Fatores de risco como fumo, comorbidades prévias e obesidade facilitam essa progressão mais grave da doença. Aliás, em um estudo publicado no The Lancet (Ref.29), pesquisadores estimaram que mais de 22% da população mundial (1,7 bilhão de pessoas) estão sob risco de desenvolverem a forma severa da COVID-19 caso infectados por possuírem uma condição de saúde como hipertensão, diabetes, doenças cardíacas, doenças respiratórias crônicas, entre outras (e ainda excluiu-se a obesidade como fator de risco).

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(Ia) Em um estudo publicado no periódico Open Forum Infectious Diseases (Ref.27), pesquisadores pediram que mais estudos clínicos randomizados duplo-cegos controlados sejam feitos para testar a eficácia de antivirais durante a janela de oportunidade entre a emergência dos sintomas e a necessidade de hospitalização (média de 1 semana), não apenas em pacientes hospitalizados. Eles lembraram que para várias outras infecções virais respiratórias, um tratamento o mais cedo possível está associado com uma redução na taxa de mortalidade, na taxa de hospitalização, e na probabilidade de transmissão para outras pessoas.

Nesse sentido, podemos citar dois medicamentos com sugerido potencial para esse papel "preventivo" que podem ser administrados fora de um ambiente hospitalar:

- Hidroxicloroquina: Falhou em mostrar eficácia clínica até o momento na profilaxia pós-exposição. Para mais informações, acesse: Hidroxicloroquina não previne COVID-19, sugere estudo

- Famotidina: Evidências preliminares promissoras mas muito limitadas. Para mais informações, acesse: Medicamento barato e seguro contra azia mostra potencial para tratar a COVID-19
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           No tecido pulmonar, temos pequenas estruturas de sacos aéreos chamadas alvéolos pulmonares, cada uma revestida por uma camada única de células que também são ricas em receptores ACE2. Normalmente, o oxigênio cruza o alvéolo para os capilares, pequenos vasos sanguíneos associados aos sacos aéreos, e então é levado para o restante do corpo quando o sangue oxigenado no pulmão é bombeado pelo coração. Porém, em meio a guerra travada entre o vírus invasor e o sistema imune, danos colaterais acabam levando caos para essa região e trazendo graves prejuízos para a transferência normal de oxigênio. Células-brancas (leucócitos) na linha de frente de batalha liberam moléculas inflamatórias chamadas de quimocinas, as quais por sua vez reúnem mais células imunes que visam e matam células infectadas pelo vírus, levando uma mistura fluída de células mortas (pus) para trás. Esse processo é a base patológica para um quadro de pneumonia, com seus sintomas associados: tosse, febre e rápida, rasa respiração (dificuldade respiratória).

         

 
         Nesse estágio, alguns pacientes com COVID-19 se recuperam, algumas vezes, com um simples suporte respiratório via fornecimento extra de oxigênio entregue por tubos nasais. No entanto, outros acabam se deteriorando, frequentemente de forma súbita, desenvolvendo uma condição chamada de síndrome respiratória aguda grave (SRAG). Com a SRAG, níveis de oxigênio no sangue diminuem drasticamente e se torna cada vez mais difícil a respiração. Em imagens obtidas via raios-X e tomografia computacional, o pulmão desses casos mais graves mostram-se marcados com opacidades brancas onde espaços escuros  - preenchidos com ar - deveriam estar. Comumente, esses pacientes acabam terminando em ventiladores, e muitos morrem. Comumente reporta-se uma taxa de mortalidade de 50% entre pacientes com COVID-19 admitidos na UTI, apesar de um estudo mais recente publicado no periódico Critical Care Medicine (Ref.25) ter  encontrado uma taxa de 35,7% ao analisar pacientes em estado crítico em três hospitais em Alanta, EUA. 

          Autópsias mostram que os alvéolos nos casos de óbito pela doença se tornam cheios de fluído, leucócitos, muco e detritos de células pulmonares destruídas. Além disso, frequentes eventos trombóticos arteriais e venosos têm sido reportados, com taxas variando de 27% até 69% para tromboembolismo periférico venoso e taxas de até 23% para embolismo pulmonar.


   DANOS CARDIOVASCULARES

          Além dos danos pulmonares, danos e falhas cardíacas - causadas diretamente pelo vírus (!) ou indiretamente pela resposta imune ou falta de oxigênio - têm se mostrado uma das principais causas de morte entre os pacientes com COVID-19. De fato, um estudo retrospectivo de casos controlados, publicado no periódico American Journal of Neuroradiology (Ref.33), os pesquisadores concluíram que a COVID-19 é um fator de risco independente para derrame isquêmico agudo. Para piorar, mais recentemente foi encontrado que os derrames isquêmicos agudos associados com a COVID-19 são mais severos, levam a piores resultados funcionais e estão associados com maior taxa mortalidade (Ref.39).

           Complicações comuns em pacientes com COVID-19 incluem arritmia e lesão cardíaca aguda, as quais podem se manifestar em torno de 20-44% dos casos. Reforçando esse cenário, é mais do que notável mencionar que, além da idade avançada, os principais riscos de agravamento do quadro infeccioso são justamente ter um histórico de hipertensão, diabetes e obesidade, e não tanto um histórico de asma e de outras doenças respiratórias. Todos esses três fatores de risco estão intimamente ligados a doenças cardiovasculares e metabólicas. De acordo com dados do Centro de Controle de Doenças dos EUA (CDC) (Ref.10), cerca de 33% dos pacientes hospitalizados tinham alguma doença pulmonar crônica, enquanto proporção similar tinha diabetes e 50% tinha hipertensão.

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(!) Um estudo realizado por pesquisadores da USP demonstrou que o vírus é, de fato, capaz de infectar as células que formam o músculo cardíaco, também conhecidas como cardiomiócitos. Para mais informações, acesse: Novo coronavírus é capaz de infectar as células do músculo cardíaco
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           Em um estudo publicado no periódico British Journal of Haematology (Ref.12), pesquisadores encontraram que pacientes caucasianos com COVID-19 severa na Irlanda admitidos no Hospital de St James, Dublin, estavam experienciando anormais coagulações sanguíneas, e levando a centenas de micro-coágulos dentro dos pulmões - um quadro referenciado pelos pesquisadores como 'coagulopatia intravascular pulmonária'. Além disso, eles encontraram que os pacientes com maiores níveis de atividade coagulatória tinham um significativo pior prognóstico e mais prováveis de requererem admissão na UTI. Evidências prévias também vinham indicando que os micro-coágulos poderiam estar por trás de vários casos mais severos.

            Nessa linha, cada vez mais estudos vêm mostrando que esses coágulos parecem ser importantes para a patogenicidade da COVID-19, pelo menos nos casos mais graves, e essa observação clínica primeiro foi feita por uma médica Brasileira, Dra. Elnara Negri. Muitos dos efeitos da doença - como erupções roxas na pele, pernas inchadas, cateteres entupidos e morte súbita - estão associados com coágulos sanguíneos. É estimado que 20-30% dos pacientes com COVID-19 em estado crítico (Ref.14) estejam desenvolvendo quadros de trombose. Coágulos nas pernas deflagrados pela COVID-19 estão associados com um alto risco de morte ou de amputação (Ref.40). Em um estudo publicado no JAMA Network (Ref.24), analisando 34 pacientes consecutivos internados na UTI com severa COVID-19, os pesquisadores encontraram que 65% deles apresentavam trombose venosa na admissão à UTI e em 79% deles quando ultrassonogramas venosos foram realizados 48 horas após a admissão à UTI. 

         O porquê dessa "tempestade de coágulos" emergir nesses pacientes ainda é um mistério, mas uma possibilidade é que o SARS-CoV-2 está atacando diretamente as células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, as quais possuem os receptores ACE2. Uma superfície endotelial saudável previne a formação de coágulos, e, se infectada e danificada, pode engatilhar o processo. Outra possibilidade é o excesso de resposta imune engatilhar o excesso de coagulação, a partir da grande quantidade de sinalizadores inflamatórios sendo liberados.

          Aliás, esses micro-coágulos se acumulando nos pulmões pode ser uma das causas para a dramática redução nos níveis de oxigênio nos pacientes com COVID-19, além da pneumonia. A infecção pode levar também a uma constrição dos vasos sanguíneos, aumentando a incidência de isquemias nos dedos, por exemplo, como vem sendo reportado em vários centros hospitalares.


   FALTA DE OXIGÊNIO, MAS SEM SUFOCAMENTO?

           Curioso notar que um bom número de pacientes com COVID-19 e que apresentam um quadro de baixíssimos níveis de oxigênio muitas vezes não expressam qualquer sintoma de falta de ar. Apesar de ser válido lembrar que o corpo não sente os níveis de oxigênio mas os níveis de dióxido de carbono no sangue (II), ainda assim temos um grande mistério: como o vírus está interferindo na oxigenação do sangue mas não na liberação de dióxido de carbono? Ora, se o problema fosse apenas os danos nos alvéolos, esperaríamos ter uma maior dificuldade tanto na saída (sangue rico em dióxido de carbono) quanto na entrada de ar (sangue rico em oxigênio).

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(II) Leitura recomendada: A sensação de sufocamento é devida à falta de oxigênio?

           Apesar de nenhuma hipótese ser ainda minimamente satisfatória, é possível que em alguns estágios da doença, o SARS-CoV-2 altere o delicado balanço de hormônios que ajudam a regular a pressão sanguínea e a contrair os vasos sanguíneos indo para os pulmões. Nesse sentido, a assimilação de oxigênio é impedida pelos vasos sanguíneos contraídos, não por bloqueio dos alvéolos pulmonares. Para isso, o vírus estaria afetando a biologia vascular. Os danos trombóticos também podem estar associado com o fenômeno.


   DANOS RENAIS

          Mas danos cardiovasculares não são os únicos que explicam parte da falta de efetividade dos ventiladores mecânicos ou outras intervenções que visam o tecido pulmonar. Falhas renais e lesões hepáticas representam outro conjunto de efeitos colaterais que comumente caracterizam a COVID-19, e médicos já estão clamando por um maior suprimento de equipamentos de diálise como parte do arsenal contra a doença.

          Reportes têm indicado que falhas renais podem afetar de 27% até 44% dos pacientes com COVID-19, e aqueles com lesão renal aguda parecem ser mais do que cinco vezes mais prováveis de morrer do que aqueles sem o problema. E partículas virais já foram encontradas nos rins durante autópsia de vítimas da doença. Por outro lado, ventiladores aumentam os riscos de danos renais, assim como fármacos antivirais como o remdesivir - atualmente o único medicamento com boas evidências suportando benefícios clínicos (III) -, sugerindo que esses danos podem não ser causados pelo ataque do vírus, mas como efeito colateral do tratamento. Um exagero na resposta imune pode ser também a causa. E para os medicamentos em geral, é preciso também levar em conta que a deficiência renal pode promover o acúmulo dos fármacos sendo administrados no sangue e expor os pacientes a sérios efeitos colaterais. A cloroquina e a hidroxicloroquina são de especial preocupação, por serem medicamentos muito tóxicos em mínimo excesso.

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(III) Leitura recomendada: Remdesivir mostrou substancial eficácia clínica no tratamento da COVID-19


           Em específico, um caso reporte no The New England Journal of Medicine (Ref.19) descreveu um paciente do sexo masculino e de 68 anos de idade admitido em um hospital com febre, falta de ar e danos renais agudos causados pela COVID-19. O paciente evoluiu para um quadro grave. Os médicos que acompanharam o tratamento alertaram que apesar de diurese ser um componente importante no tratamento de pacientes com COVID-19, um excesso de diurese pode potencialmente exacerbar os danos renais e outros efeitos patogênicos da doença. Hemodiálise foi iniciada no 15° dia de hospitalização, mas é incerto se esse procedimento foi essencial para a eventual melhora do paciente.

            Médicos em New York, EUA, observaram falha renal em até 50% dos pacientes na UTI, e com cerca de 5 a 10% dos pacientes necessitando de uma diálise (Ref.38).

          E as crianças e adolescentes não parecem escapar dos danos renais. Em um estudo publicado no The Lancet Child & Adolescent Health (Ref.28), pesquisadores analisaram 52 pacientes pediátricos (idades de 0 a 16 anos) com COVID-19 em hospitais de Londres, Reino Unido, e encontraram que 15 delas (29%) tinham lesões renais agudas (indicadas pelo nível bem maior de creatinina circulante no sangue) e que eram mais prováveis de apresentarem vômitos e diarreias. A maioria dos casos de lesões (93%) ocorreram nos pacientes atendidos na UTI pediátrica.


   DANOS NEURAIS

         Cerca de metade dos pacientes hospitalizados com COVID-19 apresentam manifestações neurológicas da doença, as quais incluem dores de cabeça, tontura, atenção reduzida, dificuldade de concentração, desordens de olfato e de paladar, ataques epilépticos, derrames, fraqueza e dores musculares. E o número de manifestações neurológicas da infecção pelo SARS-CoV-2 está rapidamente se acumulando. Esses danos neurais podem ser o resultado de uma variedade de mecanismos incluindo estados hiper-inflamatórios e hiper-coagulatórios vírus-induzido, infecção direta do sistema nervoso central (SNC), e processos imune-mediados pós-infecção. Exemplo de doenças do SNC central ligadas à COVID-19 incluem encefalopatia, encefalite, encefalomielite aguda disseminada, meningite, derrames hemorrágicos e isquêmicos, trombose venosa do sinus e endotelialite. No sistema nervoso periférico, a COVID-19 foi associada com disfunções de paladar e de olfato, lesões musculares, síndrome de Guillain-Barre e suas variantes. Ainda são incertos as consequências a longo prazo.

         Especialistas Norte-Americanos recentemente sugeriram classificar os efeitos da COVID-19 no sistema nervoso em três estágios de danos cerebrais. Para mais informações, acesse: Especialistas alertam que a COVID-19 é uma ameaça para todo o sistema nervoso.

         Por outro lado, em um estudo publicado no The New England Journal of Medicine (Ref.30), analisando o cérebro de 18 pacientes (78% mulheres e idade média de 62 anos) que morreram de COVID-19, os pesquisadores encontraram apenas mudanças hipóxicas no tecido cerebral, sem sinal de encefalite ou outras mudanças específicas no cérebro associadas ao vírus. Aliás, o vírus não foi detectado de forma significativa no tecido cerebral. Isso pode indicar que os danos diretos no sistema nervoso pelo SARS-CoV-2 podem não ser tão comum, ou afetar apenas certos subgrupos de pacientes ou com mais frequência apenas certos quadros de progresso da doença.

         Porém, em um estudo subsequente, publicado no periódico Neurology (Ref.31), pesquisadores encontraram biomarcadores - NFL e GFAp - indicativos de danos cerebrais em elevada concentração na maioria dos 18 pacientes com COVID-19 severa analisados e concentração aumentada entre pacientes (9) com COVID-19 moderada.


   SISTEMA IMUNE DESREGULADO?

          Dados clínicos preliminares sugerem que o sistema imune atua em parte no declínio e morte de pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2, algo que acabou fomentando tratamentos usando esteroides que freiam a resposta imune. Mas alguns desses tratamentos agem de forma ampla para suprimir o sistema imune, o que traz o perigo de que esses fármacos possam, na verdade, reduzir a habilidade do corpo de manter a infecção viral sob controle. Um desses tratamentos é justamente representado pela hidroxicloroquina, a qual reduz a capacidade imune do indivíduo, sendo esse exatamente um dos motivos dela ser usada para o tratamento de lúpus e de artrite reumatoide [apesar desse não ser o único mecanismo de ação proposto para a droga].

          "Meu grande medo é que essa situação chegue a um extremo, onde as pessoas estão usando qualquer coisa que elas tenham em mão para desligar a resposta imune," disse Daniel Chen, um imunologista e chefe médico na IGM Biosciences, na Califórnia, em entrevista recente para a Nature (Ref.2). "Você não pode derrubar o sistema imune em um momento quando o corpo está batalhando contra uma infecção."

          À medida que os pacientes com COVID-19 enchem os hospitais, os médicos cada vez mais buscam na literatura médica - muitas vezes limitados a estudos preprints (não-revisados por pares) e dados incompletos - por terapias e protocolos de tratamento que possam ajudá-los a salvar o maior número possível de vidas. Alguns médicos estão tentando inclusive misturas de medicamentos sem comprovação científica de eficácia.

          Algumas das primeiras análises de pacientes com COVID-19 na China sugeriram que o SARS-CoV-2 não era o único responsável por causar extensivos danos no tecido pulmonar, danos cardíacos e subsequente morte. Ao invés disso, teríamos uma resposta imune exagerada fazendo os pacientes ficarem severamente doentes ou causando morte. Algumas pessoas que estavam criticamente doentes com COVID-19 expressavam altos níveis de proteínas no sangue chamadas de citocinas, algumas das quais podem escalar respostas imunes. Entre essas citocinas, temos uma pequena mas potente molécula sinalizadora chamada de interleucina-6 (IL-6). A IL-6 possui a função de reunir componentes do sistema imune frente a uma infecção, incluindo células-brancas chamadas macrófagos. Macrófagos, por sua vez, alimentam processos inflamatórios e podem danificar células pulmonares normais também. A liberação dessas citocinas, conhecida como 'tempestade de citocina', pode também ocorrer com outros vírus, como o HIV.

             O rápido aumento de citocinas atrai um excesso de células imunes, como linfócitos e neutrófilos, resultando em uma infiltração dessas células nos pulmões e causando danos no tecido pulmonar. Essa tempestade de citocinas eventualmente causa febre alta, vazamento excessivo de vasos sanguíneos, coágulos ao longo do corpo, pressão sanguínea extremamente baixa, falta de oxigênio, acidez excessiva no sangue e acúmulo de fluídos nos pulmões ('efusão pleural'). 

           As células brancas (leucócitos) são desorientadas, e acabam atacando e inflamando mesmo tecidos saudáveis, levando a falhas no pulmão, coração, fígado, intestino, rins e genitais (síndrome de disfunção múltipla dos órgãos). Isso pode piorar ou desligar completamente os pulmões (síndrome de estresse respiratório agudo) devido à formação da assim chamada membrana hialina, composta de detritos proteicos e células mortas, revestindo o tecido pulmonar e tornando difícil a absorção de oxigênio.

          Para frear essa tempestade, uma intervenção terapêutica ideal seria com fármacos que bloqueassem a atividade da IL-6 e reduzisse o fluxo de macrófagos para os pulmões. Tal tipo de fármaco, conhecido como inibidor de IL-6, já existe para o tratamento de artrite reumatoide e outras desordens auto-imunes, englobando um espectro de diferentes medicamentos. Um deles é chamado de Actemra (tocilizumab), e já foi inclusive aprovado na China para tratar os pacientes com COVID-19. Estudos clínicos randomizados envolvendo um grande número de participantes estão sendo realizados no momento para verificar a real eficácia desses medicamentos contra o novo coronavírus.

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          No entanto, globalmente, não existe muitos medicamentos como a Actemra disponíveis para teste, e, por isso, médicos estão voltando a atenção para esteroides, os quais reduzem a atividade do sistema imune de forma mais ampla. Os inibidores de IL-6 podem suprimir apenas aquelas respostas imunes deflagradas pela IL-6, permitindo que outras respostas imunes possam continuar ajudando o corpo a lutar contra o COVID-19. Mas esteroides e algumas outras terapias que agem de forma mais generalista podem reduzir substancialmente a habilidade do corpo de lutar contra infecções no geral. Esses medicamentos não irão apenas suprimir macrófagos, mas também células imunes chamadas de células-T CD4, as quais são cruciais para iniciar as respostas imunes, e também células-T CD8, as quais são verdadeiros antivirais naturais do corpo, capazes de destruir células infectadas com mais precisão do que os macrófagos - apesar das células-T estarem também envolvidas no desenvolvimento da tempestade de citocinas em alguma extensão (Ref.32).

          Embora os níveis de IL-6 são altos em alguns pacientes agudamente doentes, cargas virais também se encontram altas, sugerindo que o corpo está ainda lutando contra uma infecção viral ativa. Nesse sentido, bloquear células-T importantes nessa luta pode piorar o estado do paciente. É difícil quantificar o quanto de dano está vindo da ação do vírus de infectar e destruir células saudáveis e o quanto de dano é proveniente da própria resposta imune do paciente, e geralmente é sempre uma combinação dos dois.             

          Em um estudo mais recente publicado no periódico Frontiers in Immunology (Ref.20), pesquisadores reportaram resultados positivos com o uso de interferon (IFN)-α2b, em um cohort de pacientes com COVID-19, em Wuhan, China. No estudo clínico, não-controlado (apenas exploratório), 77 adultos hospitalizados foram tratados ou com IFN-α2b nebulizado, arbidol, ou com uma combinação de IFN-α2b + arbidol. O tratamento com IFN-α2b, com ou sem arbidol, significativamente reduziu a duração do vírus no trato respiratório superior (-7 dias na média) e, em paralelo, reduziu a duração de níveis elevados dos marcadores inflamatórios IL-6 e CRP. 

          Nesse sentido, especialistas apostam que uma terapia ideal pode ser representada por uma combinação de medicamentos, como um inibidor IL-6 que não suprime completamente o sistema imune e um antiviral que vise exclusivamente o vírus.

            Existem cada vez mais evidências também de que altos níveis de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) - os neutrófilos são um tipo de leucócito capaz de realizar fagocitose, sendo os principais responsáveis pela defesa primária contra patógenos - é um dos responsáveis pelo curso mais severo da doença (Ref.37). Essa armadilha imune é constituída por cromatina, proteínas microbicidas e enzimas oxidantes que são liberadas por neutrófilos para conter infecções. No entanto, quando não propriamente regulada, as NETs possuem potencial de propagar inflamação e trombose microvascular - incluindo nos pulmões de pacientes com SRAG).

           

          É sugerido também que a ativação excessiva dos receptores de hidrocarboneto de arila (AhRs) pelo SARS-CoV-2 - durante a infecção celular - contribuam também para ativar uma série de processos - incluindo fatores de inflamação e liberação de citocinas - que levam ao completo caos em todo o corpo (Ref.40). Esse mecanismo patogênico é conhecido como Síndrome de Ativação Sistêmica de AhR.


   CRIANÇAS E ADOLESCENTES

         É também importante lembrar que apesar das crianças e adolescentes serem afetados com menor intensidade pela COVID-19, indivíduos nessa faixa de idade estão longe de serem completamente imunes a complicações mais graves da doença. Em um estudo publicado no Journal of Pediatrics (Ref.34), pesquisadores compararam 46 crianças, adolescentes e jovens adultos de 1 mês até 21 anos de idade (média de 13 anos) que requereram hospitalização seja em uma unidade geral seja em uma unidade de tratamento intensivo infantil. Eles encontraram que aqueles requerendo tratamento intensivo tinham altos níveis de inflamação e necessitaram de suporte respiratório extra, comparado com os casos menos severos. Do total de casos na unidade intensiva (13 pacientes), quase 80% desenvolveram síndrome de estresse respiratório agudo (ARDS), quadro mais comumente associado a adultos com COVID-19 em estado crítico. Quase 50% das crianças com ARDS precisaram de ventiladores.

          Existe também uma Síndrome Multi-Sistêmica Inflamatória sendo expressada com cada vez mais frequência nas crianças que está diretamente ligada à infecção pelo SARS-CoV-2 (Ref.35). A síndrome possui características similares à doença de Kawasaki e à síndrome de choque tóxico.

          Nesse sentido, em um estudo publicado no The New England Journal of Medicine (Ref.36), entre 186 pacientes analisados com idade inferior a 21 anos apresentando síndrome inflamatória multissistêmica, os pesquisadores identificaram que 40% deles expressaram um quadro similar à doença de Kawasaki, especialmente entre aqueles com menos de 5 anos de idade. Aliás, o estudo alertou que a síndrome inflamatória multissistêmica - associada a sérios danos em múltiplos órgãos - em crianças e adolescentes infectados com o SARS-CoV-2 - e mesmo entre aqueles previamente saudáveis - levou a graves quadros clínicos, incluindo mortes. Do total de pacientes analisados (média de idade de 8,3 anos), 80% necessitaram de tratamento intensivo, 20% precisaram de ventilação mecânica e 4 morreram. Entre os óbitos, 2 eram previamente indivíduos saudáveis.
           

   MEDICAMENTOS E FOCO NO BÁSICO

          No momento, existem apenas dois medicamentos com sólido suporte científico de eficácia para o tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19: Dexametasona (Dexametasona é comprovadamente eficaz no tratamento da COVID-19, aponta estudo Britânico) e Remdesivir (Remdesivir mostrou substancial eficácia clínica no tratamento da COVID-19). A dexametasona visa apenas casos graves e está associada com uma substancial redução na taxa de mortes pela doença. No caso do Remdesivir, seu uso não está associado com uma significativa taxa de mortalidade, mas, sim, com uma substancial redução no tempo de hospitalização. Já uma das maiores promessas no início do ano - hidroxicloroquina - não conseguiu demonstrar eficácia em testes clínicos randomizados de grande porte (Hidroxicloroquina é comprovadamente ineficaz para tratar a COVID-19).

           E enquanto ainda não compreendemos muito bem como o COVID-19 ataca e mata, e estamos desorientados em relação a qual o regime medicamentoso mais adequado para cada caso, outras medidas tão ou mais relevantes podem estar sendo perigosamente subestimadas. 

       Para exemplificar, em um estudo publicado no periódico JAMA Network (Ref.5), pesquisadores analisaram 168 pacientes que morreram na China devido ao COVID-19 (idade média de 70 anos), e encontraram que 46 deles somente receberam oxigenação nasal ou via máscara facial pouco antes de morrerem, e apenas 34 dos pacientes foram intubados e receberam ventilação mecânica invasiva, e apenas 2 receberam tratamento de oxigenação com membrana extracorpórea. Ou seja, a grande maioria dos pacientes recebeu intubação tardia, e evidências prévias indicam que atraso nesses procedimentos está altamente associado com uma maior taxa de mortalidade. Somando-se a isso, hipertensão foi a mais comum comorbidade crônica identificada entre os pacientes que morreram, indicando que essa condição pode ser um fator importante a ser olhado para prever os piores prognósticos.

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          Além dessas intervenções, outra também fácil de ser aplicada, efetiva e não associada a riscos é o posicionamento do paciente de barriga para baixo (posição pronada) durante a ventilação mecânica, um protocolo já padrão aqui no Brasil e outras partes do mundo e estabelecido primeiro pelas experiências dos Chineses no tratamento de casos.

          Seguindo nessa linha, é mais do que válido citar um estudo publicado no periódico American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (Ref.21), no qual foi mostrado que a maioria dos pacientes com um quadro mais grave - geralmente envolvendo síndrome respiratória aguda grave - se recuperavam da COVID-19 apenas com o tratamento padrão visando falha respiratória. Os pesquisadores analisaram cuidadosamente os dados de 66 pacientes criticamente doentes tratados no Hospital Geral de Massachusetts (MGH) e no Centro Médico Diaconisa de Israel (BIDMC) entre 11 de março e 30 de março. Eles mostraram que a taxa de morte desses pacientes - que estavam sob tratamento padrão - foi de 16,7%, muito similar daquela reportada em outros hospitais. Além disso, ao longo de um período médio de 34 dias, 75,8% dos pacientes que estavam em ventiladores foram liberados da UTI.

          Nesse último estudo, com base nos achados, os pesquisadores alertaram para o uso de novas terapias com baixo suporte científico de eficácia para o tratamento de pacientes com COVID-19. Seria aconselhável esperar por testes clínicos randomizados de grande porte antes de usar um ou outro medicamento ou terapia, e focar nas guias cientificamente bem estabelecidas para o tratamento de pacientes. Como o vírus causa danos generalizados, especialistas também recomendam uma intensiva manutenção das funções dos órgãos, e não só do pulmão, com o uso, por exemplo, de um sistema de purificação hepática artificial do sangue ou uma terapia de troca renal para filtrar o sangue via meios mecânicos.           

           
REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.ft.com/content/6bd88b7d-3386-4543-b2e9-0d5c6fac846c
  2. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7 
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32034323 
  4. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.08.20057893v1.full.pdf  
  5. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2764293  
  6. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.06.20054890v1
  7. http://viruseradication.com/journal-details/Minimum_costs_to_manufacture_new_treatments_for_COVID-19/
  8. https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes
  9. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6
  10. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html
  11. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2020.00078/full
  12. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16749
  13. https://www.sciencemag.org/news/2020/04/why-don-t-some-coronavirus-patients-sense-their-alarmingly-low-oxygen-levels
  14. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01403-8
  15. https://www.cshl.edu/global-network-studies-role-of-immune-cells-in-covid-19-deaths/
  16. https://insight.jci.org/articles/view/138999
  17. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765633
  18. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20074583v1
  19. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2002418
  20. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01061/full
  21. https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202004-1163LE
  22. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2020.00189/full
  23. https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30675-9.pdf
  24. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2766543
  25. https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/9000/ICU_and_Ventilator_Mortality_Among_Critically_Ill.95639.aspx?PRID=CCM_PR_ICU_060420
  26. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad200581
  27. https://academic.oup.com/ofid/advance-article/doi/10.1093/ofid/ofaa232/5856762
  28. https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(20)30178-4/fulltext
  29. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/langlo/PIIS2214-109X(20)30264-3.pdf
  30. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2019373
  31. https://n.neurology.org/content/early/2020/06/16/WNL.0000000000010111
  32. https://immunology.sciencemag.org/content/5/48/eabd2071
  33. http://www.ajnr.org/content/ajnr/early/2020/06/25/ajnr.A6650.full.pdf
  34. https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(20)30580-1/pdf
  35. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.05.20123117v1
  36. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021680
  37. https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2020007008/461219/Neutrophil-Extracellular-Traps-NETs-Contribute-to
  38. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0968-3
  39. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.120.031208
  40. https://content.iospress.com/articles/restorative-neurology-and-neuroscience/rnn201042
  41. https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020202348