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Cloroquina e hidroxicloroquina são efetivos contra o novo coronavírus?

- Artigo atualizado no dia 9 de abril de 2020 -

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          Em dezembro de 2019, um novo coronavírus causou um grande surto de doença pulmonar na cidade de Wuhan, a capital da província de Hubei na China, e tem desde então se espalhado globalmente. O vírus eventualmente foi nomeado SARS-CoV-2, devido ao fato do seu genoma (constituído de RNA) ser ~82% idêntico ao coronavírus (SARS-CoV) responsável pelo SARS (síndrome respiratória aguda grave). Ambos os vírus pertencem ao clado b do gênero Betacoronavirus. A doença causada pelo SARS-CoV-2 é chamada COVID-19. Apesar dos casos de infecção inicialmente estarem conectados ao mercado de animais e alimentos marinhos de Wuhan, uma eficiente transmissão humano-para-humano levou ao crescimento exponencial do número de casos e a eventual declaração de uma pandemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS).

         No momento, são mais de 1,4 milhões de casos oficialmente confirmados, com uma taxa de mortalidade em torno de 3,7%, mas alcançando níveis alarmantes na Itália (I). No geral, pacientes contraindo a forma severa da doença constituem aproximadamente 15% dos casos. Nenhum
tratamento efetivo ainda existe para o COVID-19.

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(I) Para mais informações sobre o assunto, acesse: O que se sabe até o momento sobre o novo vírus da China?

          Em resposta, muitos centros de pesquisa - em Universidades e no setor industrial - estão correndo contra o tempo para o desenvolvimento de uma vacina e de medicamentos que possam prevenir ou tratar o COVID-19. Nesse último caso, um número de estudos vêm sendo publicados avaliando anti-virais já existentes no mercado para o tratamento de outras enfermidades e que podem também ser efetivos contra o SARS-CoV-2.

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          Nesse sentido, vem sendo amplamente divulgado nas redes sociais - especificamente pelos presidentes Donald Trump e Jair Bolsonaro - que medicamentos contendo as substâncias hidroxicloroquina e cloroquina - usados para o tratamento contra a malária, reumatismo, inflamação nas articulações, lúpus, entre outros - são altamente eficientes para tratar o novo coronavírus. Isso fez com que a procura e o interesse por esses medicamentos aumentasse de forma robusta não só aqui no Brasil como em outros países, ameaçando inclusive o estoque visando pacientes em real necessidade desses fármacos.

          Mas quais as evidências científicas para essas duas substâncias? Vale a pena consumi-los em caso de infecção pelo SARS-CoV-2? Existem outros potenciais medicamentos para o tratamento do COVID-19?


   HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA

          A cloroquina - um fármaco imunomodulante tradicionalmente usado para tratar malária e amebíase - tem sido usada amplamente ao redor do mundo por mais de 70 anos, e faz parte da lista de medicamentos essenciais da OMS. Além de barato, esse fármaco possui um perfil clínico de segurança bem estabelecido para certas doenças. Estudos clínicos preliminares in vivo e in vitro têm reportado que esse medicamento também parece ser efetivo em reduzir a replicação viral de um número de infecções, incluindo o coronavírus associado ao SARS e ao MERS (síndrome respiratória do Oriente Médio).


          No entanto, a eficácia e a segurança da cloroquina para o tratamento da pneumonia causada pelo SARS-CoV-2 permanecem inconclusivas. Estudos mais recentes in vitro sugerem que o fosfato de cloroquina é eficiente em inibir a infecção pelo SARS-CoV-2 in vitro (em células cultivadas fora de um sistema vivo) (Ref.2).

         Uma revisão sistemática publicada esta semana no periódico Journal of Critical Care (Ref.3), analisando estudos clínicos na literatura acadêmica (PubMed e EMBASE) sobre o uso de cloroquina e formulações derivadas em pacientes com COVID-19, concluiu que existe suficiente e racional pré-clínica evidência em relação à efetividade da cloroquina para o tratamento dessa doença assim como evidência de relativa segurança no uso a longo prazo na prática clínica que justificam a pesquisa clínica sobre o tópico. Porém, os autores do estudo também reforçam que, no momento, o uso de cloroquina para o tratamento do COVID-19 precisa ser restrito somente a testes clínicos eticamente aprovados.

          Sem estudos clínicos de qualidade in vivo, e falta de testes clínicos em um grande número de pacientes humanos, é mais do que arriscado recomendar o amplo uso de cloroquina para o tratamento de pacientes infectados pelo SARS-CoV-2, especialmente fora de um centro de saúde e sem acompanhamento médico dedicado. Os efeitos colaterais e interações com outros medicamentos precisam ser levados em conta, ou um grande número de pacientes infectados pode piorar o estado de saúde. Aliás, o uso acima do recomendado de cloroquina pode causar envenenamento agudo e morte - somando-se a outros possíveis e sérios efeitos colaterais listados na bula. Isso sem contar que aprovações de uso sem suficiente suporte científico pode fomentar uma maior demanda desnecessária - e consequente escassez de estoque - de um medicamento essencial para inúmeras pessoas, especialmente nas áreas tropicais fortemente afetadas pela malária.

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   HIDROXICLOROQUINA

          Em uma carta ao editor, publicada no periódico Nature (Ref.4), pesquisadores Chineses também reportaram que o sulfato de hidroxicloroquina - um derivado da cloroquina que possui um grupo hidroxila (-OH) extra em sua estrutura molecular e primeiro sintetizado em 1946 - parece ser também efetivo para inibir a infecção pelo SARS-CoV-2, com base em experimentos in vitro. Usado para o tratamento de doenças auto-imunes como a artrite reumatoide e o lúpus, a hidroxicloroquina já demonstrou ser 40% menos tóxica do que a cloroquina em animais - apesar de também estar associada a sérios e frequentes efeitos colaterais, como distúrbios no ritmo cardíaco (Ref.14). Em combinação com sua função anti-inflamatória, a hidroxicloroquina possui potencial para combater o COVID-19. É ainda incerto o mecanismo de ação, mas o medicamento pode agir aumentando o pH dentro da célula infectada, desfavorecendo a formação de endossomos que transportam o vírus para o interior celular.

          Corroborando esse achado, um pequeno estudo clínico publicado posteriormente no periódico International Journal of Antimicrobial Agents (Ref.13) e bastante divulgado, pesquisadores Franceses reportaram que  a substância foi testada em um grupo pequeno de voluntários em Marselha, na França, gerando resultados preliminares muito positivos. No total, foram 26 pacientes (19 pacientes como controle) recebendo a hidroxicloroquina (600 mg diários) com ou sem o antibiótico azitromicina. Os autores reportaram substancial redução da carga viral na maioria (20 casos) tratada com a hidroxicloroquina após 6 dias de tratamento, sendo que na maioria não-tratada (controle) a infecção continuou. Além disso, a azitromicina mostrou otimizar a ação anti-viral da hidroxicloroquina. Porém, existem pesadas críticas ao estudo e questionamentos quanto à metodologia usada.

          Para começar, o estudo foi de baixa qualidade, não sendo duplo cego e nem randomizado. Nesse último ponto, o grupo tratado e o grupo de controle foram formados de duas diferentes populações: o grupo de tratamento era constituído inteiramente por pacientes na instituição onde os pesquisadores trabalhavam, o Instituto Hospital Universitário Méditerranée de Infecção, em Marseille, enquanto que os pacientes do grupo de controle vieram de outros hospitais no sul da França. O grupo de tratamento (média de idade de 51,2 anos) era significativamente mais velho do que o grupo de controle (idade média de 37,3 anos), introduzindo uma importante variável negligenciada. Além disso, o estudo era aberto, onde os médicos e os pacientes sabiam quais os tratamentos estavam sendo aplicados (efeito placebo agindo fortemente em ambos os grupos). Outro medicamento de teste aplicado sem randomização foi a azitromicina. E o mais notável: no início do estudo, eram 42 participantes no total, onde três foram transferidos para a UTI, um morreu, um deixou o hospital, e um parou de tomar o medicamento devido a náuseas. E todas essas complicações estavam no grupo tratado, enquanto no grupo de controle nenhuma complicação foi observada. E o pior: todas os seis casos de complicação foram retirados do estudo, ficando apenas 36 para análise.

           De fato, duas semanas após a publicação do estudo, a proprietária do periódico - Sociedade Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana - declarou em nota (Ref.22) que o artigo [do estudo] não possuía o padrão mínimo de qualidade, especialmente devido à falta de explicações adequadas sobre as triagens e metodologias de análise. Comentando sobre o estudo, o professor de saúde pública da Universidade da Califórnia, Andrew Noymer, disse que os resultados obtidos pelo grupo Francês não possuem valor científico, e que eles deveriam ter feito pelo menos um estudo clínico randomizado (Ref.23). Esses problemas são também destacados por um estudo preprint publicado por um time internacional de pesquisadores (Dinamarqueses, Britânicos e Holandeses) (Ref.31), os quais também não encontraram mínima confiabilidade nos dados reportados pelo estudo Francês citando as falhas já mencionadas e outros graves problemas de metodologia

            Um segundo estudo Francês publicado no final de março no periódico Médecine et Maladies Infectieuses (Ref.24) aumentou o alerta para os resultados do polêmico estudo ao analisar 11 pacientes com COVID-19 sob o uso de hidroxicloroquina (600 mg/d por 10 dias) + azitromicina (500 mg no primeiro dia e 250 mg nos 4 dias seguintes), e usando o mesmo regime medicamentoso proposto. No total, foram 7 homens e 4 mulheres com uma idade média de 58,7 anos; 8 dos pacientes tinham comorbidades englobadas como fatores de risco, como obesidade e câncer. No momento de início do tratamento, 10 deles tinham febre e estavam recebendo terapia de oxigênio nasal. Dentro de 5 dias sob o uso de hidroxicloroquina + azitromicina, um paciente morreu e dois foram transferidos para a UTI. Em um paciente, o tratamento foi descontinuado devido à emergência de uma arritmia cardíaca (efeito colateral). Nos pacientes vivos, o RNA do SARS-CoV-2 ainda era detectável em 8 deles mesmo após 5-6 dias de tratamento, onde que no outro estudo Francês a carga viral detectada foi zero. Os pesquisadores concluíram que não encontraram evidência de uma forte atividade antiviral da hidroxicloroquina em combinação com azitromicina ou benefício clínico para o tratamento de pacientes hospitalizados.

           Corroborando esses resultados, um estudo clínico randomizado Chinês publicado no periódico Journal of ZheJiang University (Ref.25), avaliando a eficácia da hidroxicloroquina (400 mg/dia por 5 dias) no tratamento de 30 pacientes com COVID-19 no Centro Clínico de Saúde Pública de Shangai, não encontrou diferença significativa de prognóstico ou mesmo redução no tempo de hospitalização entre aqueles tomando o medicamento (15) e aqueles no grupo de controle recebendo tratamento tradicional (15).

           Por outro lado, um outro estudo clínico randomizado Chinês preprint, envolvendo 62 pacientes com COVID-19 no Hospital Renmin, da Universidade de Wuhan, e publicado no periódico medRvix (Ref.26) encontrou que o uso de hidroxicloroquina (400 mg/dia por 5 dias) diminuiu significativamente o tempo de hospitalização e melhorou significativamente o quadro de pneumonia em 80% dos pacientes tratados em comparação com 54% dos pacientes no grupo de controle. Do total de participantes 29 eram mulheres e 33 homens, com idade média de 44,7 anos. E dos 4 pacientes que evoluíram um quadro severo da doença, todos estavam no grupo de controle. Segundo os autores, apesar do estudo envolver um pequeno número de participantes, os resultados sugerem que um tratamento curto com a hidroxicloroquina e excluindo pacientes mais suscetíveis aos efeitos colaterais pode auxiliar no tratamento da COVID-19. No entanto, é válido lembrar que o estudo é preprint (não passou por uma revisão de pares) e também envolveu pacientes com idade inferior a 60 anos. Os pesquisadores também recomendaram que estudos clínicos maiores e mais inclusivos fossem realizados para refutar ou corroborar os achados.

           Essas evidências conflitantes reforçam o alerta de que mais estudos clínicos de alta qualidade e envolvendo um maior número de pacientes sejam realizados para uma conclusão sobre a eficácia de uso - e o melhor uso - da hidroxicloroquina para o tratamento de pacientes com COVID-19. Fatores como idade e comorbidades específicas podem impactar profundamente no curso de tratamento. Alguns hospitais Suecos, aliás, reportaram que pararam de administrar hidroxicloroquina (e sua combinação com azitromicina) devido à falta de evidência e preocupação com os efeitos adversos (Ref.32).

          De qualquer forma, sob pressão do presidente Donald Trump - mas contra seus conselheiros da área de saúde - o FDA (Agência de Drogas e Alimentos dos EUA) liberou esta semana o uso do sulfato de hidroxicloroquina de forma controlada e por profissionais de saúde capacitados em pacientes com COVID-19 como uma alternativa emergencial de tratamento. Porém, o FDA também alertou que esse uso, até o momento, é apenas suportado por evidências anedóticas e estudos in vitro. Segundo especialistas, essa decisão apressada e baseada em política e não ciência pode inclusive dificultar a realização de testes clínicos - quem vai querer enfrentar 50% de risco de tomar placebo? - e criar empecilhos para a adoção de tratamentos potencialmente mais eficazes.

          Aliás, em 2009, durante a pandemia de H1N1 (gripe suína), um medicamento antiviral com bem mais evidências de suporte do que a hidroxicloroquina foi liberada pelo FDA para uso - sob pressão política - e mostrou-se inefetiva, sendo subsequentemente seu uso desautorizado (Ref.33).



          Em relação aos efeitos colaterais do medicamento - similares aos da cloroquina -, um estudo publicado no periódico Cardiology Magazine (Ref.15) alertou mais uma vez que pacientes com COVID-19 sob o uso da azitromicina e da hidroxicloroquina precisam ser acompanhados de perto, porque ambos os medicamentos aumentam substancialmente o risco de arritmia ventricular, a qual envolve as câmaras inferiores do coração batendo rápido e de forma irregular que pode levar a uma parada cardíaca. E unir os dois medicamentos em pacientes que já estão em condição crítica pode elevar o risco ainda mais. Balanço de riscos e benefícios deve ser realizado sempre, especialmente nos grupos de risco com problemas cardíacos prévios.       

          Em uma revisão da literatura científica, um estudo Canadense publicado no periódico CMAJ (Ref.35) reforçou o alerta para os raros mas sérios efeitos colaterais da cloroquina e da hidroxicloroquina, com o potencial desses medicamentos piorarem a doença em muitos pacientes que poderiam inclusive se recuperar sozinhos com a ajuda de tratamento convencional. Entre os potenciais efeitos adversos os pesquisadores citaram arritmias cardíacas, hipoglicemia, neuropsiquiatria, variabilidade metabólica, excesso de dosagem - altamente tóxicos, dosagens altas podem levar a um coma e parada cardíaca -, e escassez de medicamentos para pacientes com outras doenças. Eles também reforçaram a fraca evidência de efetividade desses fármacos contra o COVID-19.

            Em um preprint publicado por um time de médicos em New York tratando os pacientes de COVID-19 com hidroxicloroquina + azitromicina (Ref.29), reportou-se uma alta porcentagem de pacientes que desenvolveram anormalidades cardíacas. Em 30% dos 84 pacientes analisados, eles encontraram anormalidades nos batimentos cardíacos (prolongação do QT), com mais 11% englobando outros pacientes a um nível que os colocam em um alto risco para arritmias cardíacas. Nenhum paciente tinha câncer, mas 65% tinha hipertensão e 20% eram diabéticos. Problemas renais representaram um preditor para números perigosos de QT.

          Outro problema: um estudo preprint reportou que a combinação do fármaco metformina - amplamente usado por diabéticos - e a hidroxicloroquina levou a uma taxa de mortalidade de 30-40% em testes clínicos com ratos (Ref.30). Esse pode ser um grave problema sendo ignorado, e que pode ficar bastante visível com milhões de pessoas tomando hidroxicloroquina sem mínimo suporte científico de recomendação.

          Por fim, é bom lembrar que a hidroxicloroquina baixa a atividade do sistema imune inato, e esse é o motivo das pessoas a utilizarem para o tratamento de lúpus e para artrite reumatoide. Seria prudente administrar um medicamento tão problemático e incerto em todo paciente hospitalizado, lembrando que a grande maioria se recupera de forma segura apenas com o tratamento convencional?


   OUTROS MEDICAMENTOS

          Além da hidroxicloroquina e da cloroquina, existe evidência de que o medicamento Remdesivir - uma pró-droga nucleosídea análoga desenvolvida pela Gilead Sciences (EUA) - pode ser usada de forma efetiva para o tratamento de pacientes com COVID-19. Um recente caso reporte mostrou que o tratamento com remdesivir melhorou a condição clínica do primeiro paciente infectado pelo SARS-CoV-2 nos EUA (Ref.5). Alguns estudos nas últimas décadas também sugerem que esse medicamento trouxe benefícios para o tratamento de SARS (2002) e de MERS (2012). Testes clínicos randomizados envolvendo centenas de pacientes estão sendo conduzidos para corroborar ou não essas evidências (Ref.6).

          Outros medicamentos em similar situação - em combinação ou isolados - incluem o Lopinavir, o Sofosbuvir, o Ribavirina, corticosteroides, Actemra, Ivermectina e o Interferon alfaco-1. O lopinavir é um inibidor de protease usado no coquetel anti-HIV. O ritonavir é combinado com o lopinavir para aumentar seu tempo de meia-vida no plasma através da inibição do citocromo P450. No entanto, a OMS atualmente recomenda contra o uso rotineiro de corticosteroides em pacientes com SARS-CoV-2, com base em dados disponíveis sugerindo que esses medicamentos não estão associado com benefícios de sobrevivência e podem causar prejuízos à saúde; autoridades de saúde Chinesas concordam com a recomendação, alegando que o uso de corticosteroides é controverso nesse contexto. O mesilato de Nafamostato (Fusan) - usado para tratar pancreatite aguda e com potencial de inibir a fusão do envelope do SARS-CoV-2 à superfície da membrana da célula hospedeira - é outro promissor tratamento para o COVID-19 (Ref.19).

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          Em relação específica à Ivermectina, um estudo publicado no periódico Antiviral Research (Ref.17), pesquisadores mostraram que esse medicamento - uma droga anti-parasítica - pode inibir o SARS-CoV-2 dentro de 48 horas em culturas (redução na carga viral de 5000X) com apenas uma dose, efetivamente erradicando o material genético do vírus in vitro. O medicamento é amplamente usado e aprovado pelo FDA. Mas ainda é incerto sua eficácia in vivo contra a COVID-19.

          Especialistas Sul-Coreanos com experiência em tratar pacientes infectados com o SARS-CoV-2 não recomendam o uso de medicamentos antivirais hoje disponíveis para o tratamento de pacientes jovens, saudáveis e com sintomas leves da doença. Por outro lado, eles recomendam que o tratamento com lopinavir 400 mg, ritonavir 100 mg (2 tabletes via oral duas vezes por dia) ou cloroquina (500 mg via oral duas vezes ao dia) deveria ser considerado para o uso em pacientes mais velhos ou em pacientes com certas condições crônicas de saúde e graves sintomas - e tudo, claro, sob estrito acompanhamento médico e hospitalar. Se a cloroquina estivesse indisponível, a recomendação seria o uso de hidroxicloroquina (400 mg via oral duas vezes ao dia). Uso de ribavirina e interferon não seria recomendado como primeira linha de tratamento por causa do risco de sérios efeitos colaterais; no entanto, o uso desses medicamentos deveria ser considerado se o tratamento com lopinavir, ritonavir, cloroquina, ou hidroxicloroquina for inefetivo. (Ref.7-8)

          Porém, contudo, todavia, um estudo clínico randomizado publicado recentemente no periódico The New England of Medicine (Ref.9), analisando 199 pacientes infectados com o SARS-CoV-2, não encontrou benefícios terapêuticos significativos para o uso de Lopinavir–Ritonavir em comparação com o tratamento padrão. A mortalidade e o nível de RNA viral ao longo da hospitalização entre o grupo de controle e o grupo tratado com essas duas substâncias mostrou-se similar. Eventos adversos gastrointestinais foram mais comuns no grupo tratado com lopinavir-ritonavir, mas sérios eventos adversos foram mais comuns no grupo de controle. Por outro lado, o tratamento com lopinavir-ritonavir foi suspenso em 13 pacientes (13,8%) por causa de eventos adversos. Esse inclusive é um alerta para as pessoas que estão comprando e usando sem qualquer orientação médica medicamentos a base de hidroxicloroquina ou de cloroquina com base apenas em estudos preliminares ou especulações terapêuticas.

          O Instituto FioCruz aqui no Brasil - assim como outras instituições de pesquisa - estão também conduzindo estudos em um número de possíveis medicamentos e tratamentos visando o COVID-19. Umas das apostas mais promissoras é um medicamento antiviral que visa o tratamento do HIV, o qual em testes in vitro foi capaz de inibir a replicação viral através de interferência na principal protease (Mpro) do SARS-CoV-2, além de reduzir a produção de proteínas que estão ligadas ao processo inflamatório nos pulmões e, portanto, ao agravamento do quadro clínico da doença (Ref.36). Os especialistas também investigaram o uso combinado do atazanavir com o ritonavir, outro componente do coquetel contra o HIV. Esses medicamentos, inclusive, se mostraram melhores do que a cloroquina no combate ao vírus nos experimentos.

         A OMS também anunciou um grande estudo clínico a nível global - o qual pode incluir milhares de pacientes em dezenas de países - para testar a eficácia de seis desses medicamentos (combinados ou isolados): Remdesivir, clroroquina, hidroxicloroquina, Ritonavir/lopinavir e Ritonavir/lopinavir + interferon beta (Ref.12). O estudo -  chamado de 'SOLIDARITY' - vai ser acompanhado também por outro estudo clínico de larga escala similar coordenado pelo Instituto Nacional de Pesquisa Médica da França (INSERM) que pretende englobar 3200 pacientes oriundos de pelos menos 7 países, incluindo 800 da França.       

         Um estudo clínico randomizado de grande porte nos EUA iniciado em 11 de março de 2020 está avaliando a efetividade da hidroxicloroquina e também do antiviral combinado Lopinavir-Ritonavir para o tratamento de pacientes com COVID-19 (Ref.6).

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ATUALIZAÇÃO (06/05/20): O medicamento EIDD-2801 mostrou grande potencial em testes clínicos em ratos, reduzindo o grau de danos pulmonares e perda de massa corporal nesses animais resultantes de infecções pelo SARS-CoV-2, SARS-CoV e pelo MERS-CoV. Estudos clínicos em humanos serão iniciados em breve (Ref.21).

ATUALIZAÇÃO (09/04/20): Em um estudo preprint publicado na bioRvix (Ref.37), pesquisadores reportaram que o medicamento MMPD - um inibidor da enzima inosina-5'-monofosfato dehidrogenase (IMPDH) - é capaz de reduzir substancialmente a carga viral do SARS-CoV-2 in vitro mesmo em baixas concentrações de até 3-5 micromolar (50 mg de administração oral em humanos seriam suficientes para resultar em concentrações no plasma em torno de 2500 micromolar). Esse efeito antiviral provavelmente é devido à inibição do IMPDH, levando a uma depleção de guanosina para uso pela polimerase viral durante a replicação. Os resultados sugerem que o MMPD pode ser outra potencial alternativa de tratamento. E como o medicamento visa o maquinário celular do hospedeiro e não diretamente o vírus, chances de resistência ao medicamento desse último são baixas.
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   INIBIDORES DE α-KETOAMIDAS

          Um dos alvos terapêuticos melhor caracterizados entre os coronavírus é a protease principal (Mpro). Essa enzima é essencial para o processamento das poliproteínas que são traduzidas a partir do RNA viral. A inibição da atividade dessa enzima bloquearia a replicação viral, e considerando que nenhuma protease humana conhecida possui centros específicos de clivagem similares ao Mpro, inibidores são improváveis de serem tóxicos.

          Em um estudo publicado ontem na Science (Ref.10), pesquisadores conseguiram determinar a estrutura cristalina via raio-X, a uma resolução de 1,75 Å, do Mpro do SARS-CoV-2. A estrutura tridimensional mostrou-se altamente similar àquela do Mpro do SARS-CoV, como esperado considerando uma igual identidade de 96% do sequenciamento dessa proteína entre os dois vírus.



          Com base na estrutura do novo Mpro, os pesquisadores modificaram compostos de α-Ketoamidas já testados para a inibição enzimática do Mpro em outros coronavírus, buscando otimizar a solubilidade no plasma sanguíneo, tempo de meia-vida e a prevalência no tecido pulmonar. Um dos compostos sintetizados foi testado em ratos via inalação, a uma quantidade de 3 mg/Kg. Após 24 horas, uma concentração de 33 ng/g ainda foi encontrada no tecido pulmonar. A inalação foi bem tolerada e os ratos não mostraram quaisquer sinais de efeitos adversos, sugerindo que a administração direta do composto nos pulmões seria possível. Somando-se aos bons resultados farmacocinéticos, os pesquisadores concluíram que os novos compostos sintetizados - contendo piridona - podem ter grande potencial em medicamentos anti-coronavírus.


   ENZIMA CONCORRENTE

          Como o SARS-CoV-2 se liga ao receptor proteico ACE2 (enzima conversora de angiotensina 2) para invadir a célula hospedeira, em um estudo publicado no periódico Cell (Ref.16), pesquisadores resolveram apostar em uma "isca" para ajudar no tratamento do COVID-19. Isso pode ser feito ao se adicionar uma variante geneticamente modificada do ACE2, chamada de enzima conversora de angiotensina recombinante humana solúvel (hrsACE2), visando interromper as células de serem infectadas.

          Essa enzima modificada - aplicada na forma de um medicamento chamado APN01 - serviria para atrair o vírus a se anexar nessa cópia ao invés dos receptores ACE2, preservando as células saudáveis, levando à uma redução no crescimento do vírus no pulmão e em outros órgãos.

          Nos testes experimentais in vitro reportados pelos autores do estudo, o crescimento viral do SARS-CoV-2 foi diminuído por um fator de 1000 a 5000 em culturas, e de forma dose dependente (quanto mais hrsACE2 e quanto menor a carga viral inicial na cultura, mais eficiente a redução viral). Nesse sentido, essa estratégia de tratamento visaria os estágios iniciais da doença (COVID-19). Testes clínicos em breve serão realizados para investigar a eficiência in vivo dessa promissora estratégia.


   ANTICORPOS DE LHAMA?

          Em um estudo preprint publicado no periódico bioRxiv (Ref.18), pesquisadores mostraram que anticorpos produzidos por camelídeos, em específico de lhamas (Lama glama), podem ser usados para combater não só o SARS-CoV-2 em indivíduos infectados e hospitalizados, como também outros coronavírus. Um anticorpo conseguiu combater o MERS-CoV e outro o SARS-CoV, e quanto este último foi fusionado com um anticorpo humano, o híbrido resultante conseguiu neutralizar o SARS-CoV-2. Testes clínicos em humanos são agora necessários.

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> Falando em anticorpos, estudos clínicos estão investigando se a doação de sangue de pacientes recuperados para pacientes ainda hospitalizados pode auxiliar na recuperação desses últimos. O Canadá iniciou esta semana (06/04) o maior estudo clínico para avaliar essa via de tratamento, envolvendo 1000 pacientes de pelos menos 40 hospitais ao longo do país (Ref.34).

> A vacina da BCG pode ser um forte aliado na luta contra o SARS-CoV-2, com potencial para auxiliar na recuperação de pacientes ou mesmo prevenir a infecção pelo vírus. Para mais informações, acesse: A vacina BCG pode combater o coronavírus, sugerem cientistas
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   CÉLULAS-TRONCO

          Em um pequeno teste clínico realizado na China, em pacientes voluntários com quadro mais sério de COVID-19 no Hospital YouAn, Beijing, pesquisadores resolveram investigar se células-tronco mesenquimais - as quais possuem poderosa função imunonomodulatória - poderiam ser uma alternativa de tratamento. Dos sete pacientes que receberam intravenosamente as células-tronco, todos se recuperaram dentro de 14 dias. Aliás, 2 dias após o transplante das células-tronco, os pacientes já expressaram significativa melhora. Já no grupo de controle - três pacientes recebendo placebo e tratamento convencional -, um morreu, um desenvolveu um quadro grave e o terceiro desenvolveu Síndrome de Estresse Respiratório Agudo. Os resultados do estudo foram publicados no periódico Aging and Disease  (Ref.20).


   CONCLUSÃO

          No momento, não existe nenhum tratamento medicamentoso aprovado ou comprovado cientificamente visando a infecção pelo SARS-CoV-2. Certos antivirais e outros medicamentos com potencial terapêutico estão ainda sendo testados, mas as evidências científicas de suporte continuam fracas e oriundas de estudos in vitro e/ou de grupos muito limitados de pacientes. Além disso, existem resultados conflitantes para medicamentos como o Remdesivir e o Lopinavir. Para pacientes com sintomas leves e fora de grupos de risco, repouso, hidratação e boa alimentação durante o isolamento em casa são suficientes. E importante: esses medicamentos sendo testados, incluindo a hidroxicloroquina e a cloroquina, NÃO são para prevenção e, sim, possuem potencial terapêutico para ajudar a tratar o COVID-19. Ou seja, não devem ser usados em hipótese alguma sem a presença da doença.

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          Aliás, recentemente a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) decidiu enquadrar a hidroxicloroquina e a cloroquina como medicamentos de controle especial (Ref.11). Segundo informações da Agência a procura por hidroxicloroquina aumentou depois das pesquisas já mencionadas indicarem que esse medicamento pode ser testado no tratamento do Sars-Cov-2.

          "Apesar de promissores, não existem estudos conclusivos que comprovam o uso desses medicamentos para o tratamento da Covid-19. Assim, não há recomendação da Anvisa, no momento, para o uso em pacientes infectados ou mesmo como forma de prevenção à contaminação. Ressaltamos que a automedicação pode representar um grave risco à sua saúde." – Anvisa.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32145363/ 
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32173110/ 
  4. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
  5. https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0007/988648/COVID-19-Drug-Therapy_Mar-2020.pdf 
  6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04307693 
  7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520302253
  8. http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428
  9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
  10. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/19/science.abb3405
  11. http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/hidroxicloroquina-orientacao-aos-pacientes-e-farmacias/219201
  12. https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments
  13. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
  14. https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-provides-urgent-guidance-approach-to-identify-patients-at-risk-of-drug-induced-sudden-cardiac-death-from-use-of-off-label-covid-19-treatments/
  15. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19
  16. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf
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