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Cloroquina e hidroxicloroquina são efetivos contra o novo coronavírus?

- Artigo atualizado no dia 2 de junho de 2020 -

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          Em dezembro de 2019, um novo coronavírus causou um grande surto de doença pulmonar na cidade de Wuhan, a capital da província de Hubei na China, e tem desde então se espalhado globalmente. O vírus eventualmente foi nomeado SARS-CoV-2, devido ao fato do seu genoma (constituído de RNA) ser ~82% idêntico ao coronavírus (SARS-CoV) responsável pelo SARS (síndrome respiratória aguda grave). Ambos os vírus pertencem ao clado b do gênero Betacoronavirus. A doença causada pelo SARS-CoV-2 é chamada COVID-19. Apesar dos casos de infecção inicialmente estarem conectados ao mercado de animais e alimentos marinhos de Wuhan, uma eficiente transmissão humano-para-humano levou ao crescimento exponencial do número de casos e a eventual declaração de uma pandemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS).

         No momento, são mais de 5,3 milhões de casos oficialmente confirmados e quase 344 mil mortes registradas (I). No geral, pacientes contraindo uma forma mais severa da doença constituem aproximadamente 15-20% dos casos. Nenhum tratamento efetivo ainda existe para o COVID-19.

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(I) Para mais informações sobre o assunto, acesse: O que se sabe até o momento sobre o novo vírus da China?

          Em resposta, muitos centros de pesquisa - em Universidades e no setor industrial - estão correndo contra o tempo para o desenvolvimento de uma vacina e de medicamentos que possam prevenir ou tratar o COVID-19. Nesse último caso, um número de estudos vêm sendo publicados avaliando anti-virais já existentes no mercado para o tratamento de outras enfermidades e que podem também ser efetivos contra o SARS-CoV-2.

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          Nesse sentido, vem sendo amplamente divulgado nas redes sociais - especificamente pelos presidentes Donald Trump e Jair Bolsonaro - que medicamentos contendo as substâncias hidroxicloroquina e cloroquina - usados para o tratamento contra a malária, reumatismo, inflamação nas articulações, lúpus, entre outros - são altamente eficientes para tratar o novo coronavírus. Isso fez com que a procura e o interesse por esses medicamentos aumentasse de forma robusta não só aqui no Brasil como em outros países, ameaçando inclusive o estoque visando pacientes em real necessidade desses fármacos.

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ATUALIZAÇÃO (30/04/20): Remdesivir - uma pró-droga nucleosídea análoga desenvolvida pela Gilead Sciences (EUA) - foi o primeiro medicamento visando o COVID-19 que teve eficácia clínica limitada mas significativa comprovada por um estudo clínico randomizado de grande porte. Alguns estudos nas últimas décadas também vinham sugerindo que esse anti-viral estava associado a benefícios no tratamento de SARS (2002-03) e de MERS (2012). Para mais informações, acesse: Remdesivir mostrou substancial eficácia clínica no tratamento da COVID-19
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          Mas quais as evidências científicas para essas duas substâncias? Vale a pena consumi-los em caso de infecção pelo SARS-CoV-2?


   HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA

          A cloroquina - um fármaco imunomodulante tradicionalmente usado para tratar malária e amebíase - tem sido usada amplamente ao redor do mundo por mais de 70 anos, e faz parte da lista de medicamentos essenciais da OMS. Além de barato, esse fármaco possui um perfil clínico de segurança bem estabelecido para certas doenças. Estudos clínicos preliminares in vivo e in vitro têm reportado que esse medicamento também parece ser efetivo em reduzir a replicação viral de um número de infecções, incluindo o coronavírus associado ao SARS e ao MERS (síndrome respiratória do Oriente Médio).


          No entanto, a eficácia e a segurança da cloroquina para o tratamento da pneumonia causada pelo SARS-CoV-2 permanecem inconclusivas. Estudos iniciais in vitro sugeriram que o fosfato de cloroquina é moderadamente eficiente em inibir a infecção pelo SARS-CoV-2 (em células cultivadas fora de um sistema vivo) (Ref.2).

         Uma revisão sistemática publicada no início do ano no periódico Journal of Critical Care (Ref.3), analisando estudos clínicos na literatura acadêmica (PubMed e EMBASE) sobre o uso de cloroquina e formulações derivadas em pacientes com COVID-19, concluiu que existe suficiente e racional pré-clínica evidência em relação à efetividade da cloroquina para o tratamento dessa doença assim como evidência de relativa segurança no uso a longo prazo na prática clínica que justificam a pesquisa clínica sobre o tópico. Porém, os autores do estudo também reforçaram que, no momento, o uso de cloroquina para o tratamento do COVID-19 precisa ser restrito somente a testes clínicos eticamente aprovados.

          Sem estudos clínicos de qualidade in vivo, e falta de testes clínicos em um grande número de pacientes humanos, é mais do que arriscado recomendar o amplo uso de cloroquina para o tratamento de pacientes infectados pelo SARS-CoV-2, especialmente fora de um centro de saúde e sem acompanhamento médico dedicado. Os efeitos colaterais e interações com outros medicamentos precisam ser levados em conta, ou um grande número de pacientes infectados pode piorar o estado de saúde. Aliás, o uso acima do recomendado de cloroquina pode causar envenenamento agudo e morte - somando-se a outros possíveis e sérios efeitos colaterais listados na bula. Isso sem contar que aprovações de uso sem suficiente suporte científico pode fomentar uma maior demanda desnecessária - e consequente escassez de estoque - de um medicamento essencial para inúmeras pessoas, especialmente nas áreas tropicais fortemente afetadas pela malária.

          De fato, por causa da alta toxicidade e limitado potencial in vitro, o uso da cloroquina em testes clínicos visando o tratamento de pacientes com COVID-19 já não estão sendo mais conduzidos. O foco foi voltado para o seu derivado, a hidroxicloroquina.

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   HIDROXICLOROQUINA

          Em uma carta ao editor no começo deste ano, publicada no periódico Nature (Ref.4), pesquisadores Chineses também reportaram que o sulfato de hidroxicloroquina - um derivado da cloroquina que possui um grupo hidroxila (-OH) extra em sua estrutura molecular e primeiro sintetizado em 1946 - parece ser também efetivo para inibir a infecção pelo SARS-CoV-2, com base em experimentos in vitro. Usado para o tratamento de doenças autoimunes como a artrite reumatoide e o lúpus, a hidroxicloroquina já demonstrou ser 40% menos tóxica do que a cloroquina em animai, devido à sua farmacocinética prolongada (537 horas de meia-vida) e eliminação gradual do corpo. Porém, a droga ainda possui potencial de causar vários eventos adversos, variando de desconfortos abdominais até toxicidade renal crônica, falha hepática fulminante e reações cutâneas adversas severas. Além disso, overdose e envenenamento com a hidroxicloroquina é difícil de ser tratada.

          Em combinação com sua função anti-inflamatória, a hidroxicloroquina mostrou alto potencial antiviral para combater o COVID-19, pelo menos de acordo com resultados em testes in vitro: 3x mais eficácia em inibir o SARS-CoV-2 em culturas com células humanas do que a cloroquina. É ainda incerto o mecanismo de ação, mas o medicamento pode agir aumentando o pH dentro da célula infectada, desfavorecendo a formação de endossomos que transportam o vírus para o interior celular. Até o momento, estudos clínicos em pacientes humanos com COVID-19 - visando tanto o tratamento com a hidroxicloroquina quanto com a cloroquina - são escassos, limitados e alguns vêm trazendo graves falhas metodológicas.

          Um dos primeiros desses estudos foi conduzido na França e gerou bastante polêmica e sensacionalismo na mídia. No estudo clínico, publicado no periódico International Journal of Antimicrobial Agents (Ref.5), pesquisadores Franceses reportaram que  a substância foi testada em um grupo pequeno de voluntários em Marselha, gerando resultados preliminares aparentemente muito positivos. No total, foram 26 pacientes (19 pacientes como controle) recebendo a hidroxicloroquina (600 mg diários) com ou sem o antibiótico azitromicina. Os autores reportaram substancial redução da carga viral na maioria (20 casos) tratada com a hidroxicloroquina após 6 dias de tratamento, sendo que na maioria não-tratada (controle) a infecção continuou. Além disso, a azitromicina mostrou otimizar a ação anti-viral da hidroxicloroquina. Porém, existem pesadas críticas ao estudo e questionamentos quanto à metodologia usada.

          Para começar, o estudo foi de baixa qualidade, não sendo duplo cego e nem mesmo randomizado. Nesse último ponto, o grupo tratado e o grupo de controle foram formados de duas diferentes populações: o grupo de tratamento era constituído inteiramente por pacientes na instituição onde os pesquisadores trabalhavam, o Instituto Hospital Universitário Méditerranée de Infecção, em Marseille, enquanto que os pacientes do grupo de controle vieram de outros hospitais no sul da França. O grupo de tratamento (média de idade de 51,2 anos) era significativamente mais velho do que o grupo de controle (idade média de 37,3 anos), introduzindo uma importante variável negligenciada. Além disso, o estudo era aberto, onde os médicos e os pacientes sabiam quais os tratamentos estavam sendo aplicados (efeito placebo agindo fortemente em ambos os grupos). Outro medicamento de teste aplicado sem randomização foi a azitromicina. E o mais notável: no início do estudo, eram 42 participantes no total, onde três foram transferidos para a UTI, um morreu, um deixou o hospital, e um parou de tomar o medicamento devido a náuseas. E todas essas complicações estavam no grupo tratado, enquanto no grupo de controle nenhuma complicação foi observada. E o pior: todos os seis casos de complicação foram retirados do estudo, ficando apenas 36 para análise.

           De fato, duas semanas após o estudo ser publicado, a proprietária do periódico de publicação - Sociedade Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana - declarou em nota (Ref.6) que o artigo [do estudo] não possuía o padrão mínimo de qualidade, especialmente devido à falta de explicações adequadas sobre as triagens e metodologias de análise. Comentando sobre o estudo, o professor de saúde pública da Universidade da Califórnia, Andrew Noymer, disse que os resultados obtidos pelo grupo Francês não possuem valor científico, e que eles deveriam ter feito pelo menos um estudo clínico randomizado (Ref.7). Esses problemas são também destacados por um estudo preprint publicado por um time internacional de pesquisadores (Dinamarqueses, Britânicos e Holandeses) (Ref.8), os quais também não encontraram mínima confiabilidade nos dados reportados pelo estudo Francês, citando as falhas já mencionadas e outros graves problemas de metodologia

            Um segundo estudo Francês publicado no final de março no periódico Médecine et Maladies Infectieuses (Ref.9) aumentou o alerta para os resultados do polêmico estudo ao analisar 11 pacientes com COVID-19 sob o uso de hidroxicloroquina (600 mg/d por 10 dias) + azitromicina (500 mg no primeiro dia e 250 mg nos 4 dias seguintes), e usando o mesmo regime medicamentoso proposto. No total, foram 7 homens e 4 mulheres com uma idade média de 58,7 anos; 8 dos pacientes tinham comorbidades englobadas como fatores de risco, como obesidade e câncer. No momento de início do tratamento, 10 deles tinham febre e estavam recebendo terapia de oxigênio nasal. Dentro de 5 dias sob o uso de hidroxicloroquina + azitromicina, um paciente morreu e dois foram transferidos para a UTI. Em um paciente, o tratamento foi descontinuado devido à emergência de uma arritmia cardíaca (possível efeito colateral). Nos pacientes vivos, o RNA do SARS-CoV-2 ainda era detectável em 8 deles mesmo após 5-6 dias de tratamento, onde que no outro estudo Francês a carga viral detectada foi zero. Os pesquisadores concluíram que não encontraram evidência de uma forte atividade antiviral da hidroxicloroquina em combinação com azitromicina ou benefício clínico para o tratamento de pacientes hospitalizados.

           Corroborando esses resultados, um estudo clínico randomizado Chinês publicado no periódico Journal of ZheJiang University (Ref.10), avaliando a eficácia da hidroxicloroquina (400 mg/dia por 5 dias) no tratamento de 30 pacientes com COVID-19 no Centro Clínico de Saúde Pública de Shangai, não encontrou diferença significativa de prognóstico ou mesmo redução no tempo de hospitalização entre aqueles tomando o medicamento (15) e aqueles no grupo de controle recebendo tratamento tradicional (15).

           Por outro lado, um outro estudo clínico randomizado Chinês preprint, envolvendo 62 pacientes com COVID-19 no Hospital Renmin, da Universidade de Wuhan, e publicado no periódico medRvix (Ref.11) encontrou que o uso de hidroxicloroquina (400 mg/dia por 5 dias) diminuiu significativamente o tempo de hospitalização e melhorou significativamente o quadro de pneumonia em 80% dos pacientes tratados em comparação com 54% dos pacientes no grupo de controle. Do total de participantes 29 eram mulheres e 33 homens, com idade média de 44,7 anos. E dos 4 pacientes que evoluíram um quadro severo da doença, todos estavam no grupo de controle. Segundo os autores, apesar do estudo envolver um pequeno número de participantes, os resultados sugerem que um tratamento curto com a hidroxicloroquina e excluindo pacientes mais suscetíveis aos efeitos colaterais pode auxiliar no tratamento da COVID-19. No entanto, é válido lembrar que o estudo é preprint (não passou por uma revisão de pares) e também envolveu pacientes com idade inferior a 60 anos. Os pesquisadores também recomendaram que estudos clínicos maiores e mais inclusivos fossem realizados para refutar ou corroborar os achados.

           Essas evidências conflitantes reforçam o alerta de que mais estudos clínicos de alta qualidade e envolvendo um maior número de pacientes sejam realizados para uma conclusão sobre a eficácia de uso - e o melhor uso - da hidroxicloroquina para o tratamento de pacientes com COVID-19. Fatores como idade e comorbidades específicas podem impactar profundamente no curso de tratamento. Alguns hospitais Suecos, aliás, reportaram que pararam de administrar hidroxicloroquina (e sua combinação com azitromicina) devido à falta de evidência e preocupação com os efeitos adversos (Ref.12).

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ATUALIZAÇÃO (15/04/20): Mais um estudo clínico Francês não encontrou eficácia clínica no uso de hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina. Para mais informações, acesse: Estudo Francês não encontra eficácia no uso de hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19

ATUALIZAÇÃO (18/04/20): Em uma meta-análise publicada como preprint na bioRxiv (Ref.13), pesquisadores concluíram que os dados existentes na literatura acadêmica sobre o uso de cloroquina e de hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19 são ainda insuficientes para firmes conclusões, especialmente por causa da heterogeneidade de metodologia nos estudos analisados (tamanho amostral, idade dos pacientes, etc.). Porém, os resultados da revisão mostraram que os estudos clínicos randomizados publicados até o momento (11 no total), no geral, sugerem que a carga viral mostrou aumentar com o uso desses fármacos em comparação com grupos sob placebo, em drástica oposição com os estudos in vitro. Além disso, não foi encontrada significativa melhora de sintomas em comparação com pacientes sob placebo. Efeitos adversos (leves, moderados e severos) foram ~13% maiores nos pacientes sob cloroquina/hidroxicloroquina; 4,3% dos pacientes tratados com esses fármacos foram afetados por efeitos colaterais afetando as funções cardíacas. No entanto, em comparação com o grupo de placebo, eventos adversos severos reportados não foram significativamente mais altos, apesar dos autores reforçarem os alertas sobre anomalias cardíacas em alguns pacientes.

ATUALIZAÇÃO (20/04/20): Outra meta-análise - e revisão sistemática - da literatura acadêmica avaliando a efetividade clínica da hidroxicloroquina não encontrou diferença significativa entre o uso desse fármaco e o tratamento padrão sem hidroxicloroquina (ou seja, não foi diferente de um placebo). Segundo concluíram os autores, as evidências acumuladas até o momento não indicam benefícios clínicos no uso da hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com COVID-19. Resultados de estudos clínicos de grande porte são necessários para uma conclusão mais firme. A revisão foi publicada como preprint no periódico medRxiv (Ref.14).

ATUALIZAÇÃO (20/04/20): Uma análise retrospectiva de dados relativos a pacientes hospitalizados e infectados com o SARS-CoV-2 em todos os centros médicos da Administração de Saúde de Veteranos dos EUA até 11 de abril, publicada hoje como preprint no periódico medRxiv (Ref.15), investigou a eficácia terapêutica da hidroxicloroquina isolada (HC) ou com o antibiótico azitromicina (HC+AZ) como tratamentos em adição aos cuidados padrões de suporte para a doença. No total, foram 368 pacientes avaliados (HC, n=97; HC+AZ, n=113; grupo de controle, n=158). As taxas de mortes observadas no HC, HC+AZ, e no C foram de 27.8%, 22.1% e 11.4%. Ajustando os dados para outros co-fatores de risco e características clínicas, o risco de morte por qualquer causa foi maior no grupo HC mas não no grupo HC+AZ. O risco para a necessidade de ventilação mecânica (evolução mais severa da doença durante a hospitalização) - (HC, HC+AZ, e HC); (13.3%, 6.9%, 14.1%) - não mostrou diferença estatística quando os co-fatores foram levados em conta. Os pesquisadores concluíram, com base nos resultados do estudo, que o uso de hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, não reduziu o risco de ventilação mecânica ou de morte em pacientes hospitalizados com COVID-19. Pelo contrário, encontraram um risco maior de morte com o uso isolado da hidroxicloroquina. Os pesquisadores também alertaram para a importância de se esperar os resultados de estudos prospectivos randomizados, controlados e de grande porte antes da ampla e generalizada adoção de qualquer medicamento.

ATUALIZAÇÃO (23/04/20): Mais uma revisão sistemática publicada como preprint na bioRxiv (Ref.16), analisando 71 artigos disponíveis até o dia 15 de abril sobre o uso de hidroxicloroquina contra o SARS-CoV-2 - incluindo estudos in vitro, revisões, e estudos clínicos randomizados e não-randomizados - encontrou que, apesar desse fármaco ser eficiente em inibir o vírus em culturas celulares (in vitro), não existe forte evidência associada a estudos em humanos. Os pesquisadores alertam contra o amplo uso desse medicamento no tratamento e na profilaxia da COVID-19, até que mais robustas evidências se tornem disponíveis. Eles encontraram também que a azitromicina pode aumentar os riscos da hidroxicloroquina associados a arritmias ventriculares.

ATUALIZAÇÃO (03/05/20): Analisando 34 pacientes com COVID-19 - 56% apresentando sintomas e 41,2% do total apresentando pneumonia -, pesquisadores em um estudo publicado como preprint no medRxiv (Ref.17) observaram um maior tempo de eliminação do vírus nos pacientes que receberam hidroxicloroquina (21 pacientes). No 14° após admissão hospitalar, 48% dos pacientes sob hidroxicloroquina testaram negativo, enquanto que 91% dos pacientes que não receberam o medicamento testaram negativo no mesmo período.

ATUALIZAÇÃO (03/05/20): Dois novos estudos trouxeram evidências ainda limitadas mas importantes de que a hidroxicloroquina pode não trazer benefícios terapêuticos contra a COVID-19, doença causada pelo novo coronavírus. Um deles, observacional, é o maior até o momento sobre a questão. Para mais informações, acesse: Hidroxicloroquina não é eficiente contra a COVID-19, sugere estudo observacional

ATUALIZAÇÃO (15/05/20): Mais dois estudos clínicos, publicados no periódico British Medical Journal (BMJ) e devidamente revisados por pares, trouxeram resultados que advertem contra o uso da hidroxicloroquina no tratamento da COVID-19. Um estudo analisou pacientes Chineses e usou doses mais altas do medicamento, e o outro analisou pacientes Franceses e usou as doses mais comumente adotadas nos testes clínicos ao redor do mundo. Para mais informações, acesse: Nenhuma eficácia clínica da hidroxicloroquina foi encontrada em mais dois estudos

ATUALIZAÇÃO (21/05/20): Pesquisadores por trás de um polêmico estudo Francês que tinha encontrado possível eficácia terapêutica da hidroxicloroquina + cloroquina decidiram retratá-lo (Ref.26). O estudo em questão - publicado no dia 11 de maio, retrospectivo, não-revisado por pares, envolvendo dados clínicos de 132 pacientes e conduzido pelo médico Benjamin Davido - tinha recebido várias críticas devido às suas óbvias falhas metodológicas e graves limitações (detalhadas inclusive nos comentários associados ao estudo). Para citar dois erros grosseiros, seis pacientes que tinham testado negativo para o SARS-CoV-2 tinham sido incluídos sem explicação nos grupos analisados, e 9 no grupo de controle estavam usando hidroxicloroquina com azitromicina antes de serem transferidos para a UTI ou irem a óbito. No texto da retratação: "Os autores retiraram do ar o manuscrito e gostariam que ele não fosse citado. Por conta da controvérsia sobre a hidroxicloroquina e da natureza de seu estudo, eles gostariam de avaliar o manuscrito após revisão metodológica."

(!) ATUALIZAÇÃO (22/05/20): Um robusto estudo publicado no notório periódico The Lancet (1) - uma das principais revistas científicas de medicina do mundo - pesquisadores analisaram os dados clínicos de mais de 96 mil pacientes com COVID-19 confirmada por teste e não encontraram evidência de benefícios terapêuticos com o uso de cloroquina ou de hidroxicloroquina, com ou sem um macrólido (grupo de antibióticos de amplo espectro, incluindo a  azitromicina e a claritromicina). Pelo contrário, eles encontraram uma maior taxa de mortalidade e de um aumento substancial de efeitos colaterais, incluindo cardíacos. Para mais informações, acesse: Robusto estudo não encontrou eficácia na hidroxicloroquina ou na cloroquina
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          De qualquer forma, sob pressão do presidente Donald Trump - mas contra seus conselheiros da área de saúde - o FDA (Agência de Drogas e Alimentos dos EUA) liberou esta semana o uso do sulfato de hidroxicloroquina de forma controlada e por profissionais de saúde capacitados em pacientes com COVID-19 como uma alternativa emergencial de tratamento. Porém, o FDA também alertou que esse uso, até o momento, é apenas suportado por evidências anedóticas e estudos in vitro. Segundo especialistas, essa decisão apressada e baseada em política e não ciência pode inclusive dificultar a realização de testes clínicos - quem vai querer enfrentar 50% de risco de tomar placebo? - e criar empecilhos para a adoção de tratamentos potencialmente mais eficazes.

          Aliás, em 2009, durante a pandemia de H1N1 (gripe suína), um medicamento antiviral com bem mais evidências de suporte do que a hidroxicloroquina foi liberada pelo FDA para uso - sob pressão política - e mostrou-se inefetiva, sendo subsequentemente seu uso desautorizado (Ref.18).



          Em relação aos efeitos colaterais do medicamento - similares aos da cloroquina -, um estudo publicado no periódico Cardiology Magazine (Ref.19) alertou mais uma vez que pacientes com COVID-19 sob o uso da azitromicina e da hidroxicloroquina precisam ser acompanhados de perto, porque ambos os medicamentos aumentam substancialmente o risco de arritmia ventricular, a qual envolve as câmaras inferiores do coração batendo rápido e de forma irregular que pode levar a uma parada cardíaca. E unir os dois medicamentos em pacientes que já estão em condição crítica pode elevar o risco ainda mais. Balanço de riscos e benefícios deve ser realizado sempre, especialmente nos grupos de risco com problemas cardíacos prévios.       

          Em uma revisão da literatura científica, um estudo Canadense publicado no periódico CMAJ (Ref.20) reforçou o alerta para os raros mas sérios efeitos colaterais da cloroquina e da hidroxicloroquina, com o potencial desses medicamentos piorarem a doença em muitos pacientes que poderiam inclusive se recuperar sozinhos com a ajuda de tratamento convencional. Entre os potenciais efeitos adversos os pesquisadores citaram arritmias cardíacas, hipoglicemia, neuropsiquiatria, variabilidade metabólica, excesso de dosagem - altamente tóxicos, dosagens altas podem levar a um coma e parada cardíaca -, e escassez de medicamentos para pacientes com outras doenças. Eles também reforçaram a fraca evidência de efetividade desses fármacos contra o COVID-19.

            Em um preprint publicado por um time de médicos em New York tratando os pacientes de COVID-19 com hidroxicloroquina + azitromicina (Ref.21), reportou-se uma alta porcentagem de pacientes que desenvolveram anormalidades cardíacas. Em 30% dos 84 pacientes analisados, eles encontraram anormalidades nos batimentos cardíacos (prolongação do QT), com mais 11% englobando outros pacientes a um nível que os colocam em um alto risco para arritmias cardíacas. Nenhum paciente tinha câncer, mas 65% tinha hipertensão e 20% eram diabéticos. Problemas renais representaram um preditor para números perigosos de QT.

          Outro problema: um estudo preprint reportou que a combinação do fármaco metformina - amplamente usado por diabéticos - e a hidroxicloroquina levou a uma taxa de mortalidade de 30-40% em testes clínicos com ratos (Ref.22). Esse pode ser um grave problema sendo ignorado, e que pode ficar bastante visível com milhões de pessoas tomando hidroxicloroquina sem mínimo suporte científico de recomendação. O achado também corrobora o último estudo observacional de grande porte que encontrou uma taxa de mortalidade bem mais alta em pacientes que estavam usando hidroxicloroquina ou cloroquina (!), algo que pode estar associado ao efeito imunomodulatório desses fármacos (Ref.24).

           Nesse último ponto, é bom lembrar que a hidroxicloroquina diminui substancialmente a atividade do sistema imune inato, e esse é o motivo das pessoas a utilizarem para o tratamento de lúpus e para artrite reumatoide. Seria prudente administrar um medicamento tão problemático e incerto em todo paciente hospitalizado, lembrando que a grande maioria se recupera de forma segura apenas com o tratamento convencional? Fica aqui a sugestão de leitura: Como o COVID-19 mata? Incerteza traz grave alerta para tratamentos utilizados a esmo

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ATUALIZAÇÃO (02/06/20): Outro fator de risco já alertado pela Agência de Drogas e Alimentos dos EUA (FDA) está ligado à genética. A hidroxicloroquina e a cloroquina, e outros aminoquinolinos, possuem associações farmacogenômicas com o gene glicose-6-fosfato dehidrogenase (G6PD). Essa classe de fármacos é suspeita de exercer seus efeitos anti-maláricos ao aumentar o estresse oxidativo via produção de espécies reativas de oxigênio heme-baseadas. A enzima G6PD é responsável pela produção de adenina nicotinamida fosfato dinucleotídeo (NADPH), o qual é requerido na desintoxicação de espécies reativas de oxigênio. No caso de deficiência/inatividade do gene G6PD, o suprimento de NADPH pode não ser suficiente para neutralizar as espécies reativas de oxigênio induzidas pela hidroxicloroquina ou outros fármacos com mecanismos similares de ação.

A deficiência no gene G6PD é comum ao redor do mundo, particularmente em populações Africanas (14% dos homens). Indivíduos com essa deficiência estão em risco para anemia hemolítica, a qual pode ser engatilhada por certas infecções, certos alimentos ou medicações. Essa deficiência é uma desordem ligada ao cromossomo X, e ocorre mais comumente em homens que são hemezigóticos para variantes deletérias  no gene e em mulheres com variantes deletérias homozigóticas. Em outras palavras, indivíduos G6PD-deficientes estão expostos a um maior risco de anemia hemolítica sob o uso de cloroquina ou de hidroxicloroquina, como lembrado por um estudo publicado esta semana como preprint na medRxiv (Ref.25).
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   CONCLUSÃO

          No momento, existe apenas um medicamento aprovado e suportado por evidência científica de boa qualidade para a infecção pelo SARS-CoV-2: o Remdesivir. Outros antivirais e outros medicamentos com potencial terapêutico estão ainda sendo testados, mas as evidências científicas de suporte continuam fracas e oriundas de estudos in vitro e/ou de grupos muito limitados de pacientes. Para pacientes com sintomas leves e fora de grupos de risco, repouso, hidratação e boa alimentação durante o isolamento em casa são suficientes. E para a maioria dos pacientes hospitalizados, o tratamento padrão já é suficiente para a recuperação. E importante: esses medicamentos sendo testados, incluindo a hidroxicloroquina e a cloroquina, NÃO são para prevenção e, sim, possuem potencial terapêutico para ajudar a tratar o COVID-19. Ou seja, não devem ser usados em hipótese alguma sem a presença da doença. Na verdade, apenas a hidroxicloroquina entra nesse alerta, já que a cloroquina não está sendo mais visada nos estudos clínicos mais recentes.

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           Em março, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) decidiu enquadrar a hidroxicloroquina e a cloroquina como medicamentos de controle especial (Ref.23). Segundo informações da Agência na época, a procura por hidroxicloroquina aumentou depois dos estudos já mencionaos indicarem que esses medicamentos possuem potencial terapêutico no tratamento do Sars-Cov-2.

          "Apesar de promissores, não existem estudos conclusivos que comprovam o uso desses medicamentos para o tratamento da Covid-19. Assim, não há recomendação da Anvisa, no momento, para o uso em pacientes infectados ou mesmo como forma de prevenção à contaminação. Ressaltamos que a automedicação pode representar um grave risco à sua saúde." – Anvisa.

          Por fim, é válido reforçar que as evidências mais recentes se acumulam no sentido de sugerirem que a hidroxicloroquina NÃO possui eficácia terapêutica no tratamento da COVID-19, especialmente nos casos mais graves, e que, pelo contrário, pode até mesmo piorar o quadro clínico do paciente.

         "Nem a cloroquina nem a hidroxicloroquina têm sido efetivas no tratamento da Covid-19 ou nas profilaxias contra a infecção pela doença. (...) Nós temos agora ensaios (clínicos - pesquisas) do Solidarity (iniciativa internacional em busca de tratamentos para a Covid-19) em vários países, nos quais a cloroquina e a hidroxicloroquina estão incluídas. Como OMS, nós recomendamos que, para a Covid-19, essas drogas sejam reservadas para uso dentro desses ensaios." – Michael Ryan, diretor de emergências da Organização Mundial de Saúde (OMS) | 20 de maio de 2020


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32145363/ 
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32173110/ 
  4. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
  5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
  6. https://www.theguardian.com/world/2020/apr/06/hydroxychloroquine-trump-coronavirus-drug
  7. https://www.isac.world/news-and-publications/official-isac-statement
  8. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.31.20048777v1
  9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X20300858
  10. http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
  11. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2.full.pdf
  12. https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/06/hydroxychloroquine-update-for-april-6
  13. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.06.20042580v1.full.pdf
  14. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.13.20064295v1.full.pdf
  15. https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/products/coronavirus/MEDJ1.pdf
  16. http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.0228
  17. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20068205v1.full.pdf
  18. https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/06/hydroxychloroquine-update-for-april-6
  19. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19
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  21. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.02.20047050v1.full.pdf
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  23. http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/hidroxicloroquina-orientacao-aos-pacientes-e-farmacias/219201
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