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O que é o Paradoxo dos Antioxidantes?


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            Há muito tempo é sabido que diversas doenças crônicas podem ser causadas pelo estresse oxidativo do corpo e por processos inflamatórios, onde ambos, apesar de serem distintos processos, estão interligados pelos mesmos intermediários: espécies oxidativas, radicalares ou não (O que são os Radicais Livres?). Os antioxidantes são substâncias que combatem essas espécies, e muitos deles são bem conhecidos pelas pessoas: as vitaminas, especialmente a C e a E. Portanto, parece lógico que, quanto mais antioxidantes administrados a um indivíduo, melhor ele ficará, não? Bem, não... Esse é o paradoxo.

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            Por motivos não muito bem compreendidos, terapias envolvendo antioxidantes para tratar doenças relacionadas a processos inflamatórios e oxidativos não surtem efeito positivo e, em alguns casos, podem até ser prejudiciais. O que as evidências científicas acumuladas até o momento fortemente indicam é que o nosso corpo necessita de antioxidantes até um certo nível. A partir de um relativo excesso, a ação antioxidante passa a não estar mais associada a efeitos fisiológicos e moleculares de proteção. Uma explicação já bem estabelecida para esse fenômeno reside em outro paradoxo: apesar das espécies oxidativas causarem danos ao corpo, atacando diversas estruturas orgânicas das células e tecidos, está mais do que claro que níveis mínimos de oxidantes são essenciais para o bom funcionamento do nosso organismo.


   PARADOXO OXIDANTE

          Oxigênio molecular (O2) é essencial para todos os seres vivos aeróbicos, porém, ao mesmo tempo, também representa uma grande fonte de danos para esses seres. Esse cenário é conhecido como Paradoxo do Oxigênio. Os efeitos deletérios do O2 são devido ao fato de cada átomo de oxigênio nessa molécula carregar um elétron desemparelhado na camada mais externa de valência. Esse par de elétrons desemparelhados na molécula de O2 é bastante reativo, e todas as espécies reativas oxigenadas (ERO) - grupo de moléculas responsáveis pelo estresse oxidativo no nosso corpo - são derivadas dessa natureza "radicalar-dupla" do O2.

          Nesse caso, o O2 no interior das mitocôndrias - organelas de produção energética (ATP) das células eucarióticas (A mitocôndria não é um presente exclusivo da mãe) - sofre redução na relativamente eficiente cadeia transportadora de elétrons. No entanto, parte desse oxigênio escapa desse processo e pode participar de reações oxidativas/redutivas através de caminhos de redução não enzimáticos. A adição de um elétron ao oxigênio resulta na criação do ânion radicalar superóxido (O2-*), um ERO. A adição de dois elétrons (e dois prótons/H+) ao oxigênio cria peróxido de oxigênio (H2O2), um ERO não-radicalar. A adição de um terceiro elétron irá criar o altamente reativo radical hidroxila (OH*) e um íon hidróxido (OH-). Finalmente, a adição de um quarto elétron cria uma molécula de água (H20) - aqui um redução completa e ideal.

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> Existe uma subclasse de moléculas-ERO englobando as espécies nitrogenadas reativas (ENR), as quais possuem nitrogênio (N) na estrutura molecular. Exemplos de moléculas-ENR: óxido nítrico radicalar (NO*), peroxila lipídica (LOO-*) e peroxinitrito (ONOO-). Assim como as moléculas-ERO, as moléculas-ENR são formadas durante processos metabólicos mitocondriais.
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          Células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos) também produzem moléculas-ERO como parte dos seus mecanismos de defesa. Isso é inclusive importante na fertilidade de animais para a manutenção da leucocitospermia. Para manter uma adequada homeostase oxidativa, as células desenvolveram uma variedade de moléculas antioxidantes que podem ser produzidas ou obtidas da dieta, assim como mecanismos antioxidantes enzimáticos para contrabalancear a produção de moléculas-ERO. Além desse efetivo sistema de defesa antioxidante, as células também evoluíram enzimas e mecanismos para reparar danos oxidativos em proteínas, lipídios e DNA. 

          A hipótese entusiasticamente defendida nas décadas de 1980 e 1990 defendia que diminuir o estresse oxidativo do corpo, auxiliando este a combater as espécies oxigenadas reativas, poderia prevenir o desenvolvimento de doenças, como câncer ou doenças cardiovasculares. Para isso, começou-se a testar a suplementação com um excesso não-tóxico de antioxidantes, como vitaminas C e E, beta-caroteno, ácido fólico, polifenóis, flavonoides, catequinas e outras biomoléculas redutoras (terapia de antioxidantes). Porém, estudos clínicos nos últimos anos e meta-análises têm questionado os benefícios dessas terapias, com resultados sugerindo que essa suplementação excessiva pode ser prejudicial e aumentar a taxa de mortalidade por todas as causas.

           De fato, já é algo bem estabelecido na literatura acadêmica que as espécies oxigenadas e nitrogenadas reativas, em níveis normais, são essenciais para a realização de vários processos fisiológicos, incluindo a ativação do sistema imune via mecanismos de sinalização. Nesse último caso, as espécies oxidativas podem ser importantes na sinalização de problemas em certas partes do corpo, como no caso dos processos inflamatórios. Com a sinalização 'oxidativa', o corpo seria estimulado a mandar mais células de combate (leucócitos, fagocitócitos, etc.) para a região problemática. Caso existam muitos antioxidantes no corpo, esse processo pode ser inibido.. 

          É sugerido que a suplementação com antioxidantes exerce seus efeitos ergogênicos apenas quando visa reverter uma deficiência. A presença de estresse oxidativo por si só não é um motivo definitivo para a suplementação extra. 

          Por exemplo, em um estudo recente publicado no periódico Free Radical Biology and Medicine (Ref.15), pesquisadores analisaram 36 voluntários divididos em três grupos: 12 indivíduos expressando baixo nível de vitamina C; 12 indivíduos expressando baixo nível de glutationa; e 12 indivíduos expressando moderado nível de vitamina C e de glutationa (controle). Todos os voluntários receberam ou 1 g de vitamina C ou 1,2 grama de N-acetilcisteína (substância que ajuda a restaurar os níveis intracelulares de glutationa, ambos poderosos antioxidantes), diariamente, por 30 dias. Todos os grupos receberam ambos, em um intervalo de 30 dias pós-tratamento. Os pesquisadores mostraram que, como esperado, o nível de estresse oxidativo diminuiu significativamente em todos os grupos, e em ambos os regimes de suplementação, porém, efeitos positivos na performance durante a realização de exercícios físicos (objetivo do estudo) só foi observada nos grupos que possuíam deficiência ou em vitamina C ou em N-acetilcisteína, e somente com a suplementação dos compostos específicos de cada deficiência nutricional.

          Excesso de espécies oxigenadas reativas são prejudiciais ao corpo, porém, como seletivamente eliminar apenas o excesso deletério e manter o equilíbrio saudável oxidante-redutor? Como reconhecer quem realmente necessita de um maior aporte de um ou mais antioxidantes? Em quais condições de saúde o controle do estresse oxidativo é mais ou menos relevante? Qualquer antioxidante pode ser usado na via terapêutica? Apesar de existir potencial nas terapias de antioxidante (Ref.22) para certas doenças, precisamos primeiro elucidar como manipular com segurança o delicado equilíbrio oxidativo do corpo.

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   FERTILIDADE

           A infertilidade masculina é fortemente correlacionada ao excesso de moléculas-ERO. O delicado balanço no ambiente celular é mantido pela presença de um sistema antioxidante via mecanismos enzimáticos e não-enzimáticos. Níveis fisiológicos de moléculas-ERO são requeridos para o metabolismo normal celular, espermatogênese, maturação dos espermatozoides, capacitação, hiperativação, reação do acrossomo e fusão do espermatozoide-oócito (Ref.16-17). O real prejuízo vem apenas quando existe um excesso de espécies oxigenadas reativas, o que pode levar a disfunções celulares via peroxidação lipídica, mudanças na conformação de proteínas e danos à integridade do DNA. Esse estresse oxidativo deflagrado está associado com várias condições patológicas, incluindo infertilidade.

 
          O delicado balanço entre a produção de moléculas-ERO e a destruição dessas últimas, assim como o tempo e localização exatos da produção dessas moléculas, parece ser muito importante para uma apropriada capacidade de fertilização dos espermatozoides. De fato, o uso excessivo de terapia/suplementação de antioxidantes têm sido apontado como uma possível causa de infertilidade nos homens (Ref.18).


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   CÂNCER

          Suplementação com beta-caroteno em fumantes e tratamentos com carotenoides em pacientes com tuberculose têm sido observados de aumentar a taxa de malignâncias. Aumento do risco de tumores malignos na pele têm sido reportados em mulheres tomando suplementos antioxidantes. Suplementação com altas doses de antioxidantes dietários (licopeno, selênio e catequinas) em homens suscetíveis ao câncer de próstata está associado com uma maior incidência desse tipo de câncer (Ref.19). Vários estudos nos últimos anos têm reportado uma associação negativa entre excesso de antioxidantes e desenvolvimento de cânceres.

          É proposto que o excesso de suplementação com antioxidantes pode armar as células cancerígenas com esses compostos contra danos causados por espécies reativas. Além disso, o excesso de antioxidantes exógenos pode causar uma resposta de feedback negativo no sistema antioxidante exógeno, fazendo este diminuir sua atividade, comprometendo o balanço oxidativo no organismo e prejudicando o funcionamento normal do sistema imune.

             As espécies oxidativas são conhecidas por induzirem o surgimento de cânceres, especialmente por causarem danos à estrutura do DNA celular. Porém, caso os tumores já estejam em desenvolvimento, tratamentos com antioxidantes podem ser prejudiciais, porque existe um aumento na produção de radicais livres e outros agentes oxidantes na área de proliferação das células cancerígenas, justamente para dificultar o crescimento das células tumorais. Caso as espécies oxidativas em excesso sem anuladas pelo excesso exógeno de antioxidantes, a progressão do câncer pode acelerar. 

          E não é necessário realizar um tratamento de antioxidantes específico para efeitos deletérios associados ao câncer emergir. O simples uso sem necessidade de suplementos multivitamínicos pode também ser prejudicial nesse sentido.

       Para ilustrar, um estudo publicado em 2007, do US National Cancer Intitue, mostrou que homens que tomam regularmente multivitamínicos tinham uma chance 2 vezes maior de morrer de câncer de próstata do que aqueles que não tomavam (Ref.11). Em 2011, outro estudo com 35533 mil homens saudáveis mostrou um risco 17% maior no desenvolvimento de câncer de próstata caso uma suplementação com vitamina E e selênio estivesse sendo consumida (Ref.12). Aliás, o ganhador de dois prêmios Nobel (Química e Paz), Linnus Pauling, foi um dos pioneiros em promover um consumo excessivo de vitaminas antioxidantes (ex.: C e E) para melhorar a saúde humana; morreu em 1994 de câncer de próstata (Ref.21).

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   LONGEVIDADE

          Em um recente estudo publicado no periódico eLife (Ref.20), pesquisadores da Universidade Chalmers de Tecnologia, Suécia, mostraram, via experimentos in vitro, que baixos níveis de peróxido de hidrogênio (H2O2) podem estimular uma enzima antioxidante (Tsa1) que ajuda a desacelerar o envelhecimento de células de levedura submetidas a uma restrição calórica.

           Vários estudos prévios têm demonstrado que a restrição calórica pode significativamente estender a longevidade de um variedade de organismos, desde leveduras (eucarióticos unicelulares) até primatas. E um número de estudos também já haviam mostrado que o H2O2 - uma das principais moléculas-ERO - estava envolvido nesse processo.

          No novo estudo,  os pesquisadores mostraram que a enzima Tsa1 usa pequenas quantidades de H2O2 para reduzir a atividade de um caminho central de sinalização quando as células estão recebendo menos calorias. Como consequência, existe uma desaceleração na divisão celular e de outros processos ligados à formação dos blocos de construção celular. As defesas da célula contra estresses são também estimulados, o que acarreta em um envelhecimento mais lento. 


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   CONCLUSÃO

          As espécies oxidadas reativas possuem um papel crucial tanto na manutenção de boa saúde quanto no desenvolvimento de doenças (mitohormesis), agindo primariamente como moléculas sinalizadoras para seus efeitos benéficos. De fato, essas moléculas estão envolvidas em vários processos fisiológicos (proliferação, crescimento, diferenciação apoptose, migração, contração e regulação citoesquelética), mas, quando em excesso, também engatilham o desenvolvimento de condições patológicas (inflamação crônica e doenças autoimunes, falhas sensoriais, doenças cardiovasculares, câncer, doença fibrótica, obesidade, resistência à insulina, transtornos neurológicos e doenças infecciosas). Em condições fisiológicas, um delicado balanço entre oxidantes e antioxidantes existe que permite que as células conduzam suas funções fisiológicas e melhorem os mecanismos sistêmicos de defesa. No entanto, quando esse balanço é quebrado, efeitos deletérios ao corpo emergem.          

          Ao invés de buscar suplementação excessiva de antioxidantes - terapias ou consumo sem necessidade de multivitamínicos -, as pessoas deveriam focar em uma melhor dieta que irá fornecer níveis adequados dessas substâncias sob variadas formas nutricionais (vitaminas e outros micronutrientes), incluindo especialmente frutas, grãos/sementes, verduras e legumes não processados (integrais) no cardápio. Elevados níveis de antioxidantes parece ser tão prejudicial quanto elevados níveis de oxidantes.  Como já diria Hipócrates, o antigo Grego considerado o pai da medicina moderna: "Tudo em excesso é contraposto pela natureza".


ATENÇÃO: No Brasil, a 'medicina ortomolecular' é uma atividade que pode ser classificada como quase clandestina: além de não constituir especialidade reconhecida pelo Conselho Federal de Medicina (CFM), promove práticas ilegais devido à falta de suporte científico, como a prescrição de doses exageradas de vitaminas e sais minerais como "preventivos". No geral, é uma medicina alternativa que recomenda o uso de quantidades de biomoléculas acima dos limites definidos pela medicina e ignora o Paradoxo dos Antioxidantes. Evitem. (Ref.21-23)          


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
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  19. Ashok Kumar Tiwari (2019). The antioxidant paradox. Pharmacognosy Magazine, Vol.15, Issue 64, p. 173-175.
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  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5871811/
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