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O que é a Doença das Aglutininas Frias?

18:33:00 ,

Figura 1. Paciente com erupções cutâneas generalizadas.

           Uma mulher de 70 anos de idade apresentou-se com um histórico de 1 semana de tontura e erupções cutâneas generalizadas seguindo uma infecção viral do trato respiratório. No exame físico, foi revelado que ela tinha uma erupção cutânea púrpura, generalizada, macular e não-esbranquiçada (Fig.1).

           Testes sanguíneos deram positivo para aglutininas frias. A doença das aglutininas frias é uma forma de anemia hemolítica autoimune, a qual pode ter sido exacerbada pela recente infecção viral da paciente junto com as baixas temperaturas em New York (9ºC negativos) - sua cidade de residência - na época de entrada no hospital. A paciente foi aquecida e tratada com transfusão sanguínea e rituximab por 1 semana. Quando recebeu alta, as tonturas tinham passado, mas as erupções cutâneas persistiram.

          O caso foi descrito e reportado no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.1). 

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   AGLUTININA FRIA

          A anemia hemolítica autoimune (AIHA - Autoimmune Hemolytic Anemia) é uma condição clínica incomum na qual autoanticorpos se ligam a antígenos* localizados na superfície eritrocitária [dos glóbulos vermelhos ou hemácias]. Nesse processo, os autoanticorpos podem resultar na destruição das hemácias por três mecanismos: via fagocitose por macrófagos, por citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e ativação do sistema complemento. 

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*Glicoproteínas de membrana adsorvidas na superfície dos eritrócitos (glóbulos vermelhos).

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          A AIHA pode ser classificada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos (nos tipos quente, fria e mista) e de acordo com sua etiologia (primária ou secundária ao uso de medicamento, a existência de outras doenças autoimunes, a infecções, desordens linfoproliferativas, entre outros).

          Na AIHA por anticorpos quentes, os autoanticorpos (em sua maioria do tipo IgG) reagem mais facilmente em temperatura corporal (37ºC). É responsável por cerca de 70% a 80% de todos os casos de AHAI, que pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum em mulheres adultas. Nesse caso, a destruição das hemácias ocorre for fagocitose.

          Na AIHA por anticorpos frios, os autoanticorpos se ligam aos eritrócitos em temperaturas entre 4º e 18ºC. Podem levar à aglutinação de eritrócitos na circulação sanguínea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a hemólise. Os pacientes apresentam anemia leve representada clinicamente por fraqueza e palidez. No entanto, nos meses de inverno pode haver piora da anemia com quadros de hemólise aguda, gerando hemoglobinemia, hemoglobinúria e icterícia. A aglutinação das hemácias decorrente da exposição ao frio pode ocasionar acrocianose nos dedos, orelhas e nariz.

           Nesse último ponto, a AIHA por anticorpos frios pode ser subdivida em doença das aglutininas frias (DAF) e hemoglobinúria paroxística a frio (HPF). Na primeira de interesse, os autoanticorpos que mediam a condição são chamados de aglutininas frias (ou crioaglutininas), fazendo referência à habilidade dessas proteínas de aglutinarem eritrócitos a temperaturas abaixo da temperatura central do corpo (≤37°C). As aglutininas frias exibem uma ligação ótima com as hemácias - principalmente via isotipo IgM - a 0-4°C; no entanto, a ligação pode também ocorrer a  temperaturas maiores dentro de uma faixa individual conhecida como amplitude térmica. A uma amplitude térmica de >28-30°C, a ligação com o antígeno irá ocorrer a temperaturas normalmente encontradas nas partes acrais do corpo, e as aglutininas frias serão patogênicas. 

          A DAF responde por 15-30% dos casos de AIHA, tornando-a uma doença rara (Ref.3). Os pacientes com essa condição frequentemente possuem anemia crônica, fatiga profunda e crise hemolítica aguda. Nas partes mais frias do corpo, temperaturas dentro da amplitude térmica das aglutininas frias permitirão a ligação destas aos antígenos na superfície eritrocítica, resultando em aglutinação de glóbulos vermelhos com prejuízos na passagem de sangue através dos capilares; isso explica os frequentes sintomas circulatórios frio-induzidos como acrocianose (1) e fenômenos tipo-Raynaud (2), menos frequentemente livedo reticular (resposta vasoespástica de descoloração cianótica da pele com aspecto rendilhado) (Fig.4), e, raramente, gangrena. Os pacientes podem também ter um maior risco de tromboembolismo e morte precoce. 

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> Relevante apontar que eritrócitos (ou hemácias) em amostras de sangue de pacientes com aglutininas frias podem se aglutinar prontamente nas paredes de tubos de vidro ou outro material a temperatura ambiente (Fig.2-3), ou o sangue pode rapidamente exibir precipitação após coleta. Tubos precisam ficar aquecidos para o sangue continuar fluido para as análises laboratoriais. E outras espécies de mamíferos podem também manifestar a condição, como cães. Ref.7-10

Figura 2. Avaliação macroscópica de amostra sanguínea de um cão da linhagem Mastiff com atividade de aglutinina fria. (A) Em temperatura ambiente, notável aglutinação sanguínea nas paredes do tubo de vidro podem ser observadas. (B) Quando a amostra é aquecida a 37°C, nenhuma aglutinação macroscópica é observada. Ref.9

Figura 3. Aglutinação de hemácias nas paredes de um tubo de EDTA após coleta de sangue de uma paciente de 82 anos de idade com atividade de aglutinina fria. Ref.10

Figura 4. Paciente de 36 anos de idade com DAF e severo livedo reticular antes (a) e após (b) receber ressuscitação e transfusão sanguínea com aquecimento. Infelizmente, o paciente desenvolveu uma falha em múltiplos órgãos e acabou morrendo. Ref.11

(1-2) Para mais informações, fica a sugestão de leitura: Por que as mãos e os pés ficam tão gelados no frio?

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          A DAF precisa ser distinguida da síndrome da aglutinina fria, no sentido de que a primeira é uma desordem linfoproliferativa de células-B de baixo grau que pode ser detectada no sangue ou medula óssea em pacientes sem evidência clínica ou radiológica de condições cancerígenas. Já a síndrome da aglutinina fria é transiente e secundária a infecções específicas (ex.: pneumonia por Mycoplasma pneumoniae e infecções por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus e coronavírus), câncer (tipicamente linfoma de células-B observável) e condições autoimunes.

           Não existem terapias aprovadas para a DAF. O tratamento primário para esta doença consiste em proteger o paciente do frio - especialmente as partes corporais expostas -, sendo altamente recomendada a proteção das extremidades (cabeça, pés e mãos). Alguns pacientes até mesmo precisam evitar bebidas e alimentos frios e são orientados a não pegar alimentos da geladeira sem usar luvas (Ref.4). Aliás, evidência epidemiológica limitada sugere uma prevalência 4 vezes maior de DAF em regiões de clima frio em comparação com regiões de clima quente (Ref.5). Transfusão sanguínea em alguns casos pode ser necessária.

          Terapias farmacológicas tradicionalmente usadas são ainda muito limitadas. O anticorpo monoclonal rituximab esvazia células-B e induz respostas parciais em aproximadamente 50% dos pacientes após um atraso de 1 mês e meio, e relapsos geralmente ocorrem dentro de 1 ano. Os agentes citotóxicos bendamustina e fludarabina têm sido também usados e estão associados com maiores taxas de resposta, mas são acompanhados por efeitos tóxicos mais sérios, incluindo neutropenia severa. O anticorpo monoclonal eculizumab reduz a necessidade de transfusão e reduz os níveis da enzima lactato dehidrogenase (LDH), mas resulta apenas em um aumento modesto nos níveis de hemoglobina em pacientes com aglutinina fria porque não inibe hemólise extravascular.

           Um estudo publicado em 2021 no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.6) encontrou evidência clínica positiva para o uso do anticorpo monoclonal sutimlimab, o qual inibe proteínas C1 associadas ao caminho complemento clássico que ativa a DAF. Um total de 24 pacientes foram analisados, com a administração de sutimlimab rapidamente interrompendo processos de hemólise, aumentando níveis de hemoglobina e reduzindo o sintoma de fatiga. Nesse sentido, atualmente especialistas recomendam o uso de sutimlimab - caso disponível - como primeira linha de tratamento quando rápida resposta é necessária (ex.: pacientes profundamente anêmicos ou manifestando exacerbações sintomáticas agudas sem resolução espontânea) (Ref.3).


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.nejm.org/image-challenge  
  2. https://rmmg.org/artigo/detalhes/2724
  3. Berentsen et al. (2023). Sutimlimab for the Treatment of Cold Agglutinin Disease. Hemasphere 7(5):e879. https://doi.org/10.1097%2FHS9.0000000000000879
  4. Berentsen et al. (2020). New Insights in the Pathogenesis and Therapy of Cold Agglutinin-Mediated Autoimmune Hemolytic Anemia. Frontiers in Immunology, Volume 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00590
  5. Berentsen et al. (2020). Cold agglutinin disease revisited: a multinational, observational study of 232 patients. Blood 136 (4): 480–488. https://doi.org/10.1182/blood.2020005674
  6. Röth et al. (2021). Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease. NEMJ 384:1323-1334.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027760
  7. https://imagebank.hematology.org/image/19430/blood-clotting-at-room-temperature-in-cold-agglutinin-disease
  8. https://labmedicineblog.com/2021/04/27/follow-the-indicies-its-not-always-cold/
  9. Sharkey et al. (2014). Cold agglutinin activity in 2 dogs. Veterinary Clinical Pathology, Volume 43, Issue 3, Pages 330-336. https://doi.org/10.1111/vcp.12173
  10. Marjot & Bourantos (2014). Cold haemagglutination. BMJ, 349(jul03 4), g3830–g3830. https://doi.org/10.1136/bmj.g3830
  11. Al-Dorzi et al. (2017). Cold agglutinin disease: an unusual cause of shock in the ICU. Intensive Care Medicine, 43(6), 927–928. https://doi.org/10.1007/s00134-016-4668-x