Existe uma "pílula mágica" contra a ressaca?
Desenvolvida pela companhia Sueca De Faire Medical AB e lançada recentemente no mercado sob a marca Myrkl, um novo suplemento probiótico teve todo seu estoque esgotado no Reino Unido em apenas 24 horas. Com um preço de 1 libra esterlina (£) por tablete (cada caixa com 30 tabletes custando £30) (Ref.1), as entregas estão previstas para recomeçar no dia 11 de julho no Reino Unido, na Irlanda, França, Alemanha, Suíça, Áustria, Itália e todos os países nórdicos (Ref.2). Um site dedicado aos Estados Unidos será lançado em agosto (o atual visa o mercado Britânico). O sucesso de venda é devido em especial à forma como o produto está sendo propagandeado: "a pílula anti-ressaca". Mas qual é o suporte científico para tal alegação? Do que é constituído o suplemento e qual a sua ação no corpo?
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IMPORTANTE: A parte inicial do estudo explora os mecanismos patológicos e os sintomas associados à ressaca (leitura mais do que recomendada). No tópico seguinte, a pílula "anti-ressaca" é explorada.
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RESSACA (CAUSAS E SINTOMAS)
Enquanto o consumo alcoólico é comumente aceito e socialmente promovido, o abuso alcoólico é um sério problema médico e social, e mesmo doses moderadas estão associadas a significativos danos ao corpo, em especial ao desenvolvimento de cânceres (1). Entre os mecanismos patológicos responsáveis por danos em órgãos e doenças, toxicidade direta do etanol (álcool constituinte das bebidas alcoólicas) e do seu principal metabólito, acetaldeído, induzem estresse oxidativo, acúmulo de ácidos graxos etil-ésteres e modificação de partículas lipoproteicas e apolipoproteínas.
(1) Leitura recomendada: Qual é a relação entre consumo alcoólico e câncer?
O mais importante órgão para o metabolismo do etanol é o fígado, mas outros órgãos incluindo o coração, pâncreas, trato gastrointestinal, e o cérebro também participam na degradação dessa substância orgânica e do seu metabolismo, este o qual resulta na formação de acetaldeído. O acetaldeído causa disfunção mitocondrial e compromete justamente o metabolismo de acetaldeído, levando ao acúmulo dessa substância tóxica no corpo - um ciclo vicioso. Além disso, o acetaldeído reage com grupos amino (-NH2), hidroxila (-OH) e sulfidrila (-SH), interferindo ou modificando a estrutura e função de proteínas e de enzimas no corpo.
Entre os efeitos adversos decorrentes do consumo alcoólico, a ressaca (ou veisalgia) é, sem sombra de dúvidas, o mais conhecido e talvez o menos esclarecido na literatura acadêmica. A ressaca subsequente ao consumo alcoólico se desenvolve quando a concentração de etanol no sangue retorna a próximo de zero - geralmente ~10 horas após o consumo alcoólico - e é caracterizada por uma sensação generalizada de mal-estar que pode durar por mais de 24 horas (Ref.3-4). A condição engloba uma variedade de sintomas fisiológicos e psicológicos incluindo sonolência, problemas de concentração, boca seca, tontura, irritações gastrointestinais, suor, náusea, hiperexcitabilidade, habilidades psicomotoras reduzidas e ansiedade. Esses desagradáveis sintomas são amplamente reconhecidos como deletérios interferentes na produtividade em atividades diárias do indivíduo afetado, e é sugerido que causam uma perda econômica anual próxima de US$180 bilhões apenas nos EUA (Ref.4-5).
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> Nem sempre a ressaca ocorre "no dia seguinte" ou após o indivíduo acordar. Por exemplo, o indivíduo pode beber na parte da manhã e ter uma ressaca à tarde. Além disso, não é necessário um excesso alcoólico para uma ressaca se manifestar - um melhor preditor é uma consumo alcoólico maior do que o normal relativo ao padrão individual de consumo. Mesmo assim, existem pessoas que sempre manifestam ressaca sem extrapolar o consumo alcoólico padrão. Nesse sentido, uma definição de ressaca é proposta (Ref.6): "A ressaca alcoólica refere-se à combinação de sintomas físicos e mentais negativos que podem ser experienciados após um único episódio de consumo alcoólico, começando quando a concentração de etanol no sangue se aproxima de zero."
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Mas o mais interessante é que a ressaca alcoólica é uma condição cujo mecanismo patológico é ainda relativamente pouco esclarecido pela ciência, em especial o porquê da condição se manifestar apenas após a quase total eliminação do etanol e dos seus metabólitos circulando no corpo. Também curioso é o fato de 5-10% a 20-23% da população ser resistente à ressaca alcoólica, mesmo após consumo alcoólico em grande quantidade (Ref.4,6).
Existe uma crença popular muito difundida (e sem sólido suporte científica) que a desidratação é a principal causa dos sintomas que caracterizam a ressaca alcoólica. No corpo afetado pela ressaca, mudanças significativas são reportadas nos parâmetros endócrinos (concentração aumentada de vasopressina, aldosterona e renina) e acidose metabólica (valores sanguíneos reduzidos de pH sanguíneo devido às concentrações aumentadas de lactato, corpos cetônicos e ácidos graxos livres). Esses efeitos específicos são, de fato, relacionados à desidratação e causam sintomas como boca seca e sede. Porém, mudanças importantes nos parâmetros do sistema imune (concentrações aumentadas de citocinas pró-inflamatórias [IL-12] e interferon-gama [IFNγ]) e dos sistemas de neurotransmissores são também reportadas, e provavelmente são responsáveis pelos sintomas "cognitivos" da ressaca, como perda de memória e mudanças de humor. É sugerido que desidratação e ressaca alcoólica são dois processos independentes mas com co-ocorrência.
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> O etanol provoca desidratação ao impedir a síntese de ADH (hormônio antidiurético), responsável pela reabsorção de água pelos rins durante a filtração do sangue, fazendo com que uma grande quantidade de água seja perdida pelo corpo (por isso o indivíduo alcoolizado urina com maior frequência).
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Somando-se a isso, a composição da bebida alcoólica além da concentração de etanol parece afetar significativamente a severidade da ressaca. Considerando o mesmo nível alcoólico, bebidas com mais substâncias flavorizantes e colorizantes, e com um alto conteúdo de congêneres (3), parecem provocar uma ressaca mais severa. Por exemplo, licor e vinho parecem causar sintomas mais severos de ressaca do que a cerveja. Outro fator relevante que parece interferir com a severidade dos sintomas da ressaca é a qualidade do sono seguindo o consumo alcoólico, a qual costuma ser baixa.
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(3) Congêneres são substâncias produzidas durante os processos de destilação e de fermentação da bebida alcoólica. A lista de congêneres inclui aminas, amidas, acetonas acetaldeído, polifenol, metanol, histaminas, ésteres e taninas. A contribuição de cada uma dessas substâncias para a ressaca é incerta, mas o metanol é considerado um dos principais contribuintes para os sintomas associados. A enzima desidrogenase alcoólica metaboliza o metanol a taxas mais baixas que o etanol para formar formaldeído e ácido fórmico, ambos altamente tóxicos.
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No geral, o acúmulo de evidências suporta fortemente a combinação de fatores imunes/inflamatórios, disfunção mitocondrial, metabólitos do etanol e alterações de neurotransmissores como principal causa da ressaca (Ref.4), enquanto vários outros fatores podem agravar a severidade da condição, como sono reduzido, aditivos na bebida, status de saúde, genética e outras diferenças individuais.
- Neurotransmissores e receptores: Consumo agudo de etanol afeta uma variedade de sistemas neurotransmissores os quais incluem: GABA, glutamato, dopamina, serotonina e o endocanabinoide. Os efeitos estimulantes ocorrendo na intoxicação alcoólica inicial estão relacionadas com mudanças na dopamina. O balanço entre neurotransmissão GABAérgica inibitória e glutamatérgica excitatória também será alterado, com níveis reduzidos de GABA e insensibilidade do receptor GABA, e aumentado glutamato e supressão do receptor glutamato.
- Inflamação: O etanol pode impactar profundamente processos inflamatórios, tanto de forma periférica quanto no cérebro, na ausência e na presença de um desafio imune. Além disso, existe uma complexa relação entre exposição ao etanol e a resposta imune, com essa substância reduzindo a expressão de citocinas (moléculas pró-inflamatórias) em resposta a um antígeno e, ao mesmo tempo, exacerbando a resposta das citocinas a desafios bacterianos em outras circunstâncias. Receptores do tipo Toll são ativados pelo etanol na periferia (ex.: monócitos) e no cérebro (ex.: micróglia), enquanto a disbiose induzida pelo etanol no intestino induz a liberação de endotoxinas na circulação sanguínea fomentando inflamação e estresse oxidativo nas células neuronais e gliais (células de suporte aos neurônios). No hipocampo e no córtex, o consumo alcoólico eleva a expressão de citocinas. No geral, o consumo alcoólico pode elevar a concentração de várias citocinas circulantes (IL-10, IL-12, IL8, IL2, IL-4, IL5, IL-6, IL-10, IFNγ, TNFα, etc.). Existe evidência de que a administração de medicamentos anti-inflamatórios antes e depois do consumo alcoólico reduz a severidade de sintomas da ressaca.
- Disfunção mitocondrial: Danos induzidos pelo etanol no DNA mitocondrial (mDNA), mesmo que em pequena extensão, pode resultar em elevada produção de radicais livres e induzir toxicidade em um número de regiões no cérebro, incluindo cerebelo, córtex pré-frontal e hipocampo. A desregulação bioenergética associada aos danos no mDNA parece contribuir de forma significativa com a patologia da ressaca alcoólica, especialmente com os sintomas motores. Estresse oxidativo potencialmente resultante desse processo está associado com ressacas mais severas, porém tratamento com antioxidante buscando prevenir ou reduzir os sintomas da ressaca parece ser pouco efetivo (Ref.7).
- Metabólitos do etanol: O etanol é inicialmente metabolizado pela enzima desidrogenase alcoólica em acetaldeído, o qual é rapidamente metabolizado em acetato pela enzima aldeído desidrogenase. O acetato é precursor do acetil CoA, o qual é convertido a dióxido de carbono e água no ciclo de Krebs. O acetaldeído é altamente tóxico, mas não os outros metabólitos, e sua taxa de eliminação no cérebro é desconhecida. Além disso, diferenças genéticas podem aumentar significativamente a metabolização do etanol e reduzir de forma significativa a metabolização do acetaldeído, ambos aumentando a concentração de acetaldeído circulante (3) - aliás, variações genéticas nesse sentido já foram relacionadas com cerca de 45% da severidade reportada da ressaca (Ref.6). Toxicidade do acetaldeído pode potencialmente causar e/ou agravar vários sintomas da ressaca. Existe evidência também que o acetato pode induzir distúrbios no cérebro, fomentando sintomas como reduzida coordenação motora e atividade locomotora.
(3) Leitura recomendada: Por que os Japoneses ficam vermelhos após o consumo alcoólico?
É importante mencionar que evidências mais recentes sugerem que o acetaldeído não parece ser tão importante para a patologia da ressaca alcoólica, e, sim, a concentração sanguínea de etanol: taxas mais lentas de metabolização do etanol também estão fortemente associadas com uma maior severidade da ressaca (Ref.8). Nutrientes, microbiota e tratamentos para ressaca que aceleram a metabolização do etanol no corpo durante e após o consumo alcoólico estão associados com uma ressaca menos severa (Ref.8). Isso porque, ao contrário do acetaldeído, o etanol é capaz de atravessar a barreira sangue-cérebro, elicitando mais facilmente sintomas de ressaca ao agir diretamente na estrutura cerebral. O acetaldeído é pensado contribuir de forma indireta para a ressaca, através de estresse oxidativo ou via resposta inflamatória.
Por fim, efeitos agudos subjetivos do consumo alcoólico (ex.: fatores motivacionais e de prazer) e a sensibilidade à sedação alcoólica também parecem ter importante influência na frequência da ressaca, apesar de estudos clínicos explorando esses fatores serem escassos (Ref.9). Isso reforça o quão complexa e multifatorial é a patologia da ressaca.
Estratégias farmacológicas (incluindo ervas, medicamentos e suplementos) para se prevenir ou reduzir a severidade são suportadas por limitada ou escassa evidência, e estudos randomizados placebo-controlados nessa área são, em geral, de baixa qualidade (Ref.10). Aliás, inúmeros produtos disponíveis no mercado e pouco regulados alegam ser efetivos contra a ressaca, mas sólida evidência de eficácia e de segurança inexistem, o que também coloca a saúde dos consumidores em risco (Ref.11). Concentrações de ingredientes ativos frequentemente não são reportadas e um composto bastante comum nesses produtos (L-cisteína) é inclusive listado como fármaco pela Administração de Drogas e Alimentos dos EUA (FDA) e proibido em suplementos e alimentos. A melhor e mais segura estratégia profilática, obviamente, é evitar o consumo alcoólico ou pelo menos não consumir além do limite onde a ressaca tipicamente se manifesta para o indivíduo.
PÍLULA "ANTI-RESSACA"
O mais recente suplemento que virou sonho de consumo de muitas pessoas - vendido sob a marca Myrkl - promete reduzir dramaticamente os efeitos adversos do consumo alcoólico e está sendo propagandeado como "anti-ressaca". Basicamente, o produto é uma pílula contendo duas bactérias inofensivas ao corpo humano, pertencente às espécies Bacillus subtilis e Bacillus coagulans, cultivadas a partir de farelo de arroz fermentado. A cápsula da pílula é feita com um material anti-ácido que protege as bactérias do conteúdo estomacal, permitindo que esses microrganismos alcancem o intestino - onde a maior parte do etanol das bebidas alcoólicas é absorvido - e atuem sobre as moléculas de etanol, degradando essas últimas e liberando água e gás carbônico.
A pílula (AB001) visa pessoas que não querem uma ressaca após o consumo alcoólico, e a empresa responsável pela sua comercialização orienta que duas pílulas sejam tomadas de 1 a 12 horas antes do consumo alcoólico. Mas qual o suporte científico para a eficácia e a segurança dessas pílulas?
Existe um único estudo clínico de pequeno porte sugerindo alta eficácia dessas pílulas, e publicado em junho deste ano no periódico Nutrition and Metabolic Insights (Ref.12). Os autores do estudo receberam financiamento da companhia responsável pelo desenvolvimento da pílula (De Faire Medical AB, Estocolmo, Suécia), ou seja, existe conflito de interesses que pode ou não ter interferido com os resultados clínicos.
O estudo clínico em questão - placebo-controlado e duplo-cego - recrutou 24 indivíduos jovens e saudáveis (13 indivíduos do sexo masculino e 11 do sexo feminino, com idade média de ~25 anos), os quais foram aleatoriamente colocados ou em um grupo recebendo duas pílulas bioativas por dia (AB001) ou placebo ao longo de 1 semana antes do experimento envolvendo exposição alcoólica. Após esse período, os participantes eram pedidos para consumir uma quantidade moderada de bebida alcoólica com alta concentração alcoólica (ex.: vodca). Testes sanguíneos e via bafômetro foram feitos para se medir a concentração circulante de etanol. Após os testes laboratoriais finalizados, os participantes foram trocados de grupo: aqueles recebendo placebo foram para o grupo recebendo a pílula AB001, e aqueles recebendo a pílula foram para o placebo, prosseguindo com o mesmo protocolo experimental e de testes laboratoriais.
Os resultados do estudo revelaram uma significativa redução nos níveis de etanol no sangue associada ao consumo prévio da pílula AB001 em comparação com o consumo de placebo: até ~70% menos etanol circulante após 60 minutos de ingestão da bebida alcoólica. Não houve eventos adversos reportados durante a condução dos experimentos.
Porém, apesar dos resultados muito favoráveis à pílula, temos importantes limitações no estudo.
Primeiro, o estudo é de pequeno porte e realizado em indivíduos jovens e saudáveis, sendo incerto se os resultados seriam os mesmos para outras pessoas, especialmente aquelas com variantes genéticas associadas a taxas anormalmente maiores ou menores de metabolismo do etanol ou com problemas gastrointestinais. Outro ponto crítico, 10 dos 24 participantes inicialmente recrutados para o estudo não puderam ser usados para as análises de eficácia da pílula porque a concentração de etanol no sangue desses indivíduos não subiu de forma significativa após o consumo alcoólico no experimento (foram usados apenas para análise de segurança) - de fato, as quantidades de etanol ingeridas no experimento foram relativamente baixas (47 mL a 89 mL de Spirit contendo 40% de etanol). Ou seja, o reporte de eficácia foi baseado em apenas 14 participantes expostos a um nível leve-moderado de consumo alcoólico, e mesmo cada participante servindo também como auto-controle além do placebo, é uma população muito pequena para firmes conclusões. Por fim, a redução na concentração sanguínea de etanol variou significativamente entre os participantes.
Relevante citar que os pesquisadores reportaram na discussão dos resultados a condução de um experimento posterior ao estudo principal - mas sem publicação dos dados - mostrando uma redução de ~10% do etanol circulante no sangue após consumo de uma única pílula AB001 antes do consumo alcoólico (com uma quantidade de etanol 2 vezes maior do que aquela usada no estudo principal).
Nesse último ponto, temos um sério problema: de onde veio a orientação para se tomar duas pílulas 1-12 horas antes do consumo alcoólico para prevenir ressaca ou severa ressaca? O estudo - pelos menos os dados revisados por pares - explorou especificamente o uso de duas pílulas/dia ao longo de 1 semana antes do consumo alcoólico. Os resultados favoráveis de eficácia seriam significativos para apenas duas pílulas consumidas previamente ao consumo alcoólico?
Existem também outras perguntas em aberto não esclarecidas pelo limitado estudo. Existem diferenças de efetividade entre indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino? A eficácia da pílula diminui se a pessoa ingerir alimentos junto ao consumo alcoólico? O uso de medicamentos interfere com a ação da pílula? Diferenças individuais na microbiota intestinal precisam ser levadas em conta? Quais os fatores que otimizam ou prejudicam o estabelecimento e ação metabólica das duas bactérias usadas no suplemento?
Por fim, a pílula parece apenas reduzir a absorção de etanol a partir do intestino. Seria isso suficiente para reduzir ou prevenir a ressaca alcoólica? Qual o nível mínimo de redução absortiva para significativa eficácia? E se a pessoa se sentir mais segura com a pílula e consumir quantidades maiores de bebida do que normalmente está acostumada? E se os efeitos do consumo alcoólico padrão não forem satisfatórios devido à ação das bactérias no intestino, induzindo a pessoa a beber mais? A produção extra de gases decorrentes da degradação bacteriana do etanol no intestino pode causar irritação em pessoas com problemas intestinais? (4)
(4) Sugestão de leitura: Será que estou realmente sofrendo de um excesso de gases?
Aliás, o estudo não avaliou o impacto da pílula sobre a ressaca, apenas sugerindo benefícios ao corpo em geral decorrentes da absorção reduzida de etanol.
CONCLUSÃO
Ainda hoje é relativamente pouco esclarecida a complexa patologia associada à manifestação da ressaca alcoólica, e é improvável que uma única bala de prata seja efetiva contra a ressaca para todas as pessoas. Fatores imunes e inflamatórios, desbalanço em neurotransmissores, disfunção mitocondrial, e metabólitos do etanol parecem ser os principais responsável pela ressaca, com vários outros fatores contribuindo para a severidade da condição. O estudo publicado dando suporte à nova "pílula anti-ressaca" (um suplemento nutricional probiótico) é muito limitado, e seria razoável as pessoas aguardarem estudos mais robustos e de alta qualidade avaliando a eficácia e a segurança da pílula antes de investirem no produto. A melhor estratégia para prevenir ou amenizar a ressaca continua sendo reduzir ao máximo o consumo alcoólico.
REFERÊNCIAS
- https://www.independent.co.uk/tv/lifestyle/myrkl-hangover-pill-drinking-cure-b2115963.html
- https://valor.globo.com/empresas/noticia/2022/07/06/pilula-contra-ressaca-esgota-em-apenas-24-horas-na-europa.ghtml
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- Verster et al. (2020). Updanting the Definition of the Alcohol Hangover. Journal of Clinical Medicine, 9(3), 823. https://doi.org/10.3390/jcm9030823
- Coppersmith et al. (2021). The use of N-acetylcysteine in the prevention of hangover: a randomized trial. Scientific Reports 11, 13397. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92676-0
- Mackus et al. (2020). The Role of Alcohol Metabolism in the Pathology of Alcohol Hangover. Journal of Clinical Medicine 9(11), 3421. https://doi.org/10.3390/jcm9113421
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- Roberts et al. (2021). The efficacy and tolerability of pharmacologically active interventions for alcohol-induced hangover symptomatology: a systematic review of the evidence from randomised placebo-controlled trials. Addiction, Volume 117, Issue 8, Pages 2157-2167. https://doi.org/10.1111/add.15786
- Verster et al. (2021). Unknown safety and efficacy of alcohol hangover treatments puts consumers at risk. Addictive Behaviors, Volume 122, 107029. https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2021.107029
- Pfützner et al. (2022). Chronic Uptake of A Probiotic Nutritional Supplement (AB001) Inhibits Absorption of Ethylalcohol in the Intestine Tract – Results from a Randomized Doubleblind Crossover Study. Nutrition and Metabolic Insights, Volume 15: 1–5. https://doi.org/10.1177/11786388221108919
- https://theconversation.com/myrkl-new-anti-hangover-pill-said-to-break-down-up-to-70-of-alcohol-in-an-hour-what-you-need-to-know-186357
- Prabhakar et al. (2009). An exopolysaccharide from a probiotic: Biosynthesis dynamics, composition and emulsifying activity. Food Research International, Vol.42.
