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O que sabemos até o momento sobre os surtos atípicos de varíola de macaco?

- Atualizado no dia 24 de junho de 2022 -

          O vírus da varíola de macaco (monkeypox) é um Orthopoxvirus, um gênero que inclui os vírus da varíola bovina e da varíola, esta última erradicada com a vacinação na década de 1980. Desde a erradicação da varíola, o monkeypox é o principal Orthopoxvirus afetando populações humanas. Descoberto em 1970 em um bebê manifestando sintomas similares à varíola na República Democrática do Congo, o monkeypox foi primeiro isolado a partir de lesões na pele de um macaco em um laboratório Dinamarquês em 1958 (daí o nome "varíola de macaco"). De transmissão tipicamente (mas não exclusivamente) zoonótica, a maioria dos casos de infecção humana ocorrem na África Central, apesar de serem incertos ainda os reservatórios naturais (principais suspeitos são roedores). 

          A varíola de macaco teve re-emergência na Nigéria em 2017, após mais de 40 anos sem casos reportados no país. Desde então, mais de 450 casos foram reportados no território Nigeriano e pelo menos 8 casos conhecidos exportados internacionalmente.

          Antes de 2018, os únicos casos de infecção humana fora da África ocorreram nos EUA em 2003, um surto associado com roedores importados de Gana (47 casos confirmados), mas sem transmissão entre humanos. Nos últimos anos, o número de casos e alcance geográfico do monkeypox tem aumentado, possivelmente por causa da gradual redução da imunidade contra a varíola a nível populacional (Ref.25). A vacina contra a varíola possui efetividade sugerida de 85% contra a varíola de macaco, e imunidade residual de vacinação prévia substancialmente reduz a frequência e intensidade dos sinais clínicos e sintomas.

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          Agora, na Europa e em outros países fora da África, um crescente surto atípico vem chamando a atenção do mundo, envolvendo transmissão de humano-para-humano. Até o momento, segundo a última atualização do Centro de Controle e Doenças dos EUA (CDC), são 3507 casos confirmados em pelo menos 44 países não-endêmicos (Ref.4). No Reino Unido, o governo atualizou o número para 793 casos confirmados, 766 deles na Inglaterra (Ref.17), e nos EUA, o número total de confirmados foi elevado para 172 (Ref.22).  

          No Brasil, 14 casos foram confirmados pelo Ministério da Saúde, sendo dez em São Paulo, dois no Rio Grande do Sul e dois no Rio de Janeiro (Ref.19). Entre os casos confirmados, três são autóctones (de transmissão local) no estado de São Paulo. Esses três pacientes são homens, moradores da capital Paulista, com idades entre 24 e 37 anos, sem histórico de viagem para países com casos confirmados.


          Na República Democrática do Congo, segundo a OMS, são mais de 1356 casos suspeitos e pelo menos 64 mortes desde o começo deste ano (Ref.3). No total, em 8 países Africanos endêmicos, foram reportados, até o momento, 1536 casos suspeitos, dos quais 59 casos foram confirmados e 72 mortes registradas (Ref.3).

          A OMS têm sugerido que a situação é improvável de se escalar em uma pandemia, porém cada vez mais países fora de regiões endêmicas continuam reportando casos confirmados, com clara transmissão entre humanos. Existem centenas de milhões de doses da vacina contra a varíola ao redor do mundo, uma reserva contra possíveis ataques terroristas ou em guerra envolvendo liberação do vírus da varíola. Alguns países, incluindo o Reino Unido, Canadá e os EUA já começaram a vacinar pessoas sabidas de terem sido expostas através de contato próximo com uma pessoa infectada (Ref.23). Porém, apesar dessas vacinas serem consideradas seguras e efetivas para o uso em pessoas com varíola, dados clínicos relativos a indivíduos com varíola de macaco são limitados. 

          Existem dois principais tipos de vacinas contra a varíola hoje disponíveis: (i) vacinas de segunda geração, contendo poxvírus vivos que podem causar raros mas sérios efeitos colaterais devido ao fato das partículas virais serem capazes de se replicar nas células humanas; e (ii) vacinas de terceira geração, contendo poxvírus enfraquecidos sem capacidade de replicação, e associadas a poucos efeitos colaterais. Poxvírus é um vírus próximo-relacionado ao vírus da varíola, mas muito menos letal. Ambos (imunizantes de segunda e de terceira gerações) são reportadas de ser 85% efetivos contra a infecção com o monkeypox, mas essa efetividade é suportada por dados clínicos limitados e oriundos de um único estudo observacional de 1988 (Ref.23).

          Outra importante preocupação da comunidade científica relativa aos surtos atípicos fora da África é o potencial do vírus monkeypox estabelecer novos reservatórios naturais fora das regiões endêmicas, já que é capaz de infectar um amplo espectro de mamíferos (Ref.24).


   1. Como se espalha?

          O período de incubação do monkeypox em humanos é em torno de 7-14 dias, e os pacientes são presumivelmente infecciosos a partir da manifestação de lesões cutâneas até a descamação 4 semanas mais tarde.

          Porém, status sintomático pode não ser sempre necessário para a transmissão da doença. Em um estudo publicado recentemente no periódico The Lancet Infectious Diseases (Ref.), pesquisadores descreveram retrospectivamente as características clínicas de 7 pacientes no Reino Unido diagnosticados entre 2018 e 2021 com varíola de macaco. Dos sete pacientes, quatro eram do sexo masculino e três eram do sexo feminino. Três adquiriram a doença no Reino Unido: um paciente era um profissional de saúde que adquiriu o vírus nosocomialmente, e um paciente que foi infectado fora do país e transmitiu o vírus para um adulto e uma criança dentro do ambiente doméstico. Lesões cutâneas típicas podem ser vistas nas fotos abaixo. Cinco pacientes passaram mais de 3 semanas (22-39 dias) em isolamento devido a uma prolongada positividade no teste de PCR. Os pesquisadores alertaram para uma prolongada liberação de DNA viral no trato respiratório superior mesmo após a resolução das lesões cutâneas; por outro lado, não puderam confirmar se existiam partículas virais viáveis associadas. Tratamento foi feito com os antivirais brincidofovir e tecovirimat, e nenhum dos pacientes desenvolveu complicações severas.



          Transmissão parece ocorrer principalmente via excreções salivares/respiratórias (normalmente envolvendo prolongado contato rosto a rosto e grandes gotículas) ou via contato com secreções de lesões. O vírus parece também se espalhar através de fluídos corporais. Os últimos casos reportados pela OMS envolveram principalmente homens mantendo relações sexuais com outros homens. Disseminação através de fezes e da placenta podem representar outra possível fonte de exposição. Na transmissão zoonótica, roedores e outros pequenos mamíferos são os vetores mais prováveis - mas transmissão via primatas infectados é possível e reportada (Ref.12).

          Apesar da varíola de macaco não ser tradicionalmente descrita como uma doença sexualmente transmissível, o monkeypox pode ser transmitido via contato direto durante o sexo. Pode também ser passado através de outros cenários de contato próximo ou contato com roupas ou tecidos diversos usados por uma pessoa infectada com monkeypox. Para citar um exemplo bem notável, em setembro de 2018 esse vírus foi comprovadamente transmitido de um paciente para um profissional de saúde no Reino Unido, provavelmente através das roupas de cama contaminadas; entre 134 potenciais contatos, 4 ficaram doentes dentro do período de incubação do vírus, mas todos se recuperaram (Ref.9).

          No atual surto Europeu, a maioria dos casos sendo reportados parecem estar ocorrendo dentro de contextos sexuais, mas as agências internacionais de saúde alertam todos no público para que fiquem atentos para quaisquer sinais e sintomas típicos da doença, como erupções cutâneas previamente inexistentes, procurando um hospital caso exista suspeita da doença. Transmissão comunitária foi confirmada no Reino Unido (Ref.20).

          Um estudo publicado no periódico Eurosurveillance (Ref.21), analisando 4 casos de varíola de macaco na Itália (todos do sexo masculino e adultos), confirmou significativa quantidade de DNA viral do vírus no fluído seminal de todos os pacientes. Apesar do achado não necessariamente suportar capacidade de infecção via fluído liberado pelo órgão peniano, transmissão sexual não pode ser descartada. A maioria das lesões cutâneas da doença nesses pacientes estavam localizadas na regiões genital e perianal (!). Todos os pacientes tiveram relações sexuais com outros homens, sem uso de preservativos. 

(!) Para fotos das lesões, acesse: Lesões de infectados na Itália com varíola de macaco 


   2. Quais são os sintomas?

           Sintomas podem incluir febre, dor de cabeça, dores musculares, dor nas costas, nódulos linfáticos inchados, calafrios e exaustão. Tipicamente, um período de indisposição febril e acompanhado de dor de cabeça por 1-4 dias é seguido pelo desenvolvimento de lesões macular-papulares bem circunscritas, então vesiculares e, finalmente, cobertas por casca (Fig.2). As lesões persistem por cerca de 1-3 dias para cada um dos três estágios e progridem simultaneamente. Diferente da varíola, a linfadenopatia pode se desenvolver antes ou durante as lesões cutâneas, como mostrado na Fig.3. Os nódulos linfáticos inchados (maxilares, cervicais ou inguinais) podem ter de 1 a 4 cm de diâmetro (firmes, sensíveis ao toque e, às vezes, dolorosos). As lesões cutâneas podem causar intenso prurido (coceira).




 

          Frequentemente a febre diminui no dia ou até 3 dias após as lesões cutâneas iniciarem a manifestação. Comumente, as lesões primeiro aparecem no rosto e rapidamente emergem em uma distribuição centrífuga no corpo, incluindo a área genital. O número de lesões em um paciente pode variar de poucas até milhares. Lesões são frequentemente observadas na cavidade oral e podem causar dificuldade na hora de comer ou beber. Em 19% dos pacientes não-vacinados, infecções bacterianas secundárias podem ocorrer nas lesões, e a pele pode se tornar inchada, rígida e dolorosa até as cascas aparecerem. A ocorrência de um segundo período de febre ocorrendo quando as lesões na pele se tornam pustulares tem sido associado com deterioração da condição geral do paciente (Ref.10).

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           Lesões cutâneas na área genital - e ao redor do ânus e da boca - estavam presentes em muitos dos casos na Europa envolvendo homens que tiveram relações sexuais com outros homens, mas transmissão pode potencialmente ocorrer a partir do contato com quaisquer lesões emitindo secreções e independentemente da orientação sexual. No atual surto Europeu, suspeita-se que o vírus foi introduzido a partir da África via múltiplas rotas, algumas delas coincidentes com comunidades gays (Ref.5-6). No Reino Unido, a Agência de Seguridade e Saúde (UKHSA) decidiu recentemente oferecer a vacina contra a varíola (Imvanex) aos homens gays e bissexuais sob alto risco de exposição, com o objetivo de controlar o crescente surto no território Britânico (Ref.27).

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> A varicela (ou catapora), doença causada pelo vírus zóster (VZV) na família Herpesviridae, é outra doença febril com manifestação de lesões cutâneas que é frequentemente confundida com a varíola de macaco, mas várias características distinguem as duas doenças. A varicela raramente possui um pródromo febril prolongado (1-2 dias caso presente) e a febre é geralmente leve durante essa fase. As lesões na varicela geralmente progridem de forma mais rápida do que na varíola de macaco (e na varíola), e a apresentação das lesões pode ser bem diferente. Na varicela, lesões nas palmas das mãos ou solas dos pés são raras, mas podem ocorrer. Finalmente, a linfadenopatia específica da varíola de macaco, nesse contexto comparativo, é uma característica importante de diagnóstico diferencial. Diagnóstico é geralmente confirmado com teste de PCR (reação em cadeia da polimerase). 

> Diagnóstico para a varíola de macaco é geralmente confirmado com teste de PCR (reação em cadeia da polimerase), visando identificar o DNA do vírus.

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   3. Varíola de macaco é letal e pode ser tratada?

          Complicações severas e sequelas são mais comuns entre indivíduos não-vacinados (74%) do que naqueles vacinados (39,5%) (Ref.10). Pacientes podem desenvolver distúrbios pulmonares ou broncopneumonia, frequentemente no curso mais avançado da doença, e sugestivo de infecção secundária dos pulmões. Vômito ou diarreia podem ocorrer pela segunda semana da doença e pode contribuir para desidratação severa. Encefalite e septicemia já foram reportadas. Infecções oculares podem ocorrer e podem resultar em cicatrizes córneas e perda de visão permanente. Cicatrizes pontuadas permanentes - secundárias a superinfecção bacteriana - são a sequela de longo prazo mais comum naqueles que sobrevivem à infecção. Nesse último ponto, taxa de mortalidade pode variar de 0% até 11% (Ref.11). Crianças, indivíduos HIV-positivos sem tratamento, e pacientes imunocomprometidos são os mais suscetíveis às formas mais severas da doença. 

          Existem dois principais clados do monkeypox identificados: cepa da África Ocidental (WA) e a cepa da Bacia do Congo (CB) (!). A cepa CB está associada com maior morbidade, mortalidade e transmissão entre humanos. No atual surto na Europa, a cepa WA está envolvida, a qual possui uma taxa de mortalidade em torno de 3,6% (estimada a partir de estudos conduzidos nos países Africanos). Na ausência de fatores importantes de risco, e considerando o sistema de saúde dos países Europeus, a preocupação para o público em geral é considerada baixa pelos especialistas de saúde. A maioria das pessoas se recuperam dentro de semanas.

          Porém, alguns pesquisadores argumentam que as cepas sendo sequenciadas ao redor do mundo representam um distinto terceiro clado do vírus (hMPXV B.1), o qual pode também ter diferentes características de transmissão (Ref.25).

          O sequenciamento da cepa responsável pelo primeiro caso confirmado no Brasil foi feito em apenas 18 horas por pesquisadores do ViroClub, grupo criado no Instituto de Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da USP (Ref.26). A amostra do DNA viral sequenciado foi coletada de um indivíduo de 41 anos do sexo masculino que havia recentemente viajado para a Espanha e Portugal. O sequenciamento mostrou que o genoma viral, de fato, era próximo-relacionado a sequências detectadas em Portugal, Alemanha, EUA e Espanha (hMPXV B.1). Foram identificadas 3 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) - mutações em letras únicas da sequência de DNA - comparado ao genoma de referência: GA→AA (10118), TC→TT (15004) e GA→AA (169928).

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(!) Para evitar estigmatização e melhor aproximar a nomemclatura dos dados genéticos acumulados, pesquisadores recentemente propuseram que a cepa CB seja classificada como MPXV Clado 1 e a WA como MPXV Clado 2 e 3. O atual surto fora das regiões endêmicas seria derivado do Clado 3, cuja cepa (MPXV humano, ou hMPXV) formaria um clado distinto (hMPXV B.1) (Ref.25).

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           Apesar de não existir tratamentos específicos para a varíola de macaco, a vacina contra a varíola (85% efetiva na prevenção à infecção com monkeypox) e os antivirais cidofovir e tecovirimat podem ser usados para controlar surtos. No atual surto Europeu, o governo do Reino Unido já anunciou a compra de milhares de doses de vacina e já começou a aplicá-las nos contatos próximos das pessoas infectadas.


   4. Quais são as recomendações imediatas?

          Qualquer pessoa manifestando sintomas indicativos de varíola de macaco deve procurar um hospital e se abster de atividades sexuais ou de qualquer outro tipo de atividade envolvendo contato próximo até o diagnóstico da doença ser excluído ou a infecção ser resolvida. Casos suspeitos devem ser isolados, testados e notificados imediatamente. Rastreamento de casos deve ser iniciado e animais domésticos mamíferos expostos devem ser colocados sob quarentena. Caso vacina contra a varíola esteja disponível no país afetado, a vacinação de contatos próximos deve ser considerada após balanço de riscos e benefícios. Para casos severos da doença, tratamento com um antiviral adequado pode ser considerado, caso disponível no país.


REFERÊNCIAS

  1. https://www.who.int/news/item/20-05-2022-who-working-closely-with-countries-responding-to-monkeypox
  2. https://www.bmj.com/content/377/bmj.o1274
  3. https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/epidemiological-update-monkeypox-multi-country-outbreak
  4. https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/response/2022/world-map.html
  5. https://www.science.org/content/article/monkeypox-outbreak-questions-intensify-cases-soar
  6. https://www.nature.com/articles/d41586-022-01421-8
  7. https://www.aa.com.tr/en/africa/monkeypox-kills-58-infects-over-1-200-in-dr-congo-since-january-who/2593348
  8. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON390
  9. Vaughan et al. (2020). Human-to-Human Transmission of Monkeypox Virus, United Kingdom, October 2018. Emerging infectious diseases, 26(4), 782–785. https://doi.org/10.3201/eid2604.191164
  10. McCollum & Damon (2014). Human Monkeypox. Clinical Infectious Diseases, Volume 58, Issue 2, 15, Pages 260–267. https://doi.org/10.1093/cid/cit703
  11. Beer & Rao (2019). A systematic review of the epidemiology of human monkeypox outbreaks and implications for outbreak strategy. PLoS Neglected Trpical Diseases 13(10): e0007791. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007791
  12. McCollum et al.(2015). Human Monkeypox in the Kivus, a Conflict Region of the Democratic Republic of the Congo. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 93(4), 718–721. https://doi.org/10.4269/ajtmh.15-0095
  13. https://www.bbc.com/news/health-61540474
  14. https://www.bbc.com/news/live/health-61552254
  15. Bunge et al. (2022). The changing epidemiology of human monkeypox—A potential threat? A systematic review. PLoS Negl Trop Dis 16(2): e0010141. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010141
  16. Mauldin et al. (2020). Exportation of Monkeypox Virus From the African Continent. The Journal of Infectious Diseases, Volume 225, Issue 8, 15 April 2022, Pages 1367–1376, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa559
  17. https://www.gov.uk/government/news/monkeypox-cases-confirmed-in-england-latest-updates
  18. Adler et al. (2022). Clinical features and management of human monkeypox: a retrospective observational study in the UK. The Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00228-6
  19. https://g1.globo.com/sp/sao-paulo/noticia/2022/06/23/ministerio-da-saude-confirma-tres-casos-em-sp-de-transmissao-local-de-variola-dos-macacos.ghtml
  20. Vivancos et al. (2022). Community transmission of monkeypox in the United Kingdom, April-May 2022. Euro Surveill, 27(22):pii=2200422. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.22.2200422 
  21. Antinori et al. (2022). Epidemiological, clinical and virological characteristics of four cases of monkeypox support transmission through sexual contact, Italy. Euro Surveillance, 27(22):pii=2200421. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.22.2200421
  22. https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/response/2022/index.html
  23. https://www.nature.com/articles/d41586-022-01587-1
  24. https://www.science.org/content/article/concern-grows-human-monkeypox-outbreak-will-establish-virus-animals-outside-africa
  25. https://virological.org/t/urgent-need-for-a-non-discriminatory-and-non-stigmatizing-nomenclature-for-monkeypox-virus/853
  26. https://virological.org/t/first-monkeypox-virus-genome-sequence-from-brazil/850
  27. https://www.bmj.com/content/377/bmj.o1542