Qual a diferença entre síndrome de Klinefelter e indivíduos 48,XXYY?

 
          Um homem de 30 anos de idade apresentou-se em um hospital visando tratamento de fertilidade. No seu histórico familiar, ele era filho único e seus pais eram saudáveis. O seu parto e gravidez associada ocorreram sem complicações e, à primeira vista, era um bebê normal. Porém, no consultório, os médicos notaram que o paciente tinha grande dificuldade em entender e desenvolver relações sociais. Ele era casado há três anos antes da apresentação, mas sem conseguir engravidar sua esposa.

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           Em termos de dimensões corporais, o paciente tinha 1,85 m de altura, massa de 80 kg e um IMC de 23,4 kg/m² (ou seja, peso normal). Porém, as características secundárias sexuais eram subdesenvolvidas relativo ao esperado para o sexo masculino normal (cariótipo 46,XY), incluindo ausência de barba, pouca cobertura capilar no corpo, e desenvolvimento de mamas. Além disso, o paciente possuía hipertelorismo orbital (afastamento exagerado entre as órbitas oculares), esqueleto eunucoide, massa muscular reduzida, braços e pernas alongados, e testículo e pênis pequenos. O paciente também sofria com azoospermia (ausência total de espermatozoides do fluido ejaculado/esperma durante o orgasmo).

          Exame laboratorial notavelmente revelou um nível baixo de testosterona circulante acompanhado por níveis elevados de gonadotropina basal (Fig.2), sugerindo uma aneuploidia cromossômica. De fato, análise genética subsequente revelou um cariótipo 48,XXYY

           Devido ao forte desejo da família por filhos, os médicos tentaram fertilização in vitro usando espermatozoide extraído diretamente do tecido testicular do paciente, através de microdissecação testicular. Para a sorte do casal, espermatozoides normais foram encontrados (especificamente nos túbulos seminíferos) e uma gravidez de sucesso foi obtida.

          O caso foi descrito e reportado em 2018 no periódico Asian Journal of Andrology (Ref.2)

   ANEUPLOIDIA 48,XXYY

          A síndrome 48,XXYY é uma condição cromossômica caracterizada pela presença extra de um cromossomo X e de um cromossomo Y nos indivíduos do sexo masculino. Embora historicamente tenha sido considerada uma variante da síndrome de Klinefelter (47,XXY), hoje essa aneuploidia (número anormal de cromossomos) é reconhecida como uma síndrome distinta, com envolvimento psicológico, morfológico e de neurodesenvolvimento. A incidência é rara, com reportes variando de 1 em cada 18000 nascimentos para 1 em cada 50000 nascimentos.

           Em geral, a síndrome 48,XXYY compartilha várias características fenotípicas com a síndrome de Klinefelter, mas difere substancialmente dessa última por envolver sérios problemas comportamentais, retardo mental e suscetibilidade a doenças psiquiátricas. Deficiência mental raramente é observada em indivíduos 47,XXY. Além disso, enquanto que um dos mais proeminentes sintomas de pacientes com a síndrome de Klinefelter é a alta estatura, pacientes com 48,XXYY muitas vezes possuem estatura baixa ou normal (Ref.4), apesar de alta estatura ser frequentemente reportada. Nesse último ponto, podem existir muitas variações fenotípicas entre os indivíduos 48,XXYY, como presença ou não de obesidade, presença ou não de pescoço muito largo, presença ou não de deformidades nos dedos, presença ou não de pé chato. 

          Características comuns entre os afetados pela síndrome XXYY são manifestadas geralmente a partir da puberdade, incluindo azoospermia e associada infertilidade, hipogonadismo hipergonadotrópico, adiposidade abdominal, testículos pequenos, ginecomastia, desenvolvimento atrasado, transtornos comportamentais (ansiedade, impulsividade, agressividade, hiperatividade, depressão e problemas de comunicação), transtornos psiquiátricos (ex.: transtornos bipolar ou psicótico e de personalidade), dificuldades de aprendizado, baixo QI, reduzida massa muscular e anormalidades esqueléticas (Ref.5). Desenvolvimento de autismo também é reportado (Ref.1). Problemas de aprendizado e de habilidades motoras podem se manifestar ainda na infância (Ref.6).

            Problemas dentais são frequentes nos indivíduos 48,XXYY, assim como o desenvolvimento de um tremor que tipicamente começa em jovens adultos e piora com a idade. Com o avanço da idade, indivíduos afetados podem desenvolver também problemas vasculares nas pernas, como trombose venosa profunda. 

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           No geral, indivíduos 48,XXYY são esperados de ter uma vida longa, mas acompanhamento médico regular é necessário. Terapia androgênica é recomendada para promover o desenvolvimento e manutenção de características sexuais masculinas, melhorar a função sexual e aumentar a massa muscular, além de possíveis benefícios para a saúde mental, comportamental e a saúde óssea. 

           Acredita-se que a maioria dos casos de 48,XXYY são o resultado da fertilização de um oócito normal com um espermatozoide aneuploide (no caso, XXY) produzido através de não-disjunção em ambas divisões meióticas I e II durante a espermatogênese. A presença supernumerária de cromossomos sexuais pode levar a alterações na metilação do DNA (epigenética) (!) e consequente alteração na expressão de genes, causando as características fenotípicas da síndrome 48,XXYY. Além disso, cópias extras de genes em regiões pseudoautossômicas em ambos os cromossomos X e Y parecem contribuir para os sinais e sintomas da síndrome.

(!) Leitura recomendada: Epigenética, Plasticidade Fenotípica e Evolução Biológica

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

1. Silva et al. (2021). Autism Spectrum Disorder Associated with 48,XXYY: Case Report of a Rare Clinical Syndrome. Journal of Autism and Developmental Disorders. https://doi.org/10.1007/s10803-021-05239-7
2. Liu et al. (2018). Fertility achieved through in vitro fertilization in a male patient with 48,XXYY syndrome. Asian journal of andrology, 20(2), 208–209. https://doi.org/10.4103/aja.aja_44_17
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5677/48xxyy-syndrome
4. Alhalabi et al. (2020). 48,XXYY syndrome presenting with long-term infertility and newly observed neck deformities: a case report. J Med Case Reports 14, 58. https://doi.org/10.1186/s13256-020-02375-z
5. Fernández-Pombo et al. (2017). Morbid Obesity and Psychiatric Disorders Hiding a Sex Aneuploidy: A Case of Late Diagnosis of 48,XXYY Syndrome. Journal of Genetic Disorders & Genetic Reports, 6:3. https://doi.org/10.4172/2327-5790.1000162
6. Stela et al. (2019). 48,xxyy Syndrome: A Case Report, Journal of the Endocrine Society, Volume 3, Issue Supplement_1, April-May 2019, SAT–299. https://doi.org/10.1210/js.2019-SAT-299