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Ostarina é segura para o aumento da massa muscular?


          Durante as últimas Olimpíadas em Tóquio, Japão, a jogadora da seleção brasileira de vôlei Tandara Caixeta foi afastada do evento e suspensa provisoriamente da seleção feminina de vôlei após ser identificado o uso da substância ostarina em seu exame antidoping (Ref.1). Apesar de muitos do público em geral terem interpretado a ostarina como um esteroide androgênico anabolizante (testosterona e seus derivados), esse composto pertence a um grupo distinto de moléculas anabólicas que vem ganhando cada vez mais popularidade no seu uso recreativo entre atletas profissionais e amadores. 

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   MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES

          O receptor de andrógeno (AR) é um dos 49 membros da família de receptores de esteroides, estes os quais atuam de forma crucial na organogênese, fisiologia e patologia de uma variedade de tecidos. Esses receptores são ativados por uma ampla variedade de ligantes, incluindo hormônios naturais, fatores de crescimento, peptídeos ou moléculas sintéticas. Porém, muitos ligantes não possuem ação específica ao ativar os receptores de esteroides, podendo causar efeitos desejáveis e indesejáveis dependendo do tecido alvo. 

           Por exemplo, os estrógenos (hormônios femininos) possuem efeitos benéficos nos ossos e no cérebro, mas promovem efeitos de crescimento no útero e nas mamas. Ativação do receptor de estrógeno (ER) pelo principal estrógeno circulante, estradiol, pode não apenas resultar na prevenção ou tratamento de osteoporose, mas também causar de forma concorrente hiperplasia mamária e uterina, aumentando o risco de câncer. Como então aproveitar apenas os efeitos benéficos dos estrógenos para uso terapêutico?

          Respondendo essa última pergunta os cientistas desenvolveram ligantes sintéticos referidos como Moduladores Seletivos de Receptores (SRMs), os quais são capazes de ativar receptores de uma forma tecido-específica. Os Moduladores Seletivos do Receptor de Estrógeno (SERMs) foram os primeiros SRMs a serem caracterizados e desenvolvidos, e exemplos clássicos nesse sentido são o tamoxifeno e o raloxifeno - os quais funcionam como antagonistas nas mamas, mas como agonistas no útero ou osso, respectivamente, seja diretamente ou através de conversão metabólica. 

          Décadas após a descoberta dos SERMs, moduladores seletivos do receptor de andrógeno (SARMs) foram primeiro descritos e subsequentemente desenvolvidos no final da década de 1990 para facilitar a ativação do receptor de andrógeno tecido-seletivo. No cromossomo X, oito éxons (parte de um gene que de fato codifica proteína) codificam para o gene AR (com 90 kb de comprimento). O gene AR é expresso em diversos tecidos dos mamíferos como músculo esquelético, testículos, próstata, mamas e útero.

           O AR e seus ligantes endógenos (hormônios andrógenos) são importantes para o desenvolvimento e a manutenção de músculos e ossos, órgãos sexuais secundários, e o desenvolvimento de outros tecidos. Apesar dos andrógenos serem importantes para o desenvolvimento normal de vários tecidos, sob certas circunstâncias esses hormônios também promovem patologia da próstata, coração e fígado. Por exemplo, riscos da terapia de testosterona como dislipidemia, hipertrofia prostática benigna, e hiperproliferação uterina limitam o uso dessa via terapêutica. 

          Esses efeitos patológicos da testosterona e sua forma 5α-reduzida (DHT) levaram ao desenvolvimento dos SARMs, os quais conseguem ativar o AR em tecidos selecionados e ao mesmo tempo poupam outros tecidos como a próstata, coração e fígado. A maioria dos SARMs desenvolvidos até o momento são não-esteroides e possuem a habilidade de ativar o AR em músculos e ossos, sem ativação ou mínima ativação do AR na próstata ou vesículas seminais. 

          De forma similar, o desenvolvimento de SARMs também busca superar os efeitos potencialmente virilizantes (masculinizantes) dos esteroides andrógenos. Considerando que os indivíduos do sexo feminino, como aqueles do sexo masculino, também são afetados pela osteoporose, sarcopenia (perda de massa muscular) e caquexia (perda acentuada de massa adiposa e muscular típica de doenças como câncer), os SARMs podem tratar esses estados patológicos sem os efeitos colaterais virilizantes (ex.: engrossamento da voz).  

          Nesse mesmo caminho, os SARMs passaram a também ser visados como auxiliares de hipertrofia muscular, tanto para fins atléticos em esportes diversos (ex.: fisiculturismo) quanto para fins puramente estéticos (ex.: praticantes de musculação buscando um corpo mais modelado). O uso de SARMs no mundo esportivo profissional é considerado ilegal (doping) assim como os esteroides anabolizantes.

          Curiosamente, os mecanismos moleculares explicando a separação das atividades androgênicas detrimentosas (ex.: virilização e hipertrofia prostática) dos efeitos anabólicos desejados permanecem pouco esclarecidos (Ref.2).


   SARMs: BENEFÍCIOS E PREOCUPAÇÕES

          Os SARMs são pequenas moléculas quimicamente engenhadas que exercem variados graus de efeitos agonistas e antagonistas sobre o receptor de andrógeno (AR) ao longo do corpo. Como andrógenos, os SARMs entram no citoplasma e se ligam ao AR. Após se translocar para o núcleo, o complexo SARM-AR age como um regulador transcricional e recruta proteínas cofatores e co-regulatórias, modulando a resposta transcricional da ligação com o complexo AR. Enquanto que o AR é universalmente expresso, complexos SARM-AR podem ter efeitos variados devido ao recrutamento variável de cofatores, permitindo uma imensa diversidade de ações.

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          Exemplos de SARMs que podem ser citados incluem o Lingandrol (LGD-4033), Ostarina (GTx-024, Enobosarm), Testalona (RAD140), Andarina (S-4), S-23, YK11, SARM-2f, S-101479 e GSK2881078. Esses compostos podem ser administrados oralmente ou via transdérmica, possuem rápida e eficiente absorção gastrointestinal, e conseguem ativar o AR tanto nos músculos quanto nos ossos. Existe potencial terapêutico dos SARMs para o tratamento de várias patologias, como hipogonadismo, osteopenia/osteoporose, doença de Alzheimer, câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, câncer de mama, incontinência urinária estresse-induzida, sarcopenia, distrofia muscular e caquexia causada por câncer e outras doenças crônicas. Existe potencial até mesmo para uso como contraceptivo masculino. Porém, até o momento, os SARMs ainda estão em fase de testes pré-clínicos e clínicos, sem conclusivo suporte científico para uso terapêutico. 


          Como os SARMs não são metabolizados para diidrotestosterona (DHT) pela enzima 5α-redutase, o risco de efeitos androgênicos é reduzido. Além disso, os SARMs não são metabolizados para estrógenos via enzima aromatase, limitando os efeitos estrogênicos (ex.: ginecomastia).

          Com esse atrativo perfil de efeitos colaterais, facilidade de uso e relativa dificuldade de serem detectados em comparação a outros compostos androgênicos, existe significativo potencial de abuso dessas substâncias. De fato, mesmo não sendo ainda aprovados para uso clínico por agências de saúde, como a Administração de Drogas e Alimentos dos EUA (FDA), SARMs estão prontamente disponíveis para compra online e o uso recreativo abusivo têm se tornando cada vez mais comum nos últimos anos. 

          No entanto, mesmo anunciados como SARMs, muitos desses produtos vendidos ilegalmente na internet (mercado negro online) contêm grande quantidade de outras substâncias não-aprovadas ou contaminantes (Ref.4). Além disso, em muitos suplementos alimentares, concentrações de SARMs maiores do que o listado na embalagem têm sido identificadas e diferentes moléculas dessa classe de substâncias têm sido encontradas como ingredientes tanto listados quanto não-listados (Ref.5). Em problema oposto, em um estudo publicado em 2017, Van Wagoner et al. (Ref.6) reportou que apenas 52% de 44 produtos vendidos online alegando conter SARM possuíam, de fato, algum real SARM. Já quando fabricantes querem esconder algum SARM dos consumidores, eles podem colocar na embalagem como ingrediente listado o nome-código do SARM e não o nome comercial (ex.: GTx-024 ao invés de ostarina) (Ref.6) (!).

(!) Essa é uma forma de aumentar a eficácia de um suplemento alimentar tradicional (ex.: proteína isolada), mas ao mesmo tempo anunciando-o como um produto livre de substâncias ilícitas. Para mais informações: Suplementos alimentares: basta comprar e consumir?  

          Múltiplos SARMs têm sido registrados na Lista Proibida da Agência Mundial Anti-Doping (WADA). Vários atletas já foram suspensos por testar positivo para metabólitos associados aos SARMs - desde NBA até o UFC -, incluindo na última Olimpíada (Tóquio, 2021). Hoje, os SARMs mais populares para uso hipertrófico e de melhora no rendimento esportivo são o ligandrol, ostarina, RAD-140 e a andarina (Ref.7).

           Historicamente, indivíduos têm utilizado esteroides anabólicos androgênicos (AAS) para aumentar a performance nos exercícios de treino e subsequente recuperação. Desde o especulado programa Soviético de Doping para os jogos Olímpicos de 1952 e a subsequente síntese de metandrostenalona, vários compostos AAS derivativos da testosterona foram desenvolvidos. Por causa dos seus poderosos efeitos anabólicos e de aumento de performance atlética, abuso dessas substâncias se tornou muito comum, especialmente para uso recreativo visando melhor aparência muscular/estética.

          O abuso ou uso inadequado de AAS pode levar a vários efeitos colaterais não desejados no sexo masculino, como ginecomastia, pele oleosa, dor peitoral, ginecomastia, retenção testicular, atrofia testicular, além de distúrbios de humor e redução de libido. Efeitos adversos de masculinização e neurológicos são também observados no sexo feminino. Uso prolongado - ou mesmo de curto ou médio prazo - pode resultar em hepatotoxicidade e danos cardiovasculares, renais, imunológicos e hematológicos (!).

(!) Leitura recomendadaEsteroides anabólicos: Alto risco para doenças cardiovasculares, COVID-19 e dano testicular persistente

          Porém, apesar da percepção de segurança dos SARMs em relação aos AAS, nosso conhecimento sobre a ação de curto, médio e de longo prazo dessas substâncias no nosso corpo é muito limitado, e o único uso autorizado é para pesquisa clínica. Piora a situação o fato de que o abuso de SARMs envolve o consumo várias vezes maior do que os níveis avaliados em testes clínicos. Compostos como a ostarina e o LGD-4033 são comumente vendidos com doses arbitrárias. Em particular, quantidades por dose de ostarina comumente comercializadas chegam a ser pelo menos 6-7 vezes maiores (≥20mg/dose) do que o valor máximo avaliado em estudos clínicos (3 mg/dia). 

         Recentemente, no periódico ACG Case Reports Journal (Ref.9), pesquisadores reportaram um caso de lesão hepática em um homem de 40 anos causada pelo consumo de ostarina. Em junho deste ano, no periódico World Journal of Clinical Cases (Ref.11), pesquisadores reportaram dois casos de lesões hepáticas com prolongada recuperação em um indivíduo de 19 anos e em outro de 28 anos, previamente saudáveis, após consumo de suplemento alimentar contendo ligandrol e/ou ostarina. É provável que relatos de caso nesse sentido se tornem cada vez mais frequentes na literatura acadêmica.

          Além de lesões hepáticas, existe preocupação com o potencial impacto dos SARMs na regulação pituitária-hipotalâmica, implicando em sérias ramificações sistêmicas decorrentes do uso recreativo e irresponsável. Nesse sentido, é proposto que o uso crônico de SARMs pode causar reduções na circulação sistêmica de testosterona e associadas reduções na circulação de estradiol, aumentando o risco para efeitos deletérios nas funções fisiológicas de todo o corpo (Ref.3).

          Somando-se a isso, alguns suplementos alimentares contendo SARMs trazem combinações dessas substâncias, chamadas de "stacks", aumentando o potencial de efeitos deletérios (Ref.5). Em abril deste ano, no periódico JBJS Case Connector (Ref.10), pesquisadores reportaram o caso de uma ruptura bilateral do tendão de Aquiles em um levantador de peso de 36 anos de idade seguindo o consumo de dois tipos de SARMs; o paciente necessitou de reparo cirúrgico e longo período de reabilitação. Estudos prévios têm reportado que o uso de AAS também possui impacto deletério na estrutura e função dos tendões, algo que pode ser espelhado nos SARMs.

           Atualmente, o uso de SARMs não é autorizado pela União Europeia nem mesmo em animais de criação (Ref.12). Estudos clínicos de Fase III mais compreensivos visando eficácia e segurança são ainda necessários para a autorização de uso terapêutico em humanos pelas agências de saúde (Ref.13).

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   CONCLUSÃO

          Os moduladores seletivos do receptor de andrógeno (SARMs) foram desenvolvidos como alternativas mais seguras aos esteroides anabolizantes androgênicos, maximizando efeitos anabólicos e minimizando efeitos androgênicos. Apesar de ainda estarem em fases de avaliação pré-clínica e clínica, uso recreativo e competitivo está se tornando cada vez mais comum, com SARMs sendo facilmente encontrados no comércio online (ex.: ostarina). Esses produtos não são regulados e muitos contêm altas taxas de contaminação, além de concentrações por dose do princípio ativo muito além daquelas sendo estudadas. Efeitos adversos do uso abusivo são amplamente desconhecidos, mas incluem alto risco de lesões hepáticas e potencial prejuízo ao eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. Uso fora do ambiente controlado de pesquisa clínica não é recomendado.


REFERÊNCIAS

  1. https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2021/08/06/ostarina-entenda-o-que-e-a-substancia-que-causou-o-afastamento-de-tandara-dos-jogos-olimpicos.ghtml
  2. Narayanan, R., Coss, C.C., Dalton, J.T., Development of selective androgen receptor modulators (SARMs), Molecular and Cellular Endocrinology (2017). https://doi.org/10.1016/j.mce.2017.06.013 
  3. Christiansen, Andrew R et al. “Selective androgen receptor modulators: the future of androgen therapy?.” Translational andrology and urology vol. 9,Suppl 2 (2020): S135-S148. https://doi.org/doi:10.21037/tau.2019.11.02 
  4. Machek, S.B., Cardaci, T.D., Wilburn, D.T., Willoughby, D.S., Considerations, Possible Contraindications, and Potential Mechanisms for Deleterious Effect in Recreational and Athletic Use of Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) in Lieu of Anabolic Androgenic Steroids: A Narrative Review, Steroids (2020). https://doi.org/10.1016/j.steroids.2020.108753 
  5. Leaney AE, Beck P, Biddle S, et al. Analysis of supplements available to UK consumers purportingto contain selective androgen receptor modulators. Drug TestAnal. 2021;13:122–127. https://doi.org/10.1002/dta.2908
  6. Veselin Vasilev & Nikolay Boyadjiev. Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) in Sports: A Review. Athens Journal of Sports, 8: 1-16 (2021). https://doi.org/10.30958/ajspo.X-Y-Z
  7. Pascal Kintz, Laurie Gheddar, Alice Ameline, Jean-Sébastien Raul. Human hair testing for selective androgen receptor modulators (SARMs): Current knowledge and limitations, Toxicologie Analytique et Clinique, ISSN 2352-0078 (2021). https://doi.org/10.1016/j.toxac.2021.07.002
  8. Nyquist et al, 2021. Selective androgen receptor modulators activate the canonical prostate cancer androgen receptor program and repress cancer growth. J Clin Invest. 2021;131(10):e146777. https://doi.org/10.1172/JCI146777
  9. Bedi, Harjot MD, MSc, MHSc; Hammond, Carl MBChB, MRCP(Lond); Sanders, David MD; Yang, Hui-Min MD; Yoshida, Eric M. MD, MHSc, FRCP(C). Drug-Induced Liver Injury From Enobosarm (Ostarine), a Selective Androgen Receptor Modulator, ACG Case Reports Journal: January 2021 - Volume 8 - Issue 1 - p e00518. https://doi.org/10.14309/crj.0000000000000518
  10. Gould, Heath P. MD; Hawken, Jessica B. MD; Duvall, Grant T. MD; Hammond, Jason W. MD. Asynchronous Bilateral Achilles Tendon Rupture with Selective Androgen Receptor Modulators, JBJS Case Connector: April-June 2021 - Volume 11 - Issue 2 - e20.00635. https://doi.org/10.2106/JBJS.CC.20.00635
  11. Koller, T., Vrbova, P., Meciarova, I., Molcan, P., Smitka, M., Adamcova Selcanova, S., & Skladany, L. (2021). Liver injury associated with the use of selective androgen receptor modulators and post-cycle therapy: Two case reports and literature review. World journal of clinical cases, 9(16), 4062–4071. https://doi.org/10.12998/wjcc.v9.i16.4062
  12. Mario Thevis, Tiia Kuuranne, Hans Geyer. (2021) Annual banned‐substance review: Analytical approaches in human sports drug testing 2019/2020. Drug Testing and Analysis 13:1, pages 8-35. https://doi.org/10.1080/19440049.2020.1757165
  13. Lambert C. P. (2021). Should the FDA's criteria for the clinical efficacy of cachexia drugs be changed? Is Ostarine safe and effective?. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 12(3), 531–532. https://doi.org/10.1002/jcsm.12695