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O que é a Síndrome da Hiperêmese por Canabinoide?

- Atualizado no dia 12 de junho de 2023 -

          Em um relato de caso publicado em 2018 no periódico Jornal Brasileiro de Psiquiatria (Ref.1), pesquisadores descreveram, na enfermaria psiquiátrica do Hospital Geral Santa Casa de Misericórdia de Sorocaba-SP o caso de uma paciente gestante, de 19 anos, usuária crônica de maconha que apresentava náuseas e vômitos intensos não responsivos aos antieméticos, associados a dor abdominal, agitação psicomotora e hábito compulsivo de tomar banhos quentes para alívio dos sintomas, quadro que caracteriza a Síndrome da Hiperêmese por Canabinoide

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          A paciente - gestante de 32 semanas - foi descrita como apresentando comportamento alterado, ansiedade, crises de choro, inapetência e história de múltiplos episódios de vômitos, principalmente matutinos, de moderada quantidade, intratáveis com antieméticos tradicionais, além de dor abdominal. Esses sintomas só se atenuavam quando a paciente rastejava pelo chão ou com banhos muito quentes, o que, segundo sua mãe, se repetia várias vezes ao dia, por horas, com risco de queimaduras.

          "Doutora, ela só quer ficar no chuveiro muito quente e tenho medo que se queime, porque faz isso por horas e às vezes chega a tomar 10 banhos por dia", disse a mãe no hospital.

          A paciente apresentou histórico de cinco episódios semelhantes no último ano, quando buscava frequentemente serviços de emergência clínica. Essa era sua terceira internação psiquiátrica. Relatou também histórico de uso de maconha iniciado há quatro anos, com consumo de cinco a quinze cigarros por dia, o que configurava padrão de dependência.

          Durante a internação, manteve pensamento coerente e conexo, porém estava muito ansiosa, com certa puerilidade, inapetente e com importantes episódios de vômitos, de moderada quantidade, alguns de conteúdo bilioso, que não cessavam com antieméticos intravenosos (metoclopramida, ondansetrona). Apresentava comportamento bizarro de se arrastar e correr, sempre inquieta, tinha que se manter em movimento o tempo todo e chorava constantemente. Destacava seu intrigante comportamento compulsivo por banhos quentes. Em um desses banhos, a paciente descreveu que a água acalmava e organizava seus pensamentos.

           “Por favor, doutora, me deixa ir pro chuveiro, eu imploro! Eu sei que no chuveiro eu melhoro”, disse a paciente em entrevista.

           Tendo em vista a evolução favorável de melhora dos sintomas, inicialmente pela cessação do comportamento bizarro de rastejar-se e, por último, da hiperêmese e redução dos banhos, além da preocupação com sua gravidez em ambiente de enfermaria, ela recebeu alta médica após três dias de internação. Diagnóstico de Síndrome da Hiperêmese por Canabinoide foi confirmado.

            Após a alta, a paciente manteve-se abstinente de maconha, sem apresentar a sintomatologia descrita, mantendo seguimento regular no Centro de Atenção Psicossocial (CAPS) com um dos autores do relato de caso. 

           O bebê nasceu de parto cesáreo com 35 semanas apresentando leve desconforto respiratório, mas com rápida resolução. As medicações foram suspensas de forma gradual, e ela se manteve abstinente da maconha, com remissão completa da psicopatologia e sem uso de medicações.


   SÍNDROME DA HIPERÊMESE POR CANABINOIDE

          Desde campanhas efetivas de legalização da maconha e a permissão para seu uso medicinal e recreacional ao redor do mundo, seu uso têm crescido entre a população, e esse crescimento traz novos quadros patológicos, entre eles a síndrome da hiperêmese por canabinoide (SHC). Desde os primeiros casos de SHC, relatados em 2004 na Austrália (nove pacientes), sua incidência aumentou de forma significativa no mundo, se tornando uma preocupação cada vez maior de saúde pública. Os reportes têm sido especialmente frequentes nos EUA, onde acesso a Cannabis de alta potência e derivativos é muito disseminado. Centenas de casos e pelo menos duas mortes nos EUA já foram reportadas na literatura acadêmica nos últimos anos (Ref.13). E enquanto em 2000, o conteúdo médio de THC de um baseado era de 5%, a maior parte dos produtos a base de Cannabis vendidos hoje possuem um conteúdo de THC cima de 20% (Ref.14).

          Prevalência de usuários crônicos de Cannabis com a síndrome submetidos a tratamento em hospitais é tão alto nos EUA e no Canadá quanto 6 a cada 1000 no grupo de 16 a 24 anos de idade, e aumentou de forma substancial ao longo de um período muito curto de tempo no contexto de pós-legalização do uso recreativo - e com um pico durante a pandemia de COVID-19 (Ref.15). Existe ainda muita resistência entre os usuários de associarem os sintomas típicos da síndrome ao uso maconha (Ref.16).

            A SHC surge em decorrência do consumo acentuado e crônico (pelo menos um ano) de maconha e tem como sintoma característico a compulsão por banho quente, este o qual alivia os sintomas associados. 

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          A síndrome é constituída pelas fases prodrômica, êmese e recuperação (Ref.3-4). Na fase prodrômica, há ansiedade, agitação, sintomas autonômicos com sudorese, rubor, desconforto abdominal, anorexia e sede, e geralmente esses sintomas são mais comuns na parte da manhã. Na fase de êmese, ocorrem náuseas e vômitos incoercíveis, sem resposta a antieméticos convencionais, dor abdominal difusa durante pelo menos 24-48 horas, além de compulsão por banho quente e, comumente, significativa perda de peso, com aproximadamente 70% dos pacientes reportando perdas de até 5 kg. Os vômitos podem ocorrer até 5 vezes em uma hora. É na fase de êmese onde os pacientes tipicamente se apresentam múltiplas vezes ao departamento de emergência de hospitais. E na fase de recuperação, ocorre a resolução dos sintomas, que na maioria dos pacientes se verifica entre 24 e 48 horas. Essa resolução ocorreria em manejo conservador e com a cessação do consumo canábico. Contudo, essa fase pode se estender até um mês.

           A síndrome é bem estereotipada em sua apresentação (Ref.13): histórico de uso regular de maconha por mais de 1 ano (~75%), náusea e vômito severos (100%), vômito recorrendo em padrões cíclicos ao longo de meses (100%), resolução dos sintomas após abandono do uso de maconha (~97%), banhos quentes compulsivos com alívio dos sintomas (~92%), predominância em indivíduos do sexo masculino (~73%), dor abdominal (~85%), uso pelo menos semanal de maconha (~97%) e histórico de uso diário de maconha (~77%). Pacientes tendem a ser mais jovens.

          A demora para o diagnóstico - e certamente a alta prevalência de subdiagnósticos - se deve ao frequente desconhecimento de sua ocorrência e de sua fisiopatologia tanto entre profissionais de saúde quanto pelo público em geral, resultando em lacuna diagnóstica de meses a anos. Nas mulheres grávidas que usam maconha, o subdiagnóstico provavelmente é maior, já que sintomas de vômitos provocados pela síndrome podem ser confundidos com os efeitos da própria gravidez. Dentre as complicações decorrentes da síndrome, ainda em grande extensão desconhecidas, destacam-se a insuficiência renal aguda, esofagite erosiva, alcalose metabólica e hipocalemia.

> Leitura recomendada:  O termo 'enjoo matinal' é correto para as náuseas e vômitos na gravidez?

            A fisiopatologia dessa síndrome é pouco conhecida e os estudos relacionam a reação paradoxal tóxica ao consumo regular da maconha, que em consumo leve tem efeitos antieméticos (prevenção de vômito, medicamente chamado de 'êmese'), mas em uso elevado e crônico leva à hiperêmese. Durante a gravidez, o irresponsável uso de maconha ou outros derivados da Cannabis está associado a um risco significativamente maior de desenvolver a síndrome ou de experienciar náusea severa (Ref.7). Existem 

> Leitura recomendada: Agências de saúde alertam: Maconha NÃO deve ser usada durante a gravidez e a lactação

          A maconha tem entre seus compostos o delta-9-tetra-hidro-canabinol (THC), o canabidiol (CBD) e o canabigerol (CBG), estes os quais agem nos receptores de canabinoides CB1 presentes no trato gastrointestinal e cerebral (cerebelo, glândula pituitária, hipotálamo, gânglios da base e hipocampo). No trato gastrointestinal, os componentes da maconha provocam a diminuição do esvaziamento gástrico, da secreção gástrica, da peristalse, do tônus do esfíncter esofágico inferior e causam inapetência, náusea, vômito e dor viscera, enquanto no cérebro controla, principalmente, a termorregulação.

           O efeito tóxico do THC depositado na gordura corporal seria o responsável pelos sintomas intestinais agindo em receptores CB1. Nesse sentido, é assumido que a interferência deletéria nesse receptor - resultando em desregulação do sistema endocanabinoide - pode causar náuseas e vômitos. Comparado com não usuários de maconha, usuários diários de maconha possuem menos receptores CB1 em regiões corticais, incluindo o córtex insular, uma região cerebral implicada em náusea (Ref.8). Associado a essa toxicologia, há o polimorfismo genético relacionado ao citocromo P450 de alguns indivíduos, que pode alterar o metabolismo dos canabinoides, resultando em níveis excessivos de canabinoides pró-eméticos ou metabólitos emetogênicos. Além disso, o processo de reintoxicação ocorre quando há lipólise em resposta ao estresse ou privação alimentar.

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> Alterações no sistema endocanabinoide geram efeitos em praticamente todo o corpo, esses os quais podem resultar em danos no desenvolvimento neuronal de crianças e adolescentes. Para mais informações, acesse: Maconha é eficaz no tratamento do autismo?

> O uso crônico de produtos com alta porcentagem de THC está associado com um maior risco de vários efeitos adversos, incluindo maiores níveis de dependência fisiológica, distúrbios afetivos e desenvolvimento de transtorno do uso de Cannabis e de sintomas de abstinência. Fica também a sugestão de leitura: Fumo e uso recreativo da maconha: lobo sob pele de cordeiro

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          Curiosamente, períodos sintomáticos e assintomáticos entre os indivíduos afetados pela síndrome não parecem diferir em relação ao nível de exposição aguda ao THC (Ref.14). Por exemplo, sintomas não emergem necessariamente devido a um maior consumo pontual de maconha pelo indivíduo; o uso crônico e acentuado de THC parecem ser o determinante primário. Isso favorece sugestões de que fatores como privação alimentar (rápido emagrecimento liberando grande quantidade de THC acumulado no tecido adiposo) ou distúrbios neurológicos/psicológicos são responsáveis pelo gatilho dos episódios, mas a questão ainda permanece pouco esclarecida. Em comunidades na internet, como o Reddit, gatilhos comuns reportados incluem fatores alimentares, consumo alcoólico e distúrbios mentais (ex.: estresse, ansiedade) (Ref.17). Relato de um afetado em um fórum:

"Sim, é maluco, é realmente maluco. Não parece existir rima ou razão para isso. Você pode fumar por quatro semanas, ficar tudo bem, e então fumar uma vez e ficar doente. Ou, às vezes, você não precisa nem fumar no dia, você apenas fica doente. [...] Eu acho que estresse é um importante gatilho para mim... se eu for bombardeado com trabalho no serviço, ou ficar muito estressado em um dia específico."

         Um estudo publicado em 2022 no periódico Cannabis and Cannabinoid Research (Ref.13), analisando comparativamente 28 pacientes com a síndrome e 12 indivíduos sem a síndrome como grupo de controle - ambos usuários muito frequentes de flores de Cannabis ou concentrados (93%) -, encontrou mutações nos genes COMT, TRPV1, DRD2, CYP2C9 e ABCA1 associados com a condição. Esses genes afetam neurotransmissores, sistema endocanabinoide e o complexo citocromo P450 ligado ao metabolismo de canabinoides.

           Nesse último ponto, é interessante mencionar que, apesar de tradicionalmente ligada ao THC, a SHC pode também se desenvolver com o consumo de canabidiol. Um raro caso nesse sentido foi reportado recentemente no periódico Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (Ref.18), descrevendo uma criança de 6 anos de idade com epilepsia refratária recebendo 15 mg/kg/dia de canabidiol como tratamento. Dentro de 6 meses após iniciado o tratamento, o paciente desenvolveu episódios mensais de severa êmese que não respondia a terapia anti-êmica tradicional. Descontinuação do uso de canabidiol resolveu o quadro dentro de 2 meses.

          Alguns estudos relacionam a melhora dos sintomas eméticos com a redistribuição do sangue do intestino para a pele, produzida pelo banho com água quente. A hipótese prevalente sugere que a toxicidade da Cannabis provavelmente causa prejuízos na termorregulação normal, com o banho de água quente compensando o declínio na temperatura do núcleo corporal. É sugerido também um possível mecanismo de estimulação de neuroreceptores aferentes termossensitivos, levando à supressão de sintomas como náusea (Ref.9). Essa última sugestão é reforçada pelo fato de pacientes instintivamente aprenderem que direcionar água quente em regiões dérmicas específicas ajuda a suprimir a náusea.

            É importante lembrar que o uso de canabinoides sintéticos também pode causar a síndrome, inclusive em menores doses (Ref.8). De fato, náusea e vômito são efeitos colaterais comuns de intoxicação aguda com canabinoides sintéticos.


   TRATAMENTO DA SÍNDROME

           O único modo efetivo de permanentemente aliviar os sintomas da síndrome de hiperêmese por canabinoide é a interrupção definitiva do uso de maconha/Cannabis

           No geral, não há consenso sobre o tratamento das diferentes fases da síndrome - particularmente a fase emética -, e as condutas variam entre diversos especialistas. Os tratamentos geralmente incluem cuidados de suporte com fluidos intravenosos, correção de distúrbios eletrolíticos, manutenção de banhos quentes, e administração farmacológica de ansiolíticos e sedativos - como antipsicóticos (ex.: haloperidol) e benzodiazepinas (ex.: diazepam) -, narcóticos e  inibidores de bomba de próton. Tratamento agudo dos sintomas é importante para prevenir desidratação e injúrias adrenais, complicações comuns da síndrome e que podem ser fatais. No caso dos medicamentos, é ainda incerto se esses são efetivos porque interferem com o mecanismo da síndrome ou por causa dos efeitos sedativos. Evidências acumuladas nos últimos anos também suportam o uso de creme tópico a base de capsaicina - um agonista do receptor de potencial transitório vaniloide subtipo 1 (TRPVI) - para o alívio sintomático da síndrome (Ref.10-12).

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           E, reforçando, a cessação do consumo da maconha é conduta consensual e essencial no tratamento da síndrome, uma vez que os sintomas normalmente cessam em poucos dias de abstinência. Os médicos devem encorajar o descontínuo no uso de maconha nesses pacientes, apesar dessa abstinência ser difícil em indivíduos com Transtorno do Uso de Cannabis (vício em maconha). Antidepressantes e agonistas do receptor de CB1 podem ser efetivos nesse sentido como terapia complementar visando os sintomas de abstinência.

            Aliás, a principal diferença de diagnóstico entre a SHC e da síndrome cíclica de vômito (SCV) é a resolução dos sintomas da primeira com o uso descontinuado de maconha (ou outros derivados da Cannabis), algo que não ocorre com a segunda.         

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MITO: Reportes anedóticos na mídia popular têm sugerido que a síndrome de hiperêmese por canabinoide é resultado de intoxicação por contaminantes como pesticidas na maconha, e não dos constituintes da planta (Cannabis) em si. Isso é falso, porque essas possíveis intoxicações geram sintomas totalmente distintos da síndrome, como toxicidade hepática, sintomas cardiovasculares e pulmonares, e convulsões. Além disso, a compulsão por banho quente está longe de ser algo reportado para essas intoxicações. 

> É importante avisar ao público sobre os possíveis efeitos adversos do uso recreativo de maconha, esta a qual é frequentemente associada com benefícios à saúde em quaisquer circunstâncias, aliado à errônea e perigosa ideia de que tudo "natural" é saudável. Plantas como o oleandro (Nerium oleander) e a comigo-ninguém-pode (Dieffenbachia seguine) são extremamente tóxicas, mas naturais.

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0047-20852018000100059 
  2. Nathaniel Leu, Joanne C. Routsolias, Cannabinoid Hyperemesis Syndrome: A Review of the Presentation and Treatment. (2021). Journal of Emergency Nursing, ISSN 0099-1767.
  3. https://www.hindawi.com/journals/crim/2021/6617148/
  4. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1054139X20304559
  5. https://jim.bmj.com/content/68/8/1309.abstract
  6. https://www.jahonline.org/article/S1054-139X(20)30642-X/abstract
  7. https://intjem.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12245-020-00311-y
  8. https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/can.2019.0059
  9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1054139X20304559
  10. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S073567572100005X
  11. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15563650.2019.1660783
  12. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0735675721000760
  13. Russo et al. (2022). Cannabinoid Hyperemesis Syndrome Survey and Genomic Investigation. Cannabis and Cannabinoid Research, Vol. 7, No. 3. https://doi.org/10.1089/can.2021.0046
  14. Wightman et al. (2023). Cannabis Use Patterns and Whole-Blood Cannabinoid Profiles of Emergency Department Patients With Suspected Cannabinoid Hyperemesis Syndrome. Annals of Emergency Medicine. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2023.03.005
  15. Andrews et al. (2022). Cannabinoid hyperemesis syndrome in North America: evaluation of health burden and treatment prevalence. Alimentary Pharmacology Volume 56, Issue 11-12, Pages 1532-1542. https://doi.org/10.1111/apt.17265
  16. Collins et al. (2023). "I still partly think this is bullshit": A qualitative analysis of cannabinoid hyperemesis syndrome perceptions among people with chronic cannabis use and cyclic vomiting. Drug and Alcohol Dependence, Volume 246, 109853. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2023.109853
  17. Wightman et al. (2022). An analysis of cannabinoid hyperemesis syndrome Reddit posts and themes. Clinical Toxicology, Volume 61, 2023, Issue 4. https://doi.org/10.1080/15563650.2023.2183790
  18. Katz et al. (2023). A Rare Case of Cannabinoid Hyperemesis Syndrome Secondary to Cannabidiol for Refractory Epilepsy. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 4(1): e280. https://doi.org/10.1097%2FPG9.0000000000000280