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Colchicina pode ser o primeiro medicamento oral efetivo para o tratamento não-hospitalar da COVID-19


          Reportado ontem pelo Instituto de Cardiologia de Montreal (Ref.1), Canadá, resultados positivos do anti-inflamatório colchicina no estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado e de grande porte COLCORONA podem ter confirmado o primeiro medicamento oral efetivo para o tratamento de pacientes com COVID-19 não-hospitalizados. Barata, acessível e relativamente segura, a colchicina - via administração oral - reduziu em 21% o risco de morte ou de hospitalização em pacientes com COVID-19 comparado com o placebo. Em um subgrupo de pacientes com COVID-19 confirmada com teste de PCR nasofaríngeo, a redução do risco de morte alcançou 44%. O estudo englobou mais de 4 mil voluntários. Os dados clínicos do estudo ainda não estão disponíveis para a comunidade científica, e os resultados ainda precisam ser validados em revisão por pares e publicados em periódico científico.

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   COLCHICINA E COVID-19

          A colchicina é um alcaloide derivado da planta Colchicum autumnale, atualmente considerada como a primeira linha de tratamento para síndromes auto-inflamatórias, como gota, pericardite recorrente, febre Mediterrânea familiar, síndrome de Behçet e outras. Esse fármaco inibe a formação de microtúbulos, portanto afetando uma variedade de processos celulares (ex.: prevenindo a ativação, degranulação e migração de neutrófilos). A funcionalidade dos microtúbulos já foi demonstrada in vitro de ser crucial para a infecção pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) e formação de vacúolo intracelular. A colchicina interfere com vários caminhos inflamatórios, incluindo adesão e recrutamento de neutrófilos e de monócitos para tecidos inflamados, produção de superóxidos e ativação de inflamassoma ao atuar sobre a rede de citocinas através da inibição do interferon IL-1beta.


            Entre os efeitos positivos específicos da colchicina contra a COVID-19, a atividade anti-inflamatória parece ser a principal. Se administrada em uma 'janela de oportunidade', o fármaco pode ajudar a reduzir a resposta imune exagerada contra o vírus, sem prevenir a limpeza viral. De fato, a 'tempestade de citocinas' é considerada a mais importante característica da COVID-19, especialmente para o seu agravamento, e estudos clínicos ou de revisão publicados em 2020 têm sugerido eficácia clínica ou potencial terapêutico da colchicina nesse sentido (Ref.3-4).

             O perfil de efeitos colaterais da colchicina é amplamente conhecido, com sintomas gastrointestinais ocorrendo em até 17% dos pacientes, enquanto manifestações severas fisiológicas são raras. Os sintomas específicos mais comuns são diarreia, vômito e náusea. Existem reportes de sintomas associados ao sistema nervoso central como fatiga e dores de cabeça

           A dose oral usada para adultos visando o tratamento de gota aguda é de 1,2 mg/dia; no uso profilático, a dose geralmente é de 0,5-1 mg/dia. No entanto, a dose precisa ser ajustada em pacientes com falhas renais. Importante, existe sério risco de interação medicamentosa com outros fármacos, em específico com medicamentos que inibem o transportador glicoproteína-P e a enzima CYP3A4. Existem reportes de interações medicamentosas fatais, e por isso orientação médica é necessária caso outros medicamentos estejam sendo usados em conjunto. Nesse sentido, pacientes usando colchicina devem também idealmente evitar o consumo de toranja (1).

(1) Leitura recomendada: Toranja e medicamentos: Cuidado!

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   COLCORONA 

            O COLCORONA (Ref.5) é um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (mais alta qualidade) englobando indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 (sintomáticos e não-sintomáticos) e que não-estejam hospitalizados (tratamento em casa no caso). O estudo tem sido conduzido no Canadá, EUA, Europa, América do Sul e África do Sul, e totaliza aproximadamente 4,5 mil participantes. Com início em março de 2020, é previsto de ser finalizado em março deste ano. 

            Os participantes no estudo aleatoriamente recebem colchicina ou placebo (proporção 1:1) ao longo de 30 dias. Os participantes são então avaliados por vídeo chamada ou telefone nos dias 15 e 30 do tratamento, para o registro de eventos adversos e resultados clínicos de interesse. No grupo de intervenção medicamentosa, os pacientes recebem 0,5 mg de colchicina via oral duas vezes ao dia pelos primeiros 3 dias, e então uma dose diária pelos próximos 27 dias; se uma dose for perdida, esta não pode ser compensada. No grupo de placebo, o mesmo protocolo, com as pílulas administradas não contendo o fármaco investigado.

           No reporte de resultados preliminares emitido pelo Instituto Cardíaco de Montreal (ICM), responsável por coordenar o estudo, a colchicina mostrou reduzir em 21% o risco de morte ou de hospitalização nos pacientes com COVID-19, considerando a população total de 4488 pacientes. Já a análise dos 4159 pacientes com diagnóstico de COVID-19 provado via PCR nasofaríngeo mostrou que o uso de colchicina estava associado com reduções estatisticamente significativas no risco de morte ou de hospitalização comparado com o grupo de placebo. Nesse subgrupo, o fármaco reduziu as hospitalizações em 25%, a necessidade de ventilação mecânica em 50% e a taxa de mortes em 44%. 

           Se confirmados, esses resultados tornam a colchicina o primeiro medicamento oral que pode ser usado para tratar pacientes não-hospitalizados com COVID-19 (um tratamento precoce eficaz).

          "Nossa pesquisa mostra que a eficácia do tratamento de colchicina na prevenção do fenômeno da 'tempestade de citocinas' e na redução de complicações associadas com a COVID-19," disse o Dr. Jean-Claude Tardif, Diretor do Centro de Pesquisa ICM, professor de Medicina na Universidade de Montreal, e Investigador Principal do COLCORONA. "Nós estamos contentes de oferecer o primeiro medicamento oral no mundo cujo uso pode ter um significativo impacto na saúde pública e potencialmente prevenir complicações da COVID-19 em milhões de pacientes."

            Nesse sentido, o tratamento com a colchicina precisa ser iniciado o mais breve possível após o diagnóstico confirmado de COVID-19 via PCR para reduzir ao máximo o risco de desenvolver a forma severa da doença, e, consequentemente, reduzir o número de hospitalizações, mortes e colapsos nos centros de saúde.

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            Mas é importante reforçar que os resultados do estudo não foram publicados ainda nem como preprint (publicação não revisada por pares), e análise científica independente é necessária para confirmá-los.


> O COLCORONA é suportado também pelo Governo de Quebec, pelo Instituto do Coração, Pulmão e Sangue dos EUA, pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), pela filantropa Sophie Desmarais, pela fundação Bill & Melinda Gates, entre outros.


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ATUALIZAÇÃO (05/02/21): Em um estudo clínico randomizado Brasileiro publicado no periódico RMD Open (Ref.6), pesquisadores trouxeram mais evidência - apesar de limitada - de que que a colchicina pode ter efeitos positivos no tratamento de pacientes com COVID-19. No caso, 75 pacientes com COVID-19 moderada a severa foram aleatoriamente divididos em dois grupos: um recebendo tratamento padrão + 0,5 mg de colchicina três vezes ao dia por 5 dias, seguido pela mesma dose duas vezes ao dia por mais 5 dias, ou tratamento padrão + placebo. A maior parte dos pacientes tinham sobrepeso ou obesidade, ambos fatores de risco para uma progressão mais grave da doença. Com base na análise de 72 dos participantes, os pesquisadores encontraram que o tempo médio sob terapia de oxigênio e de hospitalização diminuíram 2,5 e 2 dias, respectivamente, para os pacientes recebendo colchicina. No 7° dia de hospitalização, 42% dos pacientes precisavam de suplementação de oxigênio no grupo de placebo, contra 9% no grupo com colchicina. Dois pacientes morreram, ambos no grupo de placebo, mas o número de mortes foi muito pequeno para inferir qualquer tipo de redução na taxa de mortalidade causado pelo fármaco.

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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.icm-mhi.org/en/pressroom/news/colchicine-reduces-risk-covid-19-related-complications 
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431102/ 
  3. https://ard.bmj.com/content/79/10/1286.abstract 
  4. https://link.springer.com/article/10.1007/s10067-020-05247-5
  5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682
  6. https://rmdopen.bmj.com/content/7/1/e001455