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Toranja e medicamentos: Cuidado!


- Atualizado no dia 13 de abril de 2022 -

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         A toranja (Citrus x paradisi), fruta relativamente exótica aqui no Brasil, é um híbrido entre o pomelo e a laranja. Apesar de ser apreciada por muitas pessoas e ser muito nutritiva, existe um potencial e preocupante efeito adverso  associado ao seu consumo. Misturar medicamento e toranja pode ser uma ideia arriscada, especialmente para pacientes com síndrome do QT-longo.

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   INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

          Quando um medicamento é administrado via oral, seu princípio ativo precisa ser absorvido, e essa fração precisa ser transportada para o sistema portal hepático e o fígado antes de alcançar o local de ação a partir da circulação sistêmica. No entanto, existe uma possibilidade de metabolismo do fármaco (perda do fármaco) ao longo do caminho nos tecidos gastrointestinais e no fígado. Essa perda é chamada de metabolismo de primeira passagem (também conhecido como metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem). O metabolismo de primeira passagem é um processo enzima-catalisado, onde as enzimas mais comuns são os do tipo citocromo P450 (CYP). Além disso, várias isoenzimas, como a CYP3A4 e a CYP2D6, entre vários outras, estão envolvidas no metabolismo de primeira passagem.

        O suco ou consumo puro da toranja fornece ao corpo significativa quantidade de certas substâncias, em específico monômeros e dímeros de furanocoumarinas, que bloqueiam a ação da enzima CYP3A4 no sistema digestivo de forma irreversível. Essa enzima é encontrada nas paredes do intestino delgado (principal via do corpo de absorção de nutrientes),  cólon e no fígado. Diversos fármacos (em torno de 55% de todos os medicamentos no mercado) são metabolizadas por essa enzima, processo que diminui a concentração do princípio ativo medicamentoso na corrente sanguínea. Ou seja, os medicamentos já são prescritos quantitativamente prevendo essa menor disponibilidade do medicamento circulando pelo organismo do paciente. Caso a CYP3A4 tenha seu número reduzido, mais de uma mesma quantidade do medicamento sendo consumido irá direto para a corrente sanguínea, produzindo efeitos mais fortes e durando por um maior tempo antes de ser eliminado do corpo.

Estrutura química geral de um tipo de furanocoumarina. As principais furanocoumarinas presentes na toranja são a bergamotina e a 6',7'-dihidroxi-bergamotina. Concentração típica desses compostos na toranja é em torno de 21,857.9 ng/g. Essas substâncias estão envolvidas na defesa da planta contra patógenos, e, no geral, na adaptação da planta ao ambiente (Ref.13). 

        E esse efeito farmacológico pode ser muito perigoso. Quanto maior o consumo da toranja, maior é o número de enzimas CYP3A4 bloqueadas, e maior a quantidade da droga sendo absorvida pelo corpo. Estudos já mostraram que esse aumento de absorção pode ser de 700% em alguns medicamentos! Nesse caso, a quantidade de suco de toranja consumido deve ser grande e constante - dependendo também se o suco é menos ou mais concentrado -, mas pequenas porções, como um copo padrão de 200 ml pode aumentar em até 3 vezes a absorção de certos medicamentos. E como o bloqueio da enzima é irreversível, não importa se você bebeu o suco de toranja horas antes ou depois, ou até dias antes, porque as enzimas bloqueadas só voltarão a atuar normalmente quando o intestino delgado produzi-las novamente, algo que pode demorar um pouco. 

          É estimado que após 4 horas do consumo de suco de toranja a redução dos níveis de CYP3A4 pode alcançar 47%, e esses efeitos podem persistir nas células intestinais e hepáticas por pelo menos 24 horas (com 30% de inibição geralmente ainda presente no final desse período). É reportado na literatura acadêmica de um caso envolvendo o imunossupressor tacrolimo, onde houve uma aumento da exposição sistêmica de 4,7 ng/mL para 47,4 ng/mL, o qual ocorreu 1 semana após o último consumo de suco de toranja (250 mL, 4 vezes ao dia por 3 dias), e onde o paciente, felizmente, apenas desenvolveu severas dores de cabeça e náusea, sem nefrotoxicidade (Ref.11).

          O flavonoide predominante da toranja, naringina, parece também ter efeito inibitório em relação à isoenzima CYP3A4 quando convertido para o seu metabólito naringenina. O suco de toranja também inibe a atividade da P-glicoproteína localizada na membrana dos enterócitos (células epiteliais presentes na parede intestinal). A P-glicoproteína bombeia moléculas lipofílicas que foram absorvidas pela membrana dos enterócitos de volta para o lúmen intestinal, portanto diminuindo a biodisponibilidade de fármacos lipossolúveis (ex: metadona). Qualquer inibição da P-glicoproteína pode, portanto, aumentar sua biodisponibilidade e concentração na circulação sanguínea.

          Além disso, como o número dessas isoenzimas varia de pessoa para pessoa (atividade enzimática variável), os efeitos colaterais podem ser mais danosos ou menos danosos. Entre os medicamentos afetados por esse efeito, podemos incluir alguns dos mais consumidos (porém, nem todos os medicamentos dos tipos descritos serão significativamente afetados):

- Estatinas (classe de drogas usadas para a redução do índice de colesterol no sangue, e uma das mais consumidas do mundo);

- Medicamentos de controle da hipertensão;

- Medicamentos que diminuem a rejeição de órgãos transplantados;

- Medicamentos de controle da ansiedade;

- Antiarrítmicos;

- Anti-histamínicos.

          No caso do medicamento lovastatina, caso exista consumo concomitante de suco de toranja (>1 L/dia), existe um aumento de até 12 vezes a concentração máxima no sangue, levando a efeitos adversos como miopatia e rabdomiólise. Na bula do medicamento, um tablete de 40 mg deveria alcançar, no máximo, uma concentração de 7,8 ng/mL; com o suco de toranja, o valor máximo alcança um máximo acima de 82 ng/mL (Ref.11).

         Por isso, quando for utilizar tais medicamentos, é importante limitar bastante ou evitar completamente o consumo de toranja. O excesso de estatinas na corrente sanguínea, por exemplo, pode causar danos ao fígado e ao tecido muscular, além de possíveis falhas renais. Somando-se a isso, alguns estudos mostram que a toranja pode produzir um efeito contrário com certos medicamentos. Ao invés de aumentar a absorção desses fármacos, o consumo dessa fruta pode diminuir a absorção de alguns, causando sérios prejuízos no tratamento de certas enfermidades. O princípio ativo fexofenadina, presente em muitos medicamentos usados para tratar alergias (prescritos ou não), possui sua absorção e eficácia significativamente diminuídas se houver um consumo concomitante de toranja. Nesse caso, substâncias presentes na toranja bloqueiam transportadores que ajudam a levar as drogas ingeridas para vários locais do corpo (1).

          Várias bulas trazem o alerta para se evitar beber suco de toranja junto aos medicamentos, mas infelizmente, as pessoas costumam dar pouca atenção a esses manuais de segurança e frequentemente usam medicamentos sem a supervisão e/ou orientação médica.

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   INTERVALO QT

          Um estudo recentemente publicado no periódico HeartRhythm (Ref.9) pediu por alertas mais fortes sobre o perigo de se tomar medicamentos que interfiram com a síndrome do QT-longo (distúrbio do ritmo cardíaco que pode causar batimentos cardíacos acelerados e caóticos) concomitante ao consumo de toranja. Existem mais de 200 medicamentos que prolongam o intervalo de QT - o tempo que leva para o músculo cardíaco recarregar entre batidas -, e a lista inclui não apenas medicamentos antiarrítmicos, mas também medicamentos não associados a funções cardíacas, como antibióticos, anti-histamínicos e antipsicóticos. Todos esses medicamentos agem principalmente ao bloquearem um canal de potássio 'IKr' específico na membrana celular miocardial, prolongando dessa forma a repolarização nos ventrículos do coração. Anormalidades no intervalo QT podem também ser causadas por condições genéticas, como a síndrome do QT-longo.

          No novo estudo, os pesquisadores analisaram 30 indivíduos saudáveis e 10 pacientes com síndrome do QT-longo. Os indivíduos saudáveis foram divididos em dois grupos: um recebendo diariamente moxifloxacino (uma dose oral de 400 mg) - um antibiótico que prolonga de forma leve o QT - e o outro ingerindo 2 litros de suco de toranja diariamente (divididos em três doses e cada uma delas consumida após intervalos separados por horas).

          Os resultados do estudo clínico confirmaram que o suco de toranja prolonga o intervalo QT. Em indivíduos saudáveis, o efeito, em termos de intensidade, foi similar ao do moxifloxacino. Nos pacientes com síndrome do QT-longo, o efeito foi bem mais pronunciado e preocupante. Em ambos os casos, os efeitos farmacológicos foram mais intensos nas mulheres.

          Nesse sentido, três principais recomendações foram formuladas pelos autores do estudo:

I. Pacientes tomando medicamentos cardíacos ou não-cardíacos que prolongam o intervalo QT devem evitar consumir o suco de toranja. Esse alerta ganha mais força do que aquele já tradicionalmente trazido nas bulas.

II. Indivíduos saudáveis assintomáticos podem continuar consumindo suco de toranja sem preocupação - caso não estejam utilizando medicamentos afetados pela toranja -, mesmo em relativos excessos. Porém, como existem efeitos significativos da toranja no intervalo QT, sucos muito concentrados de toranja talvez devessem ser evitados como um hábito.

III. Pacientes com a síndrome do QT-longo devem ficar cientes de que beber suco de toranja em grandes quantidades pode impor significativo risco às funções cardíacas.

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   RELATO DE CASO

          A metadona é um agonista receptor sintético mu-opioide usado no tratamento de dor crônica e de dependência a opioide. O fármaco é metabolizado por várias isoenzimas (citocromo P450), primariamente CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6, antes da eliminação renal e fecal.


          Em um relato de caso descrito em 2019 no periódico Journal of Addiction Medicine (Ref.12), pesquisadores reportaram que um homem de 51 anos foi encontrado desmaiado na rua. No departamento de emergência, o paciente mostrou estar hipóxico (oximetria de pulso de 75%) e com hipoventilação (10 respirações por minuto), com pupilas muito contraídas. Os médicos suspeitaram de síndrome tóxica por opioide, e naloxona (2 mg) foi administrada intranasalmente com melhora transiente do estado mental, taxa respiratória e saturação de oxigênio. Tratamento com naloxona (um antagonista dos receptores opioides) continuou intravenosamente.

          Tomografia computacional (CT) da cabeça não revelou nenhum processo agudo intracraniano. Exame de urina revelou a presença de metadona, mas de nenhuma outra substância farmacológica.  

          O status mental do paciente continuou melhorando gradualmente. No dia seguinte de hospitalização, ele reportou estar participando de um programa de tratamento com opioide onde era administrado 90 mg diários de metadona. O paciente negou o uso de qualquer outra substância. Após mais questionamentos feitos pelos médicos, o paciente admitiu estar bebendo suco de toranja (aproximadamente 500 mL/dia) por três dias consecutivos antes da perda de consciência na rua. Ele disse que estava bebendo o suco ao ler na internet sobre os benefícios dessa fruta à saúde.

          Após ser aconselhado a parar de tomar suco de toranja durante o programa - causa determinada para a síndrome tóxica -, o paciente foi liberado. Importante ressaltar que o suco de toranja pode aumentar os níveis (biodisponibilidade) de vários outros opioides, como a oxicodona e a loperamida.

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   CONCLUSÃO

         No geral, sempre peça orientação ao médico e/ou farmacêutico responsável pela prescrição do medicamento que será usado por você ou algum membro da sua família. Existem diversas interações perigosas que podem surgir, muitas até inesperadas, como um, aparentemente, inofensivo suco de toranja (2). Medicamento não é uma bala, é algo sério que se usado de forma incorreta pode acabar piorando seu estado de saúde ao invés de curá-lo. Nunca use drogas de qualquer espécie sem a orientação de um profissional.

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(1) Sucos de maçã ou laranja também podem ter esse efeito de absorção reduzida e, portanto, devem ser evitados quando esses medicamentos estiverem sendo consumidos. Na verdade, diversos compostos bioativos (fitoquímicos) associados a  sucos de vários tipos de fruta podem ter interações medicamentosas, apesar de não tão fortes quanto aquelas associadas à toranja (Ref.10).

(2) Nem todas as interações com medicamentos produzem efeitos indesejados. Bebidas alcoólicas (etanol) tendem a interagir negativamente com certas drogas, mas já alguns medicamentos podem interagir beneficamente com outros medicamentos ou substâncias diversas, produzindo efeitos conjuntos que nenhum dos componentes separadamente produziriam. Por isso existem diversas formulações farmacêuticas que utilizam misturas de medicamentos.
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Artigo relacionado: O que são as superbactérias e a resistência bacteriana?


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm292276.htm
  2. http://link.springer.com/article/10.2165/00129784-200404050-00002
  3. http://imedsciences.com/wp-content/uploads/2015/10/IJIMS.2015.134.pdf 
  4. http://imedsciences.com/wp-content/uploads/2015/10/IJIMS.2015.134.pdf
  5. http://link.springer.com/article/10.2165/00003088-199426020-00002
  6. http://www.epocrates.com/dacc/1301/DrugGrapefruitJuiceBMJ1301.pdf
  7. http://www.cmaj.ca/content/185/4/309.short
  8. http://europepmc.org/abstract/med/12611197
  9. https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(19)30368-6/fulltext
  10. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1021949818300371
  11. https://www.mdpi.com/2304-8158/10/1/33
  12. https://journals.lww.com/journaladdictionmedicine/Abstract/2020/04000/Opioid_Toxidrome_Following_Grapefruit_Juice.14.aspx
  13. Dugrand-Judek et al. (2015). The Distribution of Coumarins and Furanocoumarins in Citrus Species Closely Matches Citrus Phylogeny and Reflects the Organization of Biosynthetic Pathways. PloS one, 10(11), e0142757. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142757
  14. Polaka et al. (2022). Chapter 11 - Food–drug interactions and their implications on oral drug bioavailability. Pharmacokinetics and Toxicokinetic Considerations, Volume 2 in Advances in Pharmaceutical Product Development and Research, Pages 263-289. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-98367-9.00002-0