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Por que o uso da maconha causa tanta fome?


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          A habilidade da maconha de aumentar a fome e o apetite é algo bem conhecido há séculos, efeito o qual é bastante referenciado no meio popular como 'larica' e possui inclusive aplicações terapêuticas. Mas qual é exatamente a ação dos canabinoides da maconha para esse efeito fisiológico? Existe preocupação quanto ao crescente uso da maconha em um contexto de crescente crise epidêmica nas taxas de obesidade? Qual é o paradoxo entre a maconha e a obesidade?

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   MACONHA E A FOME

         A Cannabis sativa (1) têm sido cultivada há mais de 5 mil anos tanto para se obter fibras visando a manufatura de tecidos quanto para fornecer uma variedade de extratos voltados para o uso medicinal e o uso recreativo. A maconha (marijuana) e outros derivados psicoativos da C. sativa representam a droga ilegal mais consumida no mundo Ocidental hoje. No entanto, apesar dos problemas sociais e médicos associados ao abuso dessas substâncias - no caso, fitocanabinoides bioativos -, existe também um grande potencial terapêutico para a maconha a partir da sua interferência no sistema endocanabinoide do nosso corpo.

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(1) O gênero Cannabis inclui três espécies: Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis, cada uma das quais com uma longa história de domesticação. Variações híbridas têm sido criadas para fortalecer algumas características específicas e aumentar o potencial terapêutico. A C. sativa (marijuana) é a mais amplamente utilizada devido ao seu distinto e rico espectro fitoquímico. Atualmente, 545 compostos naturais foram identificados nessa espécie.
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         Desde 300 a.C., na Índia, já era observado que a Cannabis pode substancialmente estimular a fome e aumentar o apetite, particularmente para alimentos doces e palatáveis. Essa droga é inclusive usada terapeuticamente para estimular o apetite em pacientes com certas enfermidades, como aqueles com câncer sob quimioterapia, com HIV/AIDS e com anorexia nervosa. No entanto, apenas nas últimas décadas esse fenômeno começou a ser seriamente investigado, especialmente após a elucidação da estrutura do Δ-tetrahidrocanabinol (THC) e a descoberta dos receptores canabinoides e seus ligantes endógenos (endocanabinoides). Nesse sentido, a existência de um sistema canabinoide eventualmente foi estabelecida, fornecendo uma base fisiológica para os efeitos induzidos pela maconha e seus derivados. Em 1990, o primeiro receptor canabinoide (CB1R) foi clonado, seguido 3 anos mais tarde pela caracterização de um segundo receptor canabinoide (CB2R). A importância desse sistema é também reforçada pela descoberta de um alto grau da sua conservação evolucionária ao longo das espécies, enfatizando o papel fisiológico fundamental dos canabinoides para a função cerebral.

           Voltando aos efeitos de estimulação da fome e do apetite, nos últimos anos já havia sido descoberto que o composto dronabinol (um dos componentes da C. sativa) e, principalmente, o THC ativam o CB1R, levando à liberação de hormônios promotores de fome, com uma provável participação de células nervosas chamadas de 'neurônios pró-opiomelanocortinas' (POMC) nesse processo. Esses neurônios liberam não apenas hormônios de supressão da fome, como também promotores de apetite. Mas quais os mecanismos específicos por trás desses estímulos?

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   PLASTICIDADE GENÉTICA?

          O hipotálamo é região do sistema nervoso central (SNC) que integra informação metabólica com as necessidades internas para regular o balanço de apetite e de energia. Dentro do hipotálamo, portanto, eventos de programação genética regulam o consumo de alimento e o balanço entre gasto e armazenamento energéticos. Além disso, mudanças dinâmicas nos padrões de expressão de mRNA (RNA mensageiro, molécula que carrega informações geradas pelo código genético para a síntese de proteínas) dentro dos neurônios hipotalâmicos são reconhecidos como poderosos processos que regulam o consumo alimentar e a massa corporal.

         Nesse sentido, evidências recentes vinham indicando que a poli-adenilação alternativa (APA) de mRNAs, um mecanismo de processamento do RNA que gera transcripts (molécula de RNA transcrita de um DNA), é um mecanismo genético chave que regula a abundância e a localização de mRNA, e, como resultado, a função biológica dos neurônios.

          Para testar se interferências nos eventos APA estariam por trás dos efeitos de apetite da Cannabis, pesquisadores em um estudo recente publicado na Nature (Ref.4) analisaram os efeitos da exposição de vapores de maconha em ratos. Primeiro, eles confirmaram, que de fato, os ratos passavam a ter um apetite muito maior após a exposição, realçando mais uma vez o compartilhamento evolucionário do sistema endocanabinoide. Mesmo uma curta e única exposição ao Cannabis incentivou a alimentação nesses roedores na presença ou na ausência de necessidades calóricas.

          Na segunda parte do estudo, os pesquisadores compararam a resposta comportamental (pós-exposição ao Cannabis) com os eventos APA diferencialmente expressos, abundância funcional de RNA, e interações proteína-proteína (PPI) no hipotálamo, buscando encontrar novos mecanismos pós-transcricionais que poderiam contribuir para o comportamento alimentar induzido pela maconha.

          Os pesquisadores encontraram que a exposição ao Cannabis reduz os eventos APA nos transcripts de mRNA implicados na função excitatória das sinapses e na sinalização dopaminérgica. Em particular, os pesquisadores detectaram uma redução nos eventos APA no Nrxn1, um transcript envolvido com a plasticidade sináptica. Essa ação reflete em uma diminuição na codificação proteica de cruciais transcripts de RNA ligados à neurotransmissão dopaminérgica. Esses achados fortemente sugerem que a inalação pulmonar da planta da maconha altera a base genética (função transcriptoma) em regiões cerebrais regulatórias do apetite.


   E A CRISE DE OBESIDADE?

          Na Inglaterra, a obesidade já afeta quase um terço (29%) da população, e é esperado que essa taxa aumente para 35% até 2030. Nos EUA, a situação não melhora, com mais de 33% da população adulta já obesa, e com um estudo publicado no final de 2019 no periódico New England Journal of Medicine (Ref.5) estimando que até 2030, aproximadamente metade (48,9%) dos Norte-Americanos serão obesos e acima de 24% da população do país terá obesidade severa. E, segundo um estudo também recente publicado no periódico Annals of Internal Medicine (Ref.6), a prevalência de obesidade geral na China triplicou nas últimas décadas e aquele de obesidade abdominal aumentou em mais de 50%. De fato, uma epidemia global de obesidade já é reconhecida pelas agências de saúde. A obesidade é um forte fator de risco para a diabetas tipo 2, doenças cardiovasculares, doenças renais e hepáticas, cânceres diversos (2), entre outros.

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(2) Leitura recomendada: Fique alerta: A obesidade caminha junto com o câncer

          Considerando o efeito exacerbado de fome e de apetite induzido pela maconha nesse contexto, poderia o crescente aumento global no uso dessa droga piorar ainda mais a situação? Bem, a resposta não é tão simples quanto parece.

         Apesar da estimulação do apetite a curto prazo (efeito agudo), a longo prazo (crônico) vários estudos nos últimos anos (clínicos e de revisão) mostram que o uso regular de maconha está associado com uma redução no Índice de Massa Corporal (IMC) e nas taxas de obesidade. Isso pode ser explicado pelo fato de que o uso regular ou pesado a longo prazo parece levar a uma menor regulação na atividade do CBR1, o que por sua vez pode levar a uma modificação no comportamento de alimentação do indivíduo e no balanço energético, causando uma progressiva perda de massa adiposa e resistência ao ganho de peso.

          De fato, uma classe sintética de medicamentos chamada de rimonabante agonista inverso CBR1 (SR141716A) - o qual bloqueia esse receptor endocanabinoide - promove o emagrecimento e uma redução no consumo alimentar. Além disso, o bloqueio do CB1R também mostra melhorar a homeostase de glicose e diminuir a esteatose hepática em indivíduos obesos/sobrepeso com síndrome metabólica. Todos esses efeitos levaram à aprovação em 2006 do rimonabante pela Agência Europeia de Medicina (EMA) como um medicamento anti-obesidade sob o nome de Acomplia® (Sanofi-Aventis). No entanto, acabou sendo banido em 2009 devido a preocupantes efeitos colaterais em significativa parte dos pacientes, como ansiedade, depressão e idealização suicida.

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           Para melhor entender esse paradoxo, precisamos explorar uma hipótese já com bastante suporte científico que tenta explicar, em parte, as taxas cada vez maiores de obesidade ao redor do mundo. A epidemia de obesidade teve um claro início a partir da década de 1960, acompanhando um período onde a fisiologia humana virtualmente não mudou, mas nosso suprimimento de alimentos sim, e de forma drástica. Uma das mais significativas dessas mudanças foi a variação na razão de dois nutrientes essenciais: o ácidos graxos ômega-6 e o ômega-3. Antes da emergência dos alimentos industriais e processados representando o principal componente da nossa dieta, a razão alimentar de ômega-6 para ômega-3 era de aproximadamente 4:1. Na dieta moderna de alimentos processados, essa razão chegava a ser de 20:1. E essa mudança no consumo lipídico leva a uma super-estimulação do sistema endocanabinoide.

          O sistema endocanabinoide consiste de moléculas sinalizadoras e receptores. Os principais veículos de sinalização são o AEA e o 2-AG, e os principais receptores são o CB1R e o CB2R. O AEA e o 2-AG são sintetizados do ácido araquidônico, um ácido graxo ômega-6. Essas sinalizações são elevadas na obesidade devido a uma elevada razão de ômega-6 para ômega-3 na dieta, resultando em uma super-estimulação dos receptores. De especial preocupação na obesidade epidêmica é a super-estimulação do CB1R. A função desse receptor primário é de estimular o ganho de massa adiposa. Quando estimulado, ele aumenta o apetite, a palatabilidade da comida, a absorção de comida, e a assimilação das reservas energéticas. Ao mesmo tempo, essa estimulação promove a conservação de energia ao reduzir a taxa metabólica. Somando a uma maior oferta de alimentos e de um estilo de vida sedentário, a super-estimulação desse sistema facilita o estabelecimento da obesidade e doenças crônicas como a diabetes tipo 2.

           O CB1R, como já mencionado, também é notavelmente estimulado pelo THC, o principal componente psicoativo da maconha. A curto prazo, esse canabinoide aumenta o apetite, a hiperfagia e a hipotermia associados com os estágios agudos do uso de Cannabis. No entanto, a longo prazo, é proposto que a exposição ao THC acaba causando uma robusta redução regulatória do CB1R, reduzindo a sensibilidade do sistema endocanabinoide à super-estimulação induzida pelos sinalizadores AEA e 2-AG, e, assim, trazendo o sistema de volta à homeostase.

          Nesse sentido, o maior consumo indiscriminado ou medicinal de maconha dificilmente iria trazer efeitos de exacerbação nas taxas de obesidade. Esse paradoxo inclusive sugere potenciais novos tratamentos de combate ao ganho excessivo de massa adiposa em pacientes adultos aproveitando a própria maconha ou vias terapêuticas baseadas em mecanismos de bloqueio ou redução na atividade do CB1R, como tentado com relativo sucesso com o rimonabante.

          Por outro lado, esse efeito colateral da maconha não deve ser usado como desculpa para o seu uso indiscriminado (recreativo), especialmente na forma de fumo e entre adolescentes. Sob acompanhamento médico e moderação, o uso da maconha medicinal em pacientes já obesos ou com sobrepeso pode trazer um balanço positivo entre benefícios e riscos caso o objetivo seja uma alternativa a outros tratamentos medicamentosos que visem o emagrecimento e controle do peso.

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   CONCLUSÃO

         O efeito de maior fome e apetite após a exposição à maconha é visto inclusive entre animais não-humanos. Tal efeito parece ocorrer via super-estimulação do receptor CB1R e através de mecanismos genéticos (transcriptoma) de plasticidade sináptica. Paradoxalmente, o uso crônico de maconha (regular e a longo prazo) resulta em um efeito contrário, ao levar a uma robusta redução na atividade do receptor CB1R. De fato, estudos diversos mostram que o risco de obesidade é reduzido substancialmente em usuários regulares da droga. No entanto, em qualquer um dos cenários, deve-se evitar o uso da maconha e extratos de Cannabis sem orientação de um profissional de saúde. O uso em adolescentes, grávidas e crianças é terminantemente não recomendado (3).

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(3) Leitura recomendada: Fumo e uso recreativo da maconha: Lobo sob pele de cordeiro


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://www.nature.com/articles/0802250
  2. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881119862526
  3. https://www.nature.com/articles/nature14260
  4. https://www.nature.com/articles/s41598-019-53516-4
  5. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsa1909301
  6. http://annals.org/aim/article/doi/10.7326/M18-1480
  7. http://drugabuse.imedpub.com/analyses-of-the-public-health-impact-of-cannabis-must-include-the-health-benefits-of-moderate-use.php
  8. https://www.nature.com/articles/s41366-019-0334-z
  9. https://www.mdpi.com/2072-6651/11/5/275/htm