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Qual a relação entre Síndrome de Cowden e cânceres?

17:56:00

- Atualizado no dia 26 de maio de 2026 -

          Um homem de 59 anos de idade com um histórico remoto de melanoma (3 anos atrás) apresentou-se à clínica dermatológica para um exame de rotina. Ele tinha macrocefalia (circunferência da cabeça maior do que a média para uma certa idade e sexo), assim como triquelemomas múltiplos (pápulas benignas rosadas) no rosto e no peito, e queratose acral (pápulas similares a verrugas) nas mãos e nos pés. Ele também reportou ter papilomas linguais por vários anos (como mostrado na foto acima) (1). O paciente tinha também um histórico de pólipos gastrointestinais adenomatosos e hiperplásticos e bócio multi-nodular. Membros da sua família também tinham um histórico de pólipos gastrointestinais, nódulos da tireoide, e macrocefalia.

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(1) O papiloma oral é uma proliferação benigna do epitélio escamoso estratificado, sendo os locais mais comumente afetados a língua e o palato mole. A lesão apresenta-se normalmente como um nódulo flácido, exofítico, pedunculado, com numerosas projeções semelhantes a dedos na superfície, que lhe dão aparência de couve-flor. Podem apresentar coloração branca, vermelho claro ou semelhante a da mucosa normal, dependendo da ceratinização da superfície.
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           Dada a constelação de achados no exame físico e os históricos pessoal e familiar do paciente, a Síndrome de Cowden, uma síndrome de tumor hamartoma PTEN, foi levantada como suspeita. A síndrome de Cowden é uma rara desordem autossômica dominante associada com a presença de tumores hamartomatosos, os quais são crescimentos desorganizados que podem se manifestar em diferentes tipos de tecidos. Nesse sentido, o paciente foi levado para a realização de um teste genético, o qual revelou uma mutação c.635−1G→A no gene codificante do supressor PTEN, confirmando a suspeita. O caso foi descrito e reportado em 2017 no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.1). A família do paciente foi também foi aconselhada a fazer exames genéticos de forma a descartar ou confirmar a presença da síndrome em mais indivíduos.

O PTEN é um gene supressor de tumores, e ajuda a controlar divisões celulares anormais. Quando o gene PTEN não trabalha de forma adequada suprimindo divisões celulares descontroladas, massas tumorais acabam se desenvolvendo. (Arte: Ciléin Kearns, Artibiotics, Copyright © 2022)

           Primeiro descrita em 1963, a Síndrome de Cowden é manifestada como um complexo fenótipo que inclui dismorfismo craniofacial (macrocefalia, hipoplasia mandibular, microstomia, palato ogival), papilomatose da língua e orofaringe, anomalias esqueléticas, múltiplos adenomas tiroidianos, e cistos fibrosos nas mamas. Múltiplos pólipos intestinais são comuns em pacientes com a síndrome, sendo identificadas em mais de 95% dos pacientes submetidos a procedimentos de colonoscopia (centenas de pólipos podem ser encontrados) (Ref.4). A causa etiológica está ligada a mutações no gene PTEN, localizado no cromossomo 10 (10q23) e cuja proteína codificada atua como uma fosfatase de lipídios e de proteínas (!). A síndrome está associada com um significativo aumento no risco de cânceres, e a prevenção de fatores que promovem o desenvolvimento de múltiplos tumores e os exames de rastreamento são importantes para os pacientes com essa condição. Indivíduos com essa síndrome estão em risco aumentando para o desenvolvimento de cânceres de mama, na tireoide, no cólon, renais e endometriais.

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> A síndrome de Cowden é caracterizada pelo crescimento excessivo benigno de tecidos originários das três camadas embrionárias. A condição leva a um risco aumentado de vários tipos de câncer, particularmente câncer de mama, tireoide, células renais e endométrio.

> A síndrome foi descrita pela primeira vez em 1963 por Lloyd & Dennis em uma paciente de 20 anos de idade chamada Rachel Cowden, que foi diagnosticada com lesões na tireoide, mama e mucosa oral. Ref.6

> Lesões mucocutâneas, especialmente tricolemomas, e macrocefalia são comumente observadas na segunda década de vida e geralmente se manifestam antes do desenvolvimento de malignidades. As principais características da síndrome de Cockayne incluem doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama, câncer de endométrio, carcinoma da tireoide, macrocefalia e hamartomas gastrointestinais.  Manifestações oculares são raras e tipicamente benignas (Ref.6).

> Lesões benignas da tireoide são o critério menor mais comum (75% dos casos), enquanto o câncer de tireoide afeta aproximadamente 24% de todos os pacientes com a síndrome. Ref.6

> Em crianças, manifestações clínicas como deficiência intelectual e pólipos gastrointestinais podem surgir e podem motivar investigação e diagnóstico precoces. Na infância, macrocefalia é encontrada em quase 95% dos casos. Ref.6, 8
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            Apesar de ter um padrão hereditário dominante, a maioria dos casos dessa síndrome são isolados e podem resultar de mutações de novo (Ref.5). Prevalência estimada é de 1 caso para cada 200 mil pessoas, e apenas ~500 casos são atualmente reportados na literatura médica (Ref.4-5).         


   (!) Gene PTEN e síndromes humanas

          A fosfatase e homólogo da tensina (PTEN) é um gene supressor de tumor que regula negativamente a via PI3K/AKT, causando parada do ciclo celular e apoptose. Além disso, desempenha um papel importante na supressão da migração e disseminação celular. Sua disfunção resulta na desregulação de múltiplas vias relatadas no câncer humano. As variantes patogênicas do PTEN são herdadas em um padrão autossômico dominante e podem causar um amplo espectro de fenótipos aparentemente não relacionados, que variam do autismo ao câncer. Esse amplo espectro de distúrbios é denominado síndrome do tumor hamartomatoso PTEN, que inclui a síndrome de Cowden, a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, a síndrome semelhante à de Proteus relacionada ao PTEN, a doença de Lhermitte-Duclos em adultos e os transtornos do espectro autista com macrocefalia. 
           
   
REFERÊNCIAS
  1. Barrios & LaDuca (2017). Lingual Papillomas. NEJM, 377: e22. https://doi.org/10.1056/NEJMicm1700204
  2. https://revistas.ufpr.br/dens/article/view/9331
  3. https://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/rg.210230
  4. Jurca et al. (2023). A New Frameshift Mutation of PTEN Gene Associated with Cowden Syndrome - Case Report and Brief Review of the Literature. Genes 2023, 14(10), 1909. https://doi.org/10.3390/genes14101909
  5. Gebhart et al. (2025). A De Novo PTEN Pathogenic Variant in a Young Girl with Sporadic Cowden Syndrome—A Case Report. Pediatric Reports 2025, 17(3), 54. https://doi.org/10.3390/pediatric17030054
  6. Garcia et al. (2025). Atypical thyroid manifestation in Cowden disease: a case report and literature review. Frontiers in Pediatrics, Volume 13. https://doi.org/10.3389/fped.2025.1499664
  7. Baroutis et al. (2025). Ophthalmological manifestations in a cohort of Cowden syndrome patients in a large tertiary healthcare system. Eye 39, 2926–2932. https://doi.org/10.1038/s41433-025-03966-0
  8. Wang et al. (2026). Cowden Syndrome: Imaging Review and Cancer Surveillance. RadioGraphics, Volume 46, Number 3. https://doi.org/10.1148/rg.25005