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Mais do que confirmado: HIV indetectável é intransmissível


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          A AIDS é a síndrome da imunodeficiência humana causada pelo vírus HIV. Este vírus ataca e destrói as células do sistema imunológico, especialmente as células-T CD4+. Isso faz com que qualquer doença oportunista faça um estrago no corpo, mesmo que seja apenas um simples resfriado. Por isso o tratamento da infecção é tão importante, porque irá conter a reprodução do vírus dentro do corpo, protegendo o seu sistema imunológico. É estimado que 36,7 milhões de pessoas ao redor do mundo vivem com o vírus HIV, com a maior parte dos casos presentes na África subsaariana (em torno de 25 milhões).

          O tratamento da infecção pelo HIV é realizado via terapia anti-retroviral, e caso seguido rigorosamente pelo paciente, este pode alcançar o conceito U=U (Indetectável=Intransmissível). Em outras palavras, um paciente que consegue manter um nível de carga viral indetectável no sangue não é mais capaz de sexualmente transmitir o vírus para outras pessoas. Evidências acumuladas nas últimas décadas validam esse conceito, e um novo estudo-comentário de revisão publicado esta semana no periódico JAMA (Ref.1) veio para reforçar isso.

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   AIDS, HVI-1 E COQUETEL

          O vírus responsável pela AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida), o HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), é um retrovírus pertencente ao gênero Lentivirus, este o qual é englobado pela família Retroviridae. Existem dois tipos de HIV: o HIV-1 e o HIV-2, onde o primeiro é de longe o mais patogênico e infeccioso, sendo responsável pela maioria dos casos de infecção ao redor do mundo (o HIV-2 concentra-se apenas em algumas regiões da África Central). Apesar de possuir um genoma bem modesto (menos do que 10 quilobases de tamanho) e pouquíssimos genes, o HIV-1 evoluiu poderosos mecanismos de evasão contra o sistema imune dos humanos, especialmente uma alta taxa de mutação, sendo um dos vírus mais polimórficos conhecidos e existindo como uma enorme diversidade de variantes ou quasi-espécies.




          A transmissão do vírus entre humanos ocorre através de contato sexual (anal, oral e vaginal), exposição a sangue contaminado e de mãe para filho durante o parto. Vários são os fatores virais e do hospedeiro determinado a variabilidade de quadros clínicos e progresso da doença após a infecção pelo HIV-1, esta a qual é iniciada geralmente sem sintoma ou acompanhada de um mal-estar, com subsequentes leves mudanças no sistema imune. Essa fase inicial se prolonga por até 3 meses, momento no qual anticorpos específicos para o HIV podem ser detectados. O progresso da doença é tipicamente bem lento, levando vários anos para a infecção primária desenvolver sintomas e doenças oportunistas oriundas da imunossupressão, e caracterizando finalmente a AIDS.

          Durante a infecção primária, apesar do indivíduo infectado parecer saudável, o vírus está ativamente se replicando nos nódulos linfáticos e na corrente sanguínea. Como resultado, o sistema imune acaba sendo lentamente danificado pelas superpopulações de vírus destruindo as células infectadas - no caso, cruciais células do sistema imune carregando em suas superfícies a proteína CD4+ (linfócitos e monócito-macrófagos T4). Na AIDS em si, o indivíduo infectado possui uma alta carga viral e a contagem de células-T CD4+ é menor do que 200 células/mL. Além de ficarem gravemente suscetíveis a outras infecções diversas (Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, CMV, toxoplasmose, candidíase, etc.), e ao desenvolvimento de cânceres, o enfraquecimento do sistema imune na AIDS pode levar a problemas neurológicos. Sem tratamento, um indivíduo com AIDS sobrevive geralmente mais 3 anos no máximo, e gravemente debilitado.



          O maior avanço no campo médico de manejamento das infecções pelo HIV-1 foi o tratamento de pacientes com drogas antivirais, as quais podem suprimir a replicação do HIV-1 a níveis indetectáveis. Com o conhecimento cada vez maior da estrutura do vírus, seu genoma, interação com as células hospedeiras e complexo ciclo de vida, drogas cada vez mais eficientes foram sendo descobertas. Antes de 1996, poucos tratamentos anti-retrovirais existiam para suprimir o HIV-1, e a alternativa clínica era tratar constantemente as infecções oportunistas que atacavam o paciente com AIDS. Mas em meados da década de 1990 houve uma revolução no tratamento das infecções por HIV-1, com o desenvolvimento de inibidores da transcriptase reversa e protease, duas das três essenciais enzimas do HIV-1, junto com a introdução de um regime de medicamentos (coquetel) que combinavam essas drogas para otimizar a eficácia e durabilidade da terapia.

          A assim chamada terapia de combinação anti-retroviral dramaticamente suprime a replicação viral e reduz a carga viral do HIV-1 a níveis abaixo do limite de detecção da maioria dos métodos clínicos analíticos (<50 RNA cópias/mL), resultando em uma significativa reconstituição do sistema imune associada com um aumento de linfócitos-T CD4+ na circulação sanguínea. O sucesso dessa terapia combinada também reside no fato de que mais de um agente anti-retroviral visa mais de um alvo molecular do HIV-1, o que dificulta a evolução deste último no intuito de evadir a ação terapêutica do coquetel.

           Em um indivíduo não tratado, na média existem 104-105 ou mais partículas de HIV-1 para cada ml de plasma, com uma taxa de produção de cópias do vírus de ~1010/dia. Por causa da tendência de erros do processo de transcrição reversa, é estimado que 1 mutação é introduzida para cada 1000-10000 nucleotídeos sintetizados. Como o HIV-1 possui um genoma com ~10 mil nucleotídeos em tamanho (10 quilobases), de 1 a 10 mutações podem ser geradas em cada genoma viral em cada ciclo de replicação. Com esse enorme potencial para gerar diversidade genética, fica mais fácil para mecanismos evolutivos atuarem. Nesse sentido, antes de ser iniciado o tratamento, o paciente frequentemente terá quasi-espécies de vírus circulando em seu corpo resistentes a um ou duas drogas anti-retrovirais. Mas como o coquetel combina normalmente três drogas anti-retrovirais, torna-se mais difícil uma variante do vírus ser resistente a todas elas.

          Hoje, um dos objetivos de pesquisa, além da produção de vacinas, é a criação de tratamentos que necessitem de apenas dois ou até mesmo um medicamento anti-retroviral. Isso diminuiria efeitos colaterais e reduziria custos.

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   INDETECTÁVEL=INTRANSMISSÍVEL

          Os pacientes que segurem corretamente e diariamente a terapia anti-retroviral (TAR) prescrita conseguem ter uma vida praticamente normal e saudável, e podem viver quase tanto quanto uma pessoa saudável não infectada pelo vírus. Além disso, a carga viral se torna tão pequena nesses pacientes que as chances de transmissão tendem a ser desprezíveis através do contato sexual. De fato, o consenso hoje é que uma carga viral de HIV-1 não detectável virtualmente não oferece risco de transmissão, e a pessoa pode ter relações sexuais com seu parceiro sem se preocupar, mesmo sem proteção (camisinha). É o famoso conceito U=U ("Indetectável=Intransmissível", na tradução da sigla em inglês).

          O conceito U=U emergiu em 2016 com a Prevention Access Campaign, uma iniciativa internacional cujo objetivo é o fim da pandemia de HIV/AIDS assim como o fim do preconceito associado aos portadores do vírus. Esse conceito, baseado em fortes evidências científicas de alta qualidade, trouxe implicações para o tratamento da infecção por HIV de um ponto de vista científico e de saúde pública, para a auto-estima dos indivíduos ao reduzir o estigma associado ao HIV, e até mesmo para aspectos legais de criminalização ligados ao HIV.

          A primeira evidência corroborando o U=U veio com um estudo de revisão na Suíça em 2008, o qual indicava que indivíduos com HIV que não tiveram outras infecções sexualmente transmitidas, e alcançaram e mantiveram uma carga viral indetectável por no mínimo 6 meses, não mais transmitiam HIV pela via sexual. Em 2011, o HPTN (HIV Prevention Trials Network) realizou um robusto estudo comparando o efeito de um tratamento de TAR iniciado no início da infecção com uma TAR iniciada tardiamente em um total de 1763 casais (98% heterossexuais) onde um dos parceiros estava infectado com o vírus. O resultado mostrou uma redução de 96,4% na transmissão do HIV no grupo onde o tratamento foi iniciado o quanto antes.

          Estudos subsequentes, comparando milhares de casais fixos praticando sexo sem camisinha, em diferentes populações ao redor do mundo e de diferentes orientações sexuais (maior ou menor prevalência de sexo anal ou vaginal), praticamente confirmaram que para uma carga viral menor do que 200 cópias/mL, o risco de transmissão era virtualmente zerado. Em um comentário publicado esta semana no periódico JAMA, autoridades do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos EUA  (NIAID, da sigla em inglês) revisaram as evidências científicas associadas ao U=U, reforçando sua validade mais do que clara. Mas para manter essa validade, o paciente precisa seguir a TAR como prescrito, diariamente e continuamente.




          Um dos grandes desafios a ser vencido é a grande taxa de abandono da TAR por causas diversas, incluindo indisponibilidade de medicamentos anti-retrovirais em certos países. Quando a TAR é interrompida, a carga viral sofre um substancial aumento dentro de 2 a 3 semanas. Campanhas reforçando o U=U são importantes, porque incentivam o paciente a manter a TAR como prescrito, especialmente por remover o sentimento de medo e culpa de que a pessoa pode estar representando um risco para seu parceiro sexual. Além disso, incentiva o governo a assegurar a disponibilidade dos medicamentos anti-retrovirais para a população. O U=U se torna também um importante conceito em países onde existem leis criminais usadas para penalizar exposições alegadas, percebidas ou potenciais de HIV de uma pessoa para outra. E, por fim, o U=U ajuda enormemente a diminuir o preconceito das pessoas em relação aos portadores do vírus, ao reforçar que as chances de transmissão via contato corporal de qualquer tipo são nulas caso a TAR seja religiosamente seguida.



REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
  1. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2720997 
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16890836 
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3312400/ 
  4. http://www.aids.gov.br/pt-br 
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3892619/
  6. https://www.cdc.gov/hiv/basics/whatishiv.html 
  7. https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids/fact-sheets/19/73/the-hiv-life-cycle
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924471/