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Terapia de testosterona é efetiva para tratar baixa libido na mulher?


- Atualizado no dia 17 de setembro de 2020 -

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          De acordo com estimativas de alguns estudos, os problemas sexuais atingem entre 9% e 43% das mulheres ao redor do mundo. Esses problemas variam em grau e significado clínico, mas um dos que mais atormentam as mulheres, especialmente na pós-menopausa, é o declínio no desejo sexual. Aliás, baixa libido é comum entre mulheres acima dos 60 anos de idade e negativamente impacta o bem-estar e a satisfação nas relações. "Eu quero sentir o que eu costumava sentir" é uma reclamação comum de mulheres com idade mais avançada em consultórios médicos. As causas da baixa libido na pré- ou pós-menopausa - incluindo quadros patológicos resultantes - são múltiplas e não são totalmente esclarecidas. Tratamentos englobam terapias psicossociais e farmacológicas. Nesse último caso, terapia de testosterona tem se mostrado uma opção terapêutica promissora, mas controversa.

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   TESTOSTERONA E BAIXA LIBIDO

          Uma maior incidência de baixo desejo sexual e baixa satisfação sexual, assim como dispareunia (dor genital durante ou após o sexo), caracterizam a vida sexual de uma proporção significativamente grande de mulheres, comparado com aquelas no período de pré-menopausa. A maioria das mulheres acima dos 60 anos de idade reportam baixa libido nos EUA, e 10% preenchem os critérios para disfunção sexual, apesar do problema também ser comumente reportado entre mulheres na perimenopausa (~45-50 anos).  

          Em populações Asiáticas, prevalência alto reportada de falta de interesse sexual é em torno de 27% entre mulheres com 40-80 anos de idade (Ref.26). Em populações ocidentais, baixa libido é reportada em 11% das mulheres com 20-29 anos e em 53% das mulheres com 60-70 anos; baixa libido acompanhada de sofrimento psicológico é reportada em 12-32% das mulheres com 40-64 anos (Ref.26). Com cada vez mais mulheres alcançando a menopausa no mundo - em 2030 é estimado que 1,2 bilhão de mulheres estarão na pós-menopausa, com 47 milhões alcançando a menopausa anualmente (Ref.26) - é esperado que o reporte e reclamação de baixa libido aumente de forma dramática.

           Mesmo não existindo um tratamento bem estabelecido para o problema, as terapias de testosterona são bem populares e indicadas por profissionais de saúde do mundo inteiro há décadas. Em 2007, cerca de 2 milhões de prescrições desse hormônio para mulheres com baixa libido (baixo desejo sexual) foram liberadas apenas no território Norte-Americano.

           A testosterona é um hormônio androgênico produzido no corpo da mulher e do homem, sendo encontrado em pequenas quantidades nas mulheres e em relativa grande quantidade nos homens. Independentemente do nível específico desse hormônio entre os sexos, a testosterona é de fundamental importância tanto para homens quanto para mulheres, sendo um hormônio metabólico, vascular e reprodutivo no corpo feminino. A produção de testosterona na pré-menopausa é estimada ser de aproximadamente 0,2-0,25 mg/dia, com níveis circulantes similares àqueles do estradiol e da estrona (dois estrógenos), variando de 300 a 400 pmol/L (Ref.26). A testosterona circula em concentrações nanomolares na mulher, enquanto o estradiol circula em concentrações picomolares. Testosterona e seus precursores são sintetizados pelos ovários e glândulas adrenais, com cerca de 50% da testosterona produzida pela conversão periférica desses precursores androgênicos, como mostrado no esquema abaixo.


          A ampla expressão de receptores andrógenos no sistema nervoso central, órgãos genitais e outros tecidos reprodutivos das mulheres sugerem que a testosterona atua de forma importante (diretamente ou indiretamente) na função sexual feminina (incluindo regulação do desejo sexual), apesar dos mecanismos neuroendócrinos genômicos e/ou não-genômicos não serem totalmente esclarecidos.

          Por causa de certas condições afetando o corpo feminino, a produção da testosterona pode cair substancialmente. Isso é fato no caso da menopausa (1), tanto aquela de origem natural (avanço da idade) quanto naquela de origem cirúrgica (remoção dos ovários ou do útero), onde em ambos os casos as quantidades de testosterona caem drasticamente, já que os ovários são os principais responsáveis pela produção de testosterona no corpo feminino (2). E essa baixa de testosterona pode deflagrar efeitos adversos no corpo da mulher, como redução de libido.

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           De fato, a concentração de testosterona circulando no corpo das mulheres, de um modo geral, está positivamente associada com o desejo sexual, excitação íntima e frequência de masturbação segundo apontam um número de evidências científicas - apesar de existirem controvérsias. Estudos clínicos avaliando terapias com testosterona tendem a mostrar melhora significativa em todos esses fatores de libido, incluindo a maior facilidade do alcance do orgasmo por mulheres na pós-menopausa. Porém, esses efeitos positivos são geralmente limitados a mulheres com reais disfunções sexuais, particularmente o Transtorno da Hipoatividade do Desejo Sexual (THDS). Como ainda existe muito pouco esclarecimento sobre a deficiência androgênica nas mulheres, é ainda é incerto até onde essa associação (libido-testosterona) pode ser levada e quais os níveis de testosterona realmente ligados com o desejo sexual em cada mulher.


           O THDS inclui alguns sintomas com uma duração de pelo menos 6 meses e está associada com estresse pessoal clinicamente significativo (frustração, pesar, culpa, incompetência, perda, tristeza, aflição ou preocupação). Essas manifestações (sintomas) são: falta de motivação para a atividade sexual, seja pelo decréscimo ou ausência e estimulação, inabilidade para manter desejo ou interesse através de atividade sexual, perda de desejo para iniciar ou participar de uma atividade sexual, incluindo respostas comportamentais, como evitar situações que podem levar à atividade sexual. Estima-se que afeta 10% das mulheres nos EUA e está associada com depressão e negativo estado emocional (Ref.27). Aqui no Brasil, é reportada uma prevalência de 11 a 75% de THDS (Ref.32). Mulheres jovens submetidas a uma menopausa induzida por cirurgia são aquelas sob maior risco de desenvolver a condição (Ref.29).

          No geral, vários fatores já foram propostos para explicar a etiologia da baixa libido e sofrimento psicológico acompanhante, incluindo status do relacionamento e situação de vida, etnicidade, status da menopausa, atividade do sistema nervoso central e influências hormonais. Mulheres casadas ou mulheres vivendo com um parceiro são mais prováveis de desenvolverem baixa libido estressante do que mulheres solteiras. Além disso, áreas do cérebro como o córtex cerebral pode atuar no desenvolvimento de THDS: quando expostas a pistas eróticas, mulheres com THDS tendem a mostrar uma mais fraca ativação do córtex cerebral no hemisfério direito e menor desativação no hemisfério esquerdo do que mulheres sem o transtorno (Ref.29). 

           A patofisiologia do THDS parece ser centrada ao redor de hormônios inibitórios e excitatórios, neurotransmissores e anatomia cerebral específica. Estrógeno, testosterona, progesterona e dopamina positivamente afetam o desejo sexual, enquanto serotonina, opioides e prolactina negativamente afetam o desejo sexual (Ref.29). 

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> IMPORTANTE mencionar que o THDS pode afetar também as mulheres transgêneras (identidade de gênero feminina mas corpo masculino) (!), em parte devido aos tratamentos hormonais anti-androgênicos, apesar de uma relação de causa-efeito nesse sentido ainda não ter sido estabelecida (Ref.37). Terapia de testosterona pode ser usada, mas efeitos masculinizantes podem não compensar os benefícios.

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           Devido à variedade de fatores biológicos, psicológicos e sociais associados ao desenvolvimento de THDS, tratamento apoia-se sobre uma base biopsicossocial. Farmacoterapia aprovada é limitada a mulheres com THDS que estão na pós-menopausa, e isso inclui a terapia de testosterona.

            Mesmo em mulheres com disfunções sexuais, existem dois grandes problemas com as terapias de testosterona: as doses de testosterona a serem administradas e os riscos associados que não estão bem estabelecidos; em segundo lugar, existem vários fatores que podem estar determinando uma baixa libido na mulher, ficando difícil saber se a baixa quantidade de testosterona é o real culpado em cada caso. Aliás, até mesmo nos homens os níveis de testosterona parecem ter apenas parcial influência na libido caso exista mal funcionamento em certas regiões do cérebro associadas ao gene da aromatase (Cyp19a1). A aromatase é uma enzima que converte testosterona para estradiol, hormônio feminino este que quando expresso no cérebro parece dirigir atividade sexual masculina e garantir a homeostase dos hormônios sexuais (Ref.20).




         Diversos são os efeitos negativos que podem estar ligados às terapias de testosterona, incluindo aumento dos riscos de doenças cardiovasculares e desenvolvimento de certos tipos de câncer. Alguns estudos, por exemplo, já encontraram uma significativa relação entre trombose e administração de testosterona em mulheres na menopausa. Outro ponto muito importante a ser considerado é que nem todas as mulheres respondem da mesma forma aos andrógenos. Qual seria o limite para cada uma, ou qual seria uma zona de segurança que poderia englobar o maior número possível de mulheres? A resposta é incerta. Somando-se a isso, estudos dos efeitos adversos a longo prazo das terapias de testosterona ainda estão sendo conduzidos.
  
           Agravando a situação, é comum diferentes médicos indicarem doses quase "aleatórias" de testosterona e formas distintas de tratamento associado para as pacientes, devido à falta de recomendações clínicas bem estabelecidas pelas agências de saúde. Várias mulheres inclusive costumam seguir formulações aprovadas para homens, que podem representar níveis 10 vezes maiores do que o necessário para alcançar os níveis normais da pré-menopausa. Dependendo do organismo de cada mulher, excessos de testosterona sendo administrados podem trazer problemas como agressividade, apneia, acne, dores de cabeça, e, até mesmo, expressão de características sexuais masculinas, como o crescimento exagerado de pelos em várias partes do corpo, engrossamento da voz, calvície típica dos homens, entre outros. E isso para citar efeitos colaterais moderados.

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    CAUSAS DA BAIXA LIBIDO

          Diversos fatores podem influenciar no desejo sexual das mulheres. O humor, satisfação pessoal com o parceiro e outras variáveis psicológicas podem contar muito mais do que o simples fato de existir menos ou mais testosterona circulando no corpo. Muitas mulheres não se beneficiam significativamente das terapias de testosterona porque, no final das contas, não era esse o problema. Ou seja, uma administração potencialmente deletéria de testosterona pode estar sendo efetuada de forma desnecessária, e muitas vezes para quadros não patológicos de baixa libido. 

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> Existe diferença entre desejo sexual (ato de querer, motivação, libido), excitação sexual (mudanças fisiológicas que facilitam a atividade sexual, ex.: lubrificação vaginal) e recompensa sexual (sensações de prazer e satisfação junto com orgasmo) (Ref.33). Com apropriada estimulação a mulher irá experienciar excitação sexual (lubrificação vaginal, calor vaginal, ereção dos mamilos) e, então, desejo sexual ocorre. O ciclo progride para o próximo passo de satisfação emocional e física, e a parte final do ciclo é a intimidade emocional. Desejo sexual espontâneo engloba pensamentos ou fantasias sexuais.
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           Uma robusta revisão sistemática publicada em 2016 (Ref.21) avaliando os níveis de testosterona circulante e as terapias de testosterona para mulheres na pré-menopausa com baixa libido em estudos publicados de 1995 a 2015, encontrou que 9 de 10 deles falharam em encontrar uma correlação entre nível de testosterona total e desejo sexual, e quatro pequenos estudos mostraram pouco, se qualquer, melhora na libido (via terapia de testosterona) quando comparado com placebo

          Em um estudo publicado em 2019 no periódico Menopause (Ref.23), pesquisadores conduziram entrevistas individuais em um total de 36 mulheres sexualmente ativas com 60 anos de idade ou mais e que foram diagnosticadas com baixa libido. Foram reportadas várias causas que contribuíam para a baixa libido nessas mulheres. Os fatores mais comuns incluíram sintomas vaginais de pós-menopausa, disfunção erétil nos parceiros do sexo masculino, fatiga e dor corporais, estresse e preocupações com a imagem do corpo. As mulheres analisadas mostraram se adaptar a esses fatores, o que requeria comunicação aberta entre os parceiros referente à atividade sexual. No entanto, algumas mulheres notaram que essas conversas eram difíceis ou não tinham sucesso.

           Esse último estudo reforça que a baixa libido em mulheres mais velhas não pode ser automaticamente atribuídas a efeitos de um envelhecimento 'normal' ou à menopausa. Fatores biológicos como redução no nível de testosterona não são necessariamente os culpados. No geral, numerosas condições médicas podem causar ou contribuir para o baixo desejo sexual, incluindo hipertensão, diabetes, síndrome metabólica, hipotiroidismo, incontinência urinária, transtornos neurológicos, uso de anticoncepcionais hormonais, normas religiosas, mitos sobre a sexualidade feminina, cânceres e (no caso de efeitos adversos de fármacos) uso de medicamentos antidepressivos (Ref.27, 32).

          Nesse sentido, como identificar aquelas mulheres que realmente precisam de uma reposição de andrógenos? Difícil esclarecer no momento. Aliás, o próprio conceito de 'libido' para as mulheres é controverso. Por exemplo, muitas mulheres mesmo não sentindo uma forte vontade de fazer sexo, possuem uma vida sexual feliz. 

          No caso específico do THSD, esse transtorno tem sido fortemente associado com um desbalanço nos níveis de hormônios e neurotransmissores no cérebro, resultando em reduzida excitação, aumento de inibição, ou uma combinação de ambos (Ref.28). Evidência sugere que neurotransmissores, incluindo dopamina, norepinefrina e serotonina, assim como hormônios como estradiol e testosterona, contribuem para o desejo e resposta sexuais no corpo feminino. Para  o THSD, como já mencionado, pode existir algum benefício com o uso de testosterona ou outros fármacos. Por isso é importante o diagnóstico médico antes de se testar qualquer tratamento farmacológico.

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   POSICIONAMENTO DE ESPECIALISTAS

         Historicamente, a maior parte das organizações e entidades de saúde internacionais não têm recomendado o uso da terapia de testosterona para o tratamento da baixa libido, especialmente para mulheres saudáveis. No caso de escolha por essa terapia, é aconselhado que as doses do hormônio sejam administradas na menor quantidade possível e que o tratamento não se estenda por muito tempo. Na ausência de clara melhora e se eventos adversos forem observados até 6 meses, o uso de testosterona deve ser cessado. Não existe evidência de eficácia e de segurança para a terapia de testosterona em mulheres com THDS além de 24 meses. E mulheres NÃO deveriam fazer uma terapia de testosterona nas seguintes situações:

1. Se estiverem grávidas ou planejando engravidar. A testosterona adicional pode causar sérios problemas no feto;

2. Se estão em uma idade reprodutiva, sexualmente ativas e não usando adequados métodos contraceptivos;

3. Se estiverem amamentando;

4. Se sofrem de acne;

5. Se já possuem problemas com excesso de pelo no corpo, como na face;

6. Se sofrem de alopecia (queda de cabelo);

7. Se tiverem algum câncer associados com a presença de hormônios esteroides.

          Segundo concluiu a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo em 2019 (Ref.23), terapias de testosterona parecem ser positivas em termos de melhora no desejo sexual apenas em mulheres com disfunção sexual, apesar do efeito positivo ser pequeno, faltar dados de segurança de estudos a longo prazo, e existir evidência insuficiente para fazer uma mais ampla recomendação desse tipo de terapia. Os especialistas Brasileiros também reforçaram que não existe atualmente nenhuma formulação de testosterona aprovada para mulheres por relevantes agências de saúde regulatórias na maioria dos países (incluindo EUA e Brasil), e que formulações de testosterona aprovadas para homens não são recomendadas para uso por mulheres.

            Um painel internacional no mesmo ano (Ref.24), endossado por várias sociedades e entidades de saúde, incluindo a Sociedade Internacional de Menopausa, concluiu que a única indicação baseada em evidência para a terapia de testosterona em mulheres é para o tratamento de THDS, com os dados científicos até o momento acumulados suportando efeito terapêutico moderado. Os níveis de testosterona resultantes dessas terapias não devem ultrapassar os níveis normais na pré-menopausa, e a administração desse hormônio deve sempre ser orientada por profissionais de saúde. Segundo o painel, existe evidência científica insuficiente para suportar o uso de testosterona para quaisquer outros sintomas ou condições clínicas em mulheres (humor, cognição, bem-estar, etc.), ou para a prevenção de doenças.

          Um robusto estudo mais recente publicado no periódico Journal of Women's Health (Ref.26) recomendou o uso sistêmico transdérmico de testosterona (!) para mulheres com THDS sem relação primária com fatores ou comorbidades modificáveis, como problemas no relacionamento amoroso ou de saúde mental. Os autores do estudo concluíram que as evidências suportam moderado benefício terapêutico e sem associação com sérios eventos adversos com o uso de níveis fisiológicos de testosterona, apesar dessa segurança não ser estabelecida com o uso a longo prazo. Os níveis de testosterona no tratamento não devem superar os níveis normais de pré-menopausa. 

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(!) Administração oral ou intramuscular de testosterona não é recomendada devido a grandes variações de absorção, tipicamente levando a níveis suprafisiológicos desse hormônio na circulação e maior risco de efeitos adversos.
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           Porém, é válido ressaltar, que mesmo nas mulheres com THDS, apenas cerca de 60% irá ter real melhora com a administração de testosterona, cerca de 20% não notará diferença, e cerca de 20% terá o quadro piorado porque a baixa testosterona não tinha nada a ver com a disfunção sexual. Por fim, ainda existe substancial debate sobre o balanço de riscos e benefícios para o uso de testosterona visando tratar o THDS (Ref.30).

          Entre outras alternativas farmacológicas sugeridas para o tratamento da THDS, existem duas aprovadas pelo FDA (Administração de Drogas e Alimentos dos EUA): a flibanserina (Addyi) - com efeitos que levam ao aumento da liberação de dopamina e de norepinefrina -, e a bremelanotida (Vyleesi) - com mecanismos não totalmente esclarecidos, mas provavelmente envolvendo aumento de atividade da dopamina e da norepinefrina, em especial aumento na liberação de dopamina (um neurotransmissor excitatório fortemente ligado ao aumento do desejo sexual) (Ref.28). 

          Esses medicamentos possuem contra-indicações, significativo espectro de possíveis efeitos adversos e devem ser usados apenas sob orientação médica. Além disso, existem controvérsias e polêmica sobre o uso desses fármacos para o tratamento de THDS.

          Uma reanálise de um estudo de fase III suportando o uso de bremelanotida para tratar a THDS, conduzida pelo pesquisador Glen Spielmans, da Universidade do Estado Metropolitano, EUA, e publicado no periódico Journal of Sex Research (Ref.25), falhou em encontrar benefício significativo do fármaco além do efeito placebo. Spielmans reforçou que a falta de especificação na duração dos sintomas, validade questionável para a falta de fantasias sexuais como um critério diagnóstico, dificuldade de separar problemas sexuais individuais de problemas de relacionamento, e a falha em considerar a influência cultural (incluindo a pressão sobre mulheres de satisfazer os desejos sexuais dos seus parceiros masculinos) na experiência da sexualidade, tornam o THDS uma entidade problemática.

          Mais recentemente, em um estudo publicado no periódico Drug and Therapeutics (Ref.31), pesquisadores fizeram sérias acusações de conflito de interesse - envolvendo forte pressão da indústria farmacêutica - para a aprovação pelo FDA dos dois fármacos (bremelanotida e flibanserina), apontando insuficiente suporte científico de eficácia. Por outro lado, outros estudos clínicos e de revisão também recentes e independentes continuam suportando o uso desses dois fármacos (Ref.35-36).

           Uso de suplemento alimentares e ervas não possui suficiente suporte científico de eficácia (Ref.33). Entre os mais citados suplementos e produtos naturais para o tratamento de THDS, temos o  aminoácido L-arginina, este o qual é convertido em óxido nítrico (NO) pela enzima NOS (óxido nítrico sintase). Um maior consumo de L-arginina aumenta a concentração de NO circulante, um mediador químico envolvido nas funções circulatórias e sexuais. Existe suporte limitado para o uso de produtos combinados a base de L-arginina visando o tratamento de THDS (Ref.34).


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   CONCLUSÃO

          Baixa libido nas mulheres pode ter múltiplas causas (psicológicas e biológicas), e, quando associada com significativo sofrimento psicológico, pode caracterizar um quadro de Transtorno da Hipoatividade do Desejo Sexual  (THDS). O THDS é uma condição comum e complexa, e é cercada de controvérsias, tanto no campo de diagnóstico quanto no campo terapêutico. Tratamento de THDS inclui terapias psicossociais e farmacológicas. Terapia farmacológica, quando necessária, inclui em especial a administração exógena de testosterona (recomendada para mulheres na pós-menopausa) e o uso dos medicamentos bremelanotida e flibanserina para mulheres na pré- ou pós-menopausa. O uso de terapia de testosterona deve ser limitado a quadros de THDS. O uso dessas vias farmacológicas deve ser feito sob expressa recomendação e acompanhamento médico, após detalhada avaliação individual da paciente.  

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OBS.: Muitos homens também recorrem à terapia de testosterona, especialmente em idades mais avançadas, para melhorar o desempenho sexual, vigor físico, entre outros. Diferente das mulheres, os homens não necessariamente diminuem sua produção de testosterona progressivamente com a idade, mas vários podem manifestar o problema. Porém, existem riscos também associados com tratamento hormonal no corpo masculino, os quais precisam ser bem avaliados. Em paralelo com a situação vivenciada pelas mulheres, mudanças no estilo de vida podem resultar em excelentes benefícios, como a prática regular de atividades físicas e diminuição do estresse diário.

(1) Além dos ovários, as glândulas adrenais, células de gorduras e células da pele também produzem andrógenos no corpo da mulher, os quais podem ser a testosterona de forma direta, ou 'pré-andrógenos', como a dehidroepiandrosterona (DHEA) ou o sulfato de dehidroepiadrosterona (DHEAS). Os pré-andrógenos são, depois, convertidos em testosterona. A produção de andrógenos no corpo da mulher decai com a idade, onde aos 40 anos a quantidade produzida costuma já ter caído pela metade.
       
(2) A menopausa natural atinge as mulheres entre 45 e 55 anos, e é caracterizada pelo fim dos ciclos menstruais e ovulatórios. Nesse caso, os ovários deixam de produzir seus hormônios. Não é considerado um problema de saúde, e, sim, um estágio natural na vida da mulher. Existem tratamentos para amenizar os efeitos colaterais negativos que as mulheres possam enfrentar na menopausa. Entre eles, o mais disseminado e utilizado é a terapia de reposição hormonal (TRH), onde uma mistura de estrógenos é administrado no corpo da mulher para compensar as perdas ocorridas no ovário. Porém, esse tratamento é controverso, já que existe uma relação bem estabelecida entre o HRT, problemas cardiovasculares e certos tipos de cânceres. Por isso, é recomendado para as mulheres que optem por essa terapia usar baixas doses da mistura hormonal e permanecer o menor tempo possível sob o HRT.
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REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
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