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Por que o metanol é tão tóxico?

19:31:00
Figura 1. Amostra de metanol em um cilindro de medição.

            Um homem de 49 anos de idade, sem qualquer histórico médico significativo, trabalhava como cozinheiro em um navio mercante, quando acidentalmente bebeu um copo contendo uma solução de 70% de metanol - usada no local para limpeza. Aparentemente confundiu o líquido com uma bebida alcoólica, devido ao gosto similar entre metanol e etanol. Um dia após a ingestão acidental, o homem começou a exibir visão embaçada e dor associada aos movimentos dos olhos. No segundo dia, ele acordou cego.

           Como estava em alto-mar, o homem intoxicado teve que permanecer no navio, que estava indo em direção à Austrália, impossibilitando tratamento. Quando o navio alcançou a Austrália, ele foi hospitalizado por uma semana.

           No hospital, os sinais vitais do paciente estavam dentro dos limites normais e exame médico não revelou anormalidades no tônus muscular. Resultados laboratoriais também não revelaram anormalidades no sangue. Porém, acidez sanguínea, nível de ácido fórmico e concentração de metanol na circulação sanguínea não puderam ser avaliados.

           Exame oftalmológico confirmou ausência de percepção luminosa em ambos os olhos. As pupilas estavam semi-dilatadas e sem reação à luz. Retina estava normal, com exceção de discos ópticos pálidos e atrofiados, exibindo afinamento "pseudo-glaucomatoso" na área da borda neurorretiniana. Potenciais evocados visuais (PEVs) estavam quase extintos. Tomografia de coerência óptica (OCT) da cabeça do nervo óptico demonstrou valores anormalmente baixos na espessura da camada de fibras nervosas da retina (RNFL).

           Infelizmente, o paciente desenvolveu cegueira bilateral irreversível. Se o paciente tivesse sido submetido a um tratamento adequado precoce, no máximo dentro de dois dias após a ingestão de metanol, talvez o quadro de cegueira pudesse ser revertido.

          O paciente foi liberado no quarto dia. 

          Reanálise do paciente um mês depois não apontou nenhuma melhora.

          O caso foi reportado e descrito em 2013 no periódico BMC Research Notes (Ref.1).


   METANOL E TOXICIDADE

          O metanol (CH3OH), ou álcool metílico, é o mais simples dos álcoois - compostos orgânicos caracterizados por um ou mais grupos hidroxilas (-OH) associados a uma estrutura molecular de carbono (C) e hidrogênio (H). O etanol (CH3CH2OH) é o álcool presente nas bebidas alcoólicas. 

Figura 2. Diferença molecular entre metanol e etanol. O metanol possui um cheiro levemente mais doce em relação ao etanol, além de ser um pouco mais denso. Porém, é significativamente mais volátil do que o etanol, exibindo um ponto de ebulição de 64,7°C sob pressão de 1 atm.

           O metanol é líquido a temperatura ambiente e possui ampla aplicação industrial como solvente e bloco de síntese para outras substâncias orgânicas (ex.: ácido acético), além de ser um combustível alternativo em motores de combustão. Existem vários caminhos químicos para a produção de metanol. O método mais simples e antigo é o aquecimento de madeira sob condições anaeróbicas, seguido de destilação e purificação. Atualmente, a nível industrial, ~90% do metanol é produzido a partir de gás natural, através da hidrogenação de monóxido de carbono (CO) e de dióxido de carbono (CO2) na presença de um catalisador adequado (hidrogenação catalítica).

          Comercialmente, o metanol é um componente encontrado em diluentes de tinta comerciais, fluidos orgânicos para limpeza e produtos de limpeza de para-brisas. Incolor e com cheiro e sabor semelhantes aos do etanol, o metanol acaba sendo também uma alternativa barata ao etanol em crimes de adulteração de bebidas alcoólicas. Porém, diferente do etanol (!), o metanol é altamente tóxico e, em muitos casos de intoxicação, letal. Em 2016, estima-se que ocorreram quase 107 mil mortes por intoxicação acidental ou não intencional por metanol (Ref.4). Após ingestão e sem tratamento adequado, a taxa de mortalidade pode alcançar 44%. Uma dose de 1 g/kg* de massa corporal de metanol pode ser fatal, apesar de sérias complicações poderem ser observadas em quantidades muito menores.

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*Exemplo: para um adulto de 70 kg, isso equivalente à ingestão de ~55 mL de metanol. Mas a ingestão de ~30 mL por adultos é suficiente para resultar em morte.

> Exposição via inalação e contato dérmico pode também facilmente causar séria intoxicação durante uso de produtos comerciais muito concentrados em metanol em ambiente fechado. Em produtos de limpeza corporal baseados em compostos alcoólicos, metanol é proibido como ingrediente. Ref.5-6

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          Embora a molécula do metanol em si não é muito tóxica (1), os dois principais produtos de degradação do metanol no corpo são muito tóxicos: formaldeído e formato. 

          O metanol é facilmente e rapidamente absorvido no trato digestivo e até mesmo através da inalação e absorção na pele. O metanol é, então, transportado ao fígado onde é rapidamente metabolizado pela enzima ADH (álcool desidrogenase) em formaldeído. O formaldeído, por sua vez, é convertido em ácido fórmico [formato] por duas principais enzimas: ALDH2 (aldeído desidrogenase mitocondrial) e ADH5 (aldeído desidrogenase citosólica classe 3). Eventualmente, formato (COOH-) é enzimaticamente convertido em CO2 e água (H2O). Porém, essa última etapa é muito lenta em humanos e outros primatas, levando ao rápido acúmulo de formato na circulação sanguínea e agravando progressivamente o quadro de intoxicação.

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> A enzima ADH é também crucial no metabolismo do álcool de bebidas alcoólicas, onde converte etanol em acetaldeído, uma substância tóxica e carcinogênica. O ALDH (aldeído desidrogenase) converte o acetaldeído em acetato, uma substância menos prejudicial e que pode ser eliminada na urina. Para mais informações: Por que os Japoneses ficam vermelhos após o consumo alcoólico?

> Até 90% do metanol ou etanol é metabolizado no fígado humano, através da enzima ADH1. Essa enzima, porém, possui forte preferência pelo etanol. Aproximadamente 9% do metanol é oxidado para formaldeído através de outros caminhos enzimáticos envolvendo a enzima CYP2E1 e provavelmente a enzima CYP1A2. Ref.7

> Formaldeído é citotóxico, carcinogênico e causa extensos danos no DNA. Essa molécula é também formada de forma endógena nas células de mamíferos a partir de reações de desmetilação, quebra oxidativa de folatos e do metabolismo de metilamina e adrenalina. No sangue humano, a nível basal, formaldeído circula a uma concentração de ~50 μM. A enzima ADH5 é a principal responsável pela metabolização de formaldeído em formato, reduzindo a citotoxicidade. O formaldeído parece ter também funções regulatórias no metabolismo celular. Ref.8-10

> Formaldeído possui meia-vida curta no corpo e geralmente não é acumulado em altos níveis. Após ingestão de metanol, efeito tóxico sistêmico é provocado principalmente pelo formato.

> Em pH fisiológico, naturalmente básico (pH>7) não temos "ácido fórmico", mas, sim, o ânion formato dissociado.

(1) Por exemplo, células de animais em cultura podem tolerar alta concentração de metanol. Mamíferos não-primatas como roedores conseguem também tolerar o formato ou ácido fórmico.

(!) Embora o etanol não seja muito tóxico a curto prazo (toxicidade aguda), essa substância é fortemente carcinogênica e pode causar danos em órgãos diversos sob exposição crônica. O consumo alcoólico é um dos principais fatores de risco modificáveis para o desenvolvimento de múltiplos cânceres. Sugestão de leitura: Qual é a relação entre consumo alcoólico e câncer?

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          Inicialmente, o metanol possui efeitos narcóticos similares ao etanol. Dependendo da quantidade absorvida, a intoxicação por metanol é seguida por um período de latência - pela maior parte assintomático - de 12 a 24 horas (Ref.11-12), após o qual surgem sintomas e sinais relacionados aos sistemas gastrointestinal, ocular e nervoso à medida que formato é  acumulado no sangue. Toxicidade moderada inclui hipotensão, dor de cabeça, vômito e dor abdominal. Intoxicação severa pode levar a convulsões, coma, dificuldade respiratória e falha renal.

          Os achados oculares iniciais incluem fotofobia, visão turva, movimentos oculares dolorosos, distúrbios nas reações pupilares e na visão de cores, diminuição da acuidade visual, defeitos no campo visual e edema do disco óptico com vasos retinianos tortuosos. A ausência desses sintomas oculares no exame médico é um bom sinal prognóstico: não há nenhum caso relatado de perda visual permanente após um exame inicial normal.

          Progressão da intoxicação pode causar disfunção visual severa, incluindo cegueira irreversível bilateral, distúrbios metabólicos, hipotermia, disfunção neurológica permanente, falhas respiratórias e circulatórias, hemorragia intracraniana e até morte.

          A contínua produção de ácido fórmico e acúmulo rápido de formato frequentemente também causa acidose metabólica (pH<7,35 no sangue), mas não somente pela liberação direta de prótons (H+) do ácido em questão, mas também devido ao aumento do metabolismo "anaeróbico" associado à produção de lactato e à inibição do metabolismo mitocondrial. O quadro de acidose resulta em sério desequilíbrio celular e metabólico no corpo, piorando a intoxicação e podendo levar à morte da pessoa sem tratamento de emergência.

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> Um evento notável e recente de intoxicação de metanol ocorreu em agosto de 2024, em dois distritos de Bangkok, Indonésia. Um total de 44 casos foram reportados: 16 pacientes requereram intubação, 24 foram submetidos a uma terapia de substituição renal e 8 morreram. Idade das vítimas variava de 22 a 69 anos. A fonte de intoxicação foi o consumo de bebidas adulteradas com metanol. Em 2019, na Índia, mais de 100 pessoas morreram em um incidente similar. Ref.14-15

> Durante o surto pandêmico da COVID-19 no Irã, desinformação promovendo o metanol como cura dessa doença levou a quase 300 mortes e mais de 1000 hospitalizações. Ref.15

> Em bebidas alcoólicas, agências regulatórias permitem uma concentração máxima de metanol como contaminante variando de 0,1 g/L até 15 g/L dependendo do teor alcoólico e tipo da bebida. Ref.15

> Intoxicação por metanol ao redor do mundo ocorre primariamente através da ingestão de bebidas alcoólicas adulteradas com essa substância. O uso de metanol para adulteração se deve ao menor custo desse álcool em relação ao etanol. Ref.16-17

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          O tratamento inclui o tratamento da acidose metabólica pela administração oral ou intravenosa de bicarbonato de sódio (NaHCO3), a prevenção da oxidação adicional do metanol em metabólitos tóxicos (formaldeído e ácido fórmico) pela inibição competitiva da enzima álcool desidrogenase (por álcool etílico ou fomepizol) e a eliminação do metanol e seus metabólitos por hemodiálise. Ácido folínico tem sido também recomendado após 48 horas para melhorar o catabolismo de ácido fórmico para CO2 e água.

           O fomepizol é considerado um antídoto contra o metanol no corpo, devido ao fato de bloquear efetivamente a enzima ADH. Isso impede a produção de metabólitos tóxicos no fígado derivados do metanol, prolongando a meia-vida desse último na circulação sanguínea e facilitando sua remoção do corpo via diálise. Na falta desse medicamento, administração venosa, prolongada e controlada de etanol pode também reduzir de forma significativa a velocidade de produção do ácido fórmico, ao competir pela enzima ADH. Uma concentração de 1g/L de etanol no sangue é suficiente para bloquear totalmente a degradação de metanol (Ref.19). Porém, o uso de etanol deve ser feito com cuidado para reduzir ao máximo os efeitos tóxicos dessa substância.


   Dano visual, Gânglio Basal e Metanol

          O ânion do ácido fórmico (formato) induz disfunção mitocondrial, que causa lesão retiniana com hiperemia do disco óptico, edema e cegueira permanente, além de causar isquemia, hemorragia e necrose dos gânglios basais no cérebro.

          Até 40% dos pacientes com intoxicação por metanol podem exibir sequelas visuais persistentes, incluindo uma taxa de até 8% de cegueira (Ref.21). Boa parte desses pacientes irão exibir anormalidades na camada de fibras nervosas da retina. O consumo de apenas 4-10 mL de metanol é suficiente para causar perda completa de visão em humanos (Ref.22).

          Mas a razão precisa para a acentuada suscetibilidade do nervo óptico e da retina aos danos tóxicos causados pelo metanol e seus metabólitos não é ainda totalmente esclarecida (Ref.23). Acredita-se que o principal fator que leva a alterações patológicas nos tecidos oculares durante a intoxicação por metanol seja a mencionada disfunção mitocondrial, resultante da ligação do formato à enzima COX (citocromo c oxidase), especificamente ao ferro heme férrico. Essa enzima é crucial na cadeia respiratória e está localizada na membrana interna das mitocôndrias, e sua inibição reduz a produção de ATP (adenosina trifosfato). ATP insuficiente pode levar, por exemplo, à isquemia da cabeça do nervo óptico. Outros mecanismos propostos incluem danos aos tecidos oculares causados por estresse oxidativo induzido pelo acúmulo de formato (Ref.22).

          Já a suscetibilidade dos gânglios basais à ação do ácido fórmico e/ou formaldeído pode estar relacionada à estrutura vascular única, níveis muito altos do neurotransmissor dopamina e altas demandas metabólicas nessa parte do cérebro. Os gânglios basais, ou núcleos basais, são estruturas subcorticais encontradas profundamente na substância branca do cérebro. Fazem parte do sistema motor extrapiramidal, e trabalham em conjunto com os sistemas piramidal e límbico. 

           Os gânglios basais respondem por 7% de todo o consumo de glicose do cérebro, e distúrbios metabólicos causados pelo ácido fórmico podem causar deficiência energética crítica nessa região (Ref.24). Além disso, o alto nível de dopamina naturalmente submete os gânglios basais a um maior nível de estresse oxidativo; a inibição mitocondrial causada pelo ácido fórmico ou formaldeído aumenta a produção e acúmulo de espécies oxigenadas reativas, agravando a depleção de ATP, estresse oxidativo mitocondrial e danos, ultimamente levando à morte neuronal (Ref.26).


REFERÊNCIAS

  1. Moschos et al. (2013). Vision loss after accidental methanol intoxication: a case report. BMC Research Notes 6, 479. https://doi.org/10.1186/1756-0500-6-479
  2. https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/production-of-methanol
  3. Dalena et al. (2018). Chapter 1 - Methanol Production and Applications: An Overview. Methanol Science and Engineering, Pages 3-28. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63903-5.00001-7
  4. Decker et al. (2023). Methanol Intoxication-Associated Brain Hemorrhages: Can Early Detection Be Life-Saving? A Case Report. American Journal of Case Reports. https://doi.org/10.12659/AJCR.938749
  5. Alrougi et al. (2025). Occupational methanol toxicity: a case report study. Frontiers in Medicine, Volume 12. https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1545428
  6. https://www.mdpi.com/1660-4601/15/7/1440
  7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9828688/
  8. Pontel & Reingruber (2018). Formaldehyde metabolism and its impact on human health. Current Opinion in Toxicology, Volume 9, Pages 28-34. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2018.07.001
  9. Pietzke et al. (2020). Amino acid dependent formaldehyde metabolism in mammals. Communications Chemistry 3, 78. https://doi.org/10.1038/s42004-020-0324-z
  10. Pham et al. (2023). Formaldehyde regulates S-adenosylmethionine biosynthesis and one-carbon metabolism. Science, Vol. 382, Issue 6670. https://doi.org/10.1126/science.abp9201
  11. Tian et al. (2022). Fatal methanol poisoning with different clinical and autopsy findings: Case report and literature review. Legal Medicine, Volume 54, 101995. https://doi.org/10.1016/j.legalmed.2021.101995
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