Paciente com microlitíase alveolar pulmonar complicada por tuberculose

Figura 1. (A) Radiografia de tórax e (B) tomografia computadorizada do tórax da paciente. Ref.1

           Uma mulher de 36 anos de idade apresentou-se ao ambulatório de uma clínica com um histórico de 2 meses de tosse, suor noturno, febre e falta de ar que vinha piorando. Exame médico revelou saturação de oxigênio de 88% enquanto a paciente respirava o ar ambiente.

          Uma radiografia de tórax mostrou opacidades micronodulares finas e disseminadas com aspecto de "tempestade de areia" (Fig.1A). A tomografia computadorizada (CT) do tórax revelou micronúcleos calcificados, opacidades em vidro fosco e cavitações (Fig.1B). O exame direto do escarro foi negativo para bacilos álcool-ácido resistentes. Posteriormente, foi realizada uma biópsia transbrônquica, e o exame anatomopatológico do tecido revelou micrólitos (Fig.2, seta). O aspirado brônquico foi positivo para Mycobacterium tuberculosis. Teste para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) deu negativo. 

Figura 2. Seta apontando um micrólito de hidroxiapatita dentro do lúmen de um espaço alveolar. Ref.1

          Com base nesses achados, um diagnóstico de microlitíase alveolar pulmonar complicada por tuberculose foi feito.

          Tratamento para tuberculose foi iniciado. Quatro semanas depois, a febre, os suores noturnos e a tosse haviam desaparecido, mas a falta de ar persistia. Transplante de pulmão - o único tratamento estabelecido para microlitíase alveolar pulmonar - não era uma intervenção disponível para o caso em questão devido a limitações de recursos.

          O caso foi reportado e descrito em 2021 no periódico New England Journal of Medicine (Ref.1).

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   MICROLITÍASE ALVEOLAR PULMONAR

          A microlitíase alveolar pulmonar (MAP) é uma doença muito rara e hereditária que atinge ambos os pulmões, caracterizada pelo acúmulo de cristais de fosfato de cálcio (micrólitos de hidroxiapatita) nos espaços alveolares. A MAP foi descrita pela primeira vez em 1686 e cerca de 1000 casos têm sido relatados ao redor do mundo desde então. A doença é frequentemente descoberta incidentalmente - durante exames de raio-X (radiografias) - em indivíduos assintomáticos e tende a progredir lentamente, muitas vezes resultando em insuficiência respiratória na meia-idade. O transplante pulmonar continua sendo o único tratamento para a doença em estágio terminal. 

          A causa da condição são mutações - incluindo deleções e substituições - no gene do cotransportador de fosfato de sódio SLC34A2, na região 4p15 do cromossomo 4 (Ref.3). A maioria dos pacientes submetidos à genotipagem exibem mutações homozigóticas no gene SLC34A2. Indivíduos com ambas as cópias do gene SLC34A2 afetadas quase sempre manifestarão a doença, consistente com penetrância completa.

          O gene SLC34A2 compreende 13 éxons, dos quais 12 codificam o cotransportador dependente de sódio do tipo II chamado NaPi-2b - uma proteína responsável primariamente pela regulação dos níveis de fosfato. O NaPi-2b é expresso mais abundantemente no pulmão e no intestino delgado, com os níveis mais altos de expressão no epitélio alveolar e no epitélio ileal, respectivamente, mas também é expresso na tireoide, glândula salivar, glândula mamária, útero e testículos. A expressão de NaPi-2b no rim é baixa. No pulmão, a expressão parece ser mais abundante nas células alveolares do tipo II, onde se acredita que seja necessária para a exportação de fosfato gerado pelo catabolismo de fosfolipídios surfactantes mediado por macrófagos alveolares. No intestino, o NaPi-2b funciona para absorver fosfato nutricional. 

          Nesse sentido, mutações no gene SLC34A2 podem causar um transporte anormal de fosfato nos pulmões, levando ao acúmulo de cristais ou depósitos de fosfato de cálcio nos espaços alveolares.

Figura 3. Microscopia de varredura eletrônica (SEM) revelando a estrutura esférica característica dos micrólitos da microlitíase alveolar pulmonar. A proporção nesses micrólitos de cálcio para fosfato é de aproximadamente 2:1 a 3:1, consistente com a composição da hidroxiapatita. Ref.3

           A maioria dos indivíduos com a doença são assintomáticos nos estágios iniciais, mas o curso da doença pode variar substancialmente entre os indivíduos.

           Os pacientes desenvolvem dispneia por esforço e tosse seca à medida que a doença progride, mas esses sintomas são frequentemente menos pronunciados do que as radiografias de tórax sugerem, um fenômeno chamado de "dissociação clínico-radiológica". Sintomas adicionais menos comuns podem incluir dor torácica, cianose e hemoptise. Crianças menores de 5 anos apresentam manifestações mais frequentes de tosse seca e insuficiência respiratória aguda, com achados radiográficos que diferem da doença em adultos, devido às opacidades em vidro fosco mais proeminentes e as calcificações geralmente mais leves. 

          Pneumotórax é uma complicação rara, mas hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar podem se desenvolver ao longo do tempo (Ref.3).

           Radiografias torácicas anormais são frequentemente o primeiro exame que sugere MAP, mas a tomografia computadorizada (CT) do tórax é a modalidade radiológica mais útil para o diagnóstico. 

           Nas imagens de radiografia, são observadas micronodulações muito finas, difusas, em ambos os pulmões. Esse aspecto de múltiplos "grãos de areia" é predominante nas bases, causando obliteração das margens cardíacas e diafragmáticas. 

          As imagens de CT tipicamente revelam opacidades micronodulares hiperdensas difusas no espaço aéreo, mais extensas nos segmentos posteriores dos lobos inferiores e nos segmentos anteriores dos lobos superiores. Agregados de micrólitos podem se manifestar como depósitos calcificados com diâmetro >3 mm. Opacidades em vidro fosco também podem estar presentes, provavelmente devido a uma reação inflamatória ativa aos micrólitos intra-alveolares.

          Teste genético pode ser realizado para confirmar mutações no gene SLC34A2 ligadas à doença.

Leitura recomendada: 

• Quais as causas e sintomas da tuberculose extrapulmonar?

REFERÊNCIAS 

1. Günther & Einbeck (2021). Pulmonary Alveolar Microlithiasis Complicated by Tuberculosis. NEJM, 384: e36. https://doi.org/10.1056/NEJMicm2028047
2. Figueirêdo et al. (2002). Microlitíase alveolar pulmonar em gêmeos univitelinos - Relato de dois casos. Radiologia Brasileira, 35(4). https://doi.org/10.1590/S0100-39842002000400012
3. Kosciuk et al. (2020). Pulmonary Alveolar Microlithiasis. European Respiratory Review 29 (158), 200024. https://doi.org/10.1183/16000617.0024-2020
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10568