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Quais os sintomas da infecção com o vírus Marburg?

Figura 1. Microscopia eletrônica de partículas virais do Marburg tingidos por meio de contraste negativo com ácido fosfotúngstico (pH = ~7,6). (H. Gelderblom, Robert-Koch-Institute, Berlin)

           No dia 25 de julho de 2021, um homem de 46 anos de idade, morador de uma vila na Guiné, apresentou-se em uma unidade de saúde local reclamando de febre, dor de cabeça, fatiga, dor abdominal e hemorragia gengival. No dia 2 de agosto, o paciente morreu após intensa hemorragia de vários orifícios naturais do seu corpo. No dia 3 de agosto, um diagnóstico inicial de infecção com o vírus Marburg foi feito após um teste de RT-PCR sobre amostra bucal (pós-morte) fornecido pelo Laboratório Nacional de Referência em Conakry, e pelo Instituto Pasteur de Dakar em Senegal. Subsequente investigação de campo - com mais dois achados laboratoriais positivos - confirmaram o diagnóstico.

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          A cepa viral isolada do paciente pertencia a um clado antes não descrito e próximo relacionado a cepas isoladas de morcegos em Serra Leoa e de humanos em Angola (divergência evolutiva provável há ~55 anos, com base em análise de relógio molecular) (1). De fato, florestas Guineanas representam um ambiente favorável para a transmissão do vírus Marburg por morcegos, particularmente a espécie Rousettus aegyptiacus (hospedeiro natural do vírus).

(1) Leitura recomendada: Como calcular a idade dos fósseis e da Terra?

          O paciente em questão tinha limitada interação social e vivia em uma casa com quatro pessoas, na vila de Temessadou M´Boké. Não existia evidência de um histórico de viagem fora de Guiné para o paciente ou para seus contatos próximos, ou de contato com viajantes no geral. Ele era um agricultor vivendo em contato próximo com o meio selvagem e pode, portanto, ter tipo exposição repetida a um ambiente ou alimento contaminado com excreta de morcegos infectados. Investigação comunitária mostrou que apesar do paciente potencialmente ter colhido frutas selvagens para o consumo pessoal, não havia sugestão de que ele havia visitado cavernas ou estado envolvido em atividades de caça (ex.: consumo de carne de morcego). 

          Práticas tradicionais de consumo ou preparo (ex.: exposição direta a fluidos corporais) de carne de morcego não puderam ser totalmente excluídas, já que tal rota de exposição dificilmente seria confessada pelos moradores locais devido ao banimento nacional imposto sobre essas práticas seguindo o surto de Ebola de 2021 no país.

           Análises epidemiológicas e filogenéticas argumentaram contra a possibilidade de que a nova cepa caracterizada tenha sido importada. O estilo de vida isolado do paciente provavelmente atuou para minimizar o risco de infecções secundárias, e um letal surto foi prevenido. No total, 173 contatos do paciente - incluindo 5 de alto risco - foram investigados, mas nenhum outro caso positivo foi encontrado.

           O caso foi descrito em 2022 no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.1). Informações adicionais foram fornecidas por reportes prévios no BMJ (Ref.2) e no The Lancet (Ref.3)


   VÍRUS MARBURG

           O Marburg é um vírus de RNA altamente patogênico pertencente à família Filoviridae, o agente causativo da doença infecciosa associada. Esse vírus foi primeiro identificado na Alemanha em 1967, durante análises laboratoriais de macacos Africanos da espécie Cercopithecus aethiops - importados de Uganda para o desenvolvimento da vacina contra a poliomielite - resultando em vários infectados que desenvolveram uma severa e letal doença (2). Subsequentemente, casos de infecção humana com o Marburg foram reportados no Congo, Quênia, Angola, África do Sul e Uganda. Outros surtos foram também reportados na Europa e nos EUA, e, durante a pandemia da COVID-19, o caso citado na República da Guiné. Em 17 de julho de 2022, casos de infecção foram reportados em Gana, com a morte de duas pessoas que apresentaram sintomas de diarreia, febre, náusea, vômito e morreram após hospitalização em menos de 48 horas. 

Figura 2. Histórico de surtos com o vírus Marburg. Em vermelho, surtos com novas cepas. Em amarelo, surtos com cepas originadas de diferentes países. Em verde, casos de infecção envolvendo acidentes laboratoriais. Infecções durante acidentes laboratoriais foram reportadas na ex-União Soviética e na Rússia em 1988,1990, 1991 e 1995. Dois casos reportados na ex-Iugoslávia (atual Sérvia) não estão apontados (2).

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(2) A doença causada pelo vírus Morburg foi observada pela primeira vez em agosto de 1967 nas cidades de Marburgo e de Frankfurt, na Alemanha. Vinte e nove pessoas desenvolveram sinais clínicos e sete delas eventualmente sucumbiram. Todos os casos primários tiveram contato direto com os macacos importados de Uganda ou com tecidos contaminados desses macacos durante trabalhos laboratoriais. Em paralelo e envolvendo o mesmo exportador de macacos para a Alemanha, dois casos de infecção ocorreram em Belgrado, na antiga Iugoslávia (Ref.5). Alta e anômala taxa de mortalidade reportada na época entre os macacos importados provavelmente foi devida ao Marburg. 

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           O mais recente e preocupante surto está ocorrendo no Norte da Guiné Equatorial, na província de Kié-Ntem, fronteira com Camarão e Gabão, e está ligado até o momento com 9 mortes entre 25 casos suspeitos (Ref.6).

          Os surtos de Marburg tendem a ser pequenos e terminam relativamente rápido após intervenções efetivas. As exceções são um surto que ocorreu em 1998-2000 na República Democrática do Congo ligado a 154 casos e 128 mortes, e uma epidemia de 2004-2005 em Angola que causou 227 mortes entre 252 casos reportados.

 

Figura 3. Ilustração do vírus Marburg, com indicação das proteínas estruturais codificadas pelos 7 genes do vírus associados a um RNA com 19,1 kb de comprimento. O vírus Marburg pertence à família Filoviridae e espécie Marburg marburgvirus (a única do gênero). Existem cinco linhagens do vírus, as quais foram reclassificadas em dois distintos vírus da mesma espécie (M. marburgvirus) com diferenças genômicas de 20% entre ambos (Ref.7): vírus Ravn (RAVV) e vírus Marburg (MARV). Esses dois vírus causam a mesma doença. Geralmente as vírions do Marburg possuem 80 nanômetros (nm) de diâmetro e comprimento médio de 790 nm. A superfície dos vírions é coberta com longas projeções glicoproteicas (GP) de 5-10 nm de comprimento e separadas entre si por uma distância de aproximadamente 10 nm; essas estruturas são necessárias para a entrada do vírus nas células hospedeiras e são alvos principais para o desenvolvimento de imunizantes. 

          Infecção com o Marburg causa uma rara mas letal e severa febre hemorrágica (perda de sangue) com uma alta taxa de mortalidade, a qual varia de 24% até 88% (média superior a 80%), caracterizando esse patógeno como um dos mais letais para humanos. A doença associada exibe manifestações sintomáticas similares àquelas do vírus Ebola e permanece como uma séria ameaça à vida humana com seu possível potencial pandêmico. Severa dor de cabeça, febre alta e mal-estar são seguidos por dor abdominal, grave diarreia, náusea e vômito, progredindo finalmente para falha em múltiplos órgãos, choque e, em grande parte dos casos, morte. Manifestação hemorrágica severa também se desenvolve nos pacientes entre 5 e 7 dias. A vasta maioria dos casos até o momento reportados foram causados pelo vírus MARV.

          Em geral, a doença causada pelo vírus Marburg é dividida em três fases:

- Fase 1 (fase de generalização):  dura por 5 dias após o estabelecimento da doença, e sintomas são similares ao de uma gripe nessa fase, acompanhados por febre alta (39-40°C). Sintomas debilitantes são comuns, incluindo fatiga, perda de apetite, dor abdominal, perda severa de peso, vômito, diarreia aquosa, dor de cabeça severa, mialgia, calafrios, mal-estar e anorexia. Essa fase termina frequentemente com conjuntivite, disfasia, enantema e faringite. Uma característica mancha vermelha maculopapular pode se desenvolver em diferentes partes do corpo (principalmente no pescoço, costas e barriga);

-Fase 2 (fase de comprometimento inicial dos órgãos): dura até 8 dias, com persistência inicial de febre alta e outros sintomas gerais. Pacientes podem manifestar infecção conjuntival, prostração, dificuldade respiratória, exantema viral, permeabilidade vascular irregular, edema e sintomas neurológicos diversos, como confusão, encefalite, irritabilidade, delírio e agressão. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam manifestações hemorrágicas severas, com sangramentos podendo sair de múltiplos orifícios naturais do corpo (nariz, ouvido, vagina, ânus, boca e uretra). Múltiplos órgãos, incluindo rins, fígado e pâncreas, são afetados nessa fase da infecção. 

- Fase 3 (fase de comprometimento final dos órgãos/fase convalescente): no último estágio da infecção, ou a doença se torna letal ou o paciente entra em uma prolongada fase de recuperação. Fatalidade geralmente ocorre entre 8 e 16 dias após a emergência dos sintomas, mas a maioria das mortes ocorre dentro de 8-9 dias. Tipicamente, choque e falha em múltiplos órgãos são as principais causas de morte. Severos distúrbios metabólicos, incluindo convulsões e desidratação severa, resultam em graves efeitos negativos para a saúde do paciente. Orquite (inflamação de um dos testículos) é reportada em alguns casos. Sintomas neurológicos persistem nesta fase. Em grávidas, taxas de perda fetal são de quase 100% (similar ao Ebola) (Ref.8). Sobreviventes da doença podem sofrer com sequelas de longo prazo, incluindo artralgia, disfunção neurocognitiva e uveítes.

          Autópsias de pacientes têm revelado inchaço do coração, cérebro, baço, rins e nódulos linfáticos - todos órgãos infectados pelo vírus - e lesões necróticas em diversos tecidos do corpo. Danos são severos no fígado, um órgão crítico para a replicação do vírus. Durante o último estágio, hemorragias são observadas no trato gastrointestinal, cavidades pericárdicas, pleurais e peritoneais, e no túbulo renal, associadas com deposição de fibrina. 

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           De natureza zoonótica, o vírus Marburg é contraído a partir de secreções orais e excreta do morcego frugívoro Rousettus aegyptiacus, o principal hospedeiro natural, e incluindo frutas parcialmente consumida por essa espécie. Outros morcegos também podem servir como reservatório natural, como a espécie Hipposideros caffer (Ref.4). Transmissão entre humanos ocorre através de fluídos corporais (sangue, saliva ou urina), e contato de lesões na pele ou mucosas com superfícies e materiais contaminados (cama e roupas) por pacientes infectados. Transmissão a partir de equipamentos de injeção contaminados é outra forma de infecção viral. Trabalhadores acessando minas e turistas visitando cavernas habitadas por morcegos R. aegyptiacus estão sob um maior risco de infecção. Em 1980 e 1987, no Quênia, dois indivíduos foram infectados após visitarem uma mesma caverna (Ref.9).


Figure 4. Na foto, morcego da espécie Rousettus aegyptiacus.

            O período de incubação varia dramaticamente de 2 a 21 dias, tornando muito difícil identificar e isolar pessoas infectadas, e facilitando a disseminação. Profissionais de saúde não seguindo estritas medidas de proteção são frequentemente infectados quando estão tratando pacientes com infecção por Marburg confirmada ou suspeita. O vírus persiste dentro dos olhos e dos testículos em pacientes recuperados da doença, e no fluido amniótico, placenta e fetos de mulheres que foram infectadas durante a gravidez. O vírus pode também persistir no leite materno caso a mulher seja infectada enquanto está amamentando. De fato, é possível relapso da doença em sobreviventes do Marburg, provavelmente devido à persistência vestigial do vírus no corpo.

          Apenas analisando os sintomas, é difícil distinguir a doença causada pelo vírus Marburg de disenteria bacteriana com Shigella, meningite, malária, febre tifoide e outras febres hemorrágicas virais. Infecção precisa ser confirmada via testes laboratoriais (ex.: cultura celular, ELISA, RT-PCR, etc.), ou seja, identificação específica do vírus. Cuidados de suporte como reidratação e tratamento dos sintomas pode melhorar as chances de sobrevivência. Mesmo após 50 anos de recorrentes surtos, nenhuma vacina foi aprovada ou medicamentos com provada eficácia foram desenvolvidos para prevenir a doença hemorrágica promovida pelo Marburg (2). Algumas vacinas em desenvolvimento têm usado adenovírus modificados para a produção de proteínas GP do vírus (Ref.6) Testes clínicos com imunizantes em primatas não-humanos têm sido promissores, mas testes clínicos em humanos têm falhado ou são limitados a estudos de Fase I (Ref.9). Um recente consórcio internacional coordenado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), chamado MARVAC, renovou esforços para acelerar o desenvolvimento de uma vacina eficaz em humanos (Ref.10). 

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(2) Interessante mencionar que nos dois casos de 1967 na antiga Iugoslávia, ambos os infectados (um veterinário e sua esposa) receberam 250 mL de plasma convalescente de um sobrevivente Alemão (surto prévio no mesmo ano envolvendo os macacos exportados de Uganda). Os dois pacientes sobreviveram e sem significativas sequelas - apesar do veterinário ter sofrido uma progressão muito severa da doença e permanecido 25 dias hospitalizado.

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          O maior problema enfrentado para a aprovação de imunizantes é uma faca de dois gumes: surtos de Marburg tendem a ser curtos e envolver relativamente poucos casos - dificultando testes clínicos de Fase II ou de mundo real de boa qualidade -, algo que por outro lado é uma boa notícia para a população afetada, considerando a alta taxa de mortalidade da doença associada. Porém, é preocupante a possibilidade de mutações tornarem o vírus mais transmissível e de difícil controle, abrindo um potencial pandêmico.

          No contexto de falta de vacinas e de medicamentos eficazes, medidas de prevenção orientadas pela OMS incluem:

- profissionais de saúde e de laboratório, lidando diretamente ou indiretamente com pacientes infectados, precisam sempre usar equipamentos de proteção pessoal (EPP), proteção facial (máscaras e óculos médicos), luvas e roupas limpas de manga longa;

- cozimento de todos os produtos de origem animal, algo que pode reduzir o risco de transmissão morcego-para-humano do vírus;

- medidas extras de precaução em criações de porcos, já que esses animais são suscetíveis ao vírus e podem potencialmente potencializar os reservatórios naturais durante surtos;

- lavagem regular das mãos com sabão e água é altamente recomendada, especialmente após visita a familiares infectados em hospitais;

- como existe risco de transmissão sexual - incluindo um caso descrito na literatura médica envolvendo um sobrevivente da doença -, a OMS recomenda sexo seguro (e sêmen deve testar negativo para o vírus) para pacientes recuperados do sexo masculino previamente infectados com o vírus ao longo de 12 meses desde a emergência dos sintomas.


REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2120183
  2. https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1988.full
  3. Adepoju, P. (2021). West Africa on alert for haemorrhagic fevers. The Lancet, 398(10301), 653. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)01863-8 
  4. Abir et al. (2022). Pathogenicity and virulence of Marburg virus. Virulence, Volume 13, Issue 1, Pages 609-633. https://doi.org/10.1080/21505594.2022.2054760
  5. Ristanovic et al. (2020). A Forgotten Episode of Marburg Virus Disease: Belgrade, Yugoslavia, 1967. Microbiology and Molecular Biology Reviews, Vol. 84, No. 2. https://doi.org/10.1128/MMBR.00095-19
  6. https://www.nature.com/articles/d41586-023-00468-5 
  7. http://www.jbjc.org/article/doi/10.3784/jbjc.202203060673
  8. Bebell & Riley (2015). Ebola Virus Disease and Marburg Disease in Pregnancy: A Review and Management Considerations for Filovirus Infection. Obstetrics & Gynecology, 125(6): 1293–1298. https://doi.org/10.1097%2FAOG.0000000000000853
  9. Mohapatra et al. (2022). Recent re-emergence of Marburg virus disease in an African country Ghana after Guinea amid the ongoing COVID-19 pandemic: Another global threat? Current knowledge and strategies to tackle this highly deadly disease having feasible pandemic potential. International Journal of Surgery, 106:106863. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2022.106863
  10. Cross et al. (2022). An introduction to the Marburg virus vaccine consortium, MARVAC. PLoS Pathogens 18(10): e1010805. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010805
  11. https://jglobalbiosecurity.com/articles/10.31646/gbio.140