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A partir de qual idade gestacional o feto começa a sentir dor?


           Em 1983, o Presidente dos EUA Ronald Reagan escreveu um artigo no periódico Human Life Review, o qual, provavelmente, foi o primeiro a diretamente levantar a possibilidade de que o feto pode "responder à dor". Subsequentemente a esse artigo, a possibilidade de dor fetal foi levantada em um estudo de revisão publicado no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.1), em um editorial acompanhando o estudo e em um teste clínico analisando o uso de analgesia e anestesia para cirurgias neonatais (Ref.2). Nos últimos anos, o debate sobre a ocorrência de dor fetal tornou-se acalorado com as crescentes discussões sobre legalidade e ética associados à prática de aborto e às cirurgias em fetos (cada vez mais disseminadas para a correção de problemas diversos antes mesmo do nascimento do bebê). Hoje já é bem estabelecido que fetos no terceiro trimestre de gravidez são capazes de sentir dor, mas uma questão continua atormentando médicos e pesquisadores: quando a sensação de dor emerge no feto?

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   DOR FETAL: EMERGÊNCIA

          Tradicionalmente, estudos sobre a possibilidade de dor fetal têm focado em estruturas neurológicas específicas associadas ao caminho neural responsável pela sensação de dor. Nesse sentido, é sugerido que o córtex e fibras talamocorticais são necessários para a experiência de dor. Dado que apenas após 24 semanas de gestação o córtex se torna funcional e os tratos talamocorticais se desenvolvem, muitos especialistas defendem que a sensação de dor não é possível - ou é improvável - até o último trimestre (Ref.3).

            Nesse mesmo caminho, entra outra importante questão: consciência é necessária para a sensação de dor? De uma perspectiva comportamental, dor é a detecção de falha na proteção do corpo contra lesões (reais ou potenciais). Em contraste, contínuos processos nociceptivos, na ausência de dor, compõem os repertórios comportamentais que continuamente e sub-pré-conscientemente protegem o corpo dos perigos diversos no ambiente. Portanto, à princípio, a percepção de dor por humanos e outros animais requer a habilidade de avaliar o ambiente e formar um julgamento subjetivo sobre o valor do fluxo recebido de informações nociceptivas (Ref.4). Assim, dor parece exigir certo nível de consciência, cujos detalhes e exuberância variam de organismo para organismo.

           Com base nesses pressupostos, a Royal College de Obstetrícia e Ginecologia liberou, em 2011, um relatório concluindo que o feto humano não consegue experienciar dor em qualquer sentido antes de 24 semanas de gestação, ou seja, até o final do segundo trimestre (Ref.5). Isso entraria em acordo também com a hipótese de que consciência fetal não emerge antes de 24 semanas de gestação, devido à ausência de conexões cerebrais consideradas bases da consciência humana (Ref.6). Atualmente, a Faculdade Americana de Obstetras e Ginecologistas ainda mantém que "a ciência conclusivamente estabelece que um feto humano não possui a capacidade de experienciar dor até pelo menos após 24-25 semanas" (Ref.7).

           Porém, alguns estudos e autores têm apontado evidências acumuladas - incluindo observações de fetos anencefálicos e de recém-nascidos muito prematuros - que poderiam indicar uma capacidade do feto de sentir dor antes de 24 semanas (Ref.8-9). Para um potencial estímulo doloroso gerar dor, quatro condições básicas são necessárias: (i) presença de receptores de dor; (ii) mediadores do estímulo doloroso; (iii) conexão entre os receptores e os centros cerebrais que "sentem" a dor; (iv) centros efetivos de dor. 

          Nesse contexto, em trabalhos publicados em 2021, o pesquisador Carlo V. Bellieni, da Universidade de Siena, Itália, levantou que (Ref.10):

- Receptores de dor aparecem na derme a partir de ~8 semanas de gestação e, nas mucosas, a partir da 10° semana. Esses receptores se tornam maduros a partir da 20-23° semana, quando se tornam funcionais para uma conexão efetiva com o cérebro. 

- Podemos citar como mediadores de dor a substância P, a encefalina e as endorfinas. A substância P tem sido encontrada na medula espinhal tão cedo quanto 8-10 semanas de gestação, e, a encefalina, a partir de 12-14 semanas. As células que produzem endorfinas têm sido detectadas na glândula pituitária a partir da 12° semana e sua maturidade funcional é evidente a partir da 20° semana, quando começam a responder ao fator de estimulação liberador de corticotropina.

- Desenvolvimento de caminhos neurais de dor começam a aparecer já no primeiro trimestre, onde células da medula espinhal formam sinapses com os neurônios sensoriais primordiais (6° semana), com subsequente anexação à epiderme dos membros, resto do corpo e das mucosas a partir de, respectivamente, 11, 15 e 20 semanas de gestação. Ligação neuronal entre a medula espinhal e o trato talâmico já é estabelecida a partir de 30 dias do desenvolvimento embrionário.

- O tálamo, caracterizado como um centro de avaliação de dor, começa a maturar ao redor de 12 semanas de gestação, ficando completo ao redor da 21° semana.

- Enquanto que o córtex só se estabelece e começa a responder a estímulos periféricos após 24 semanas de gestação, temos a presença no feto de uma estrutura neural intermediária chamada de subplate. Essa estrutura aparece na 11° semana, se torna proeminente na 22-34° semana, então gradualmente desaparece quase totalmente aos 6 meses da vida pós-natal - com alguns neurônios de subplate (SpNs) persistindo até a fase adulta. No subplate, neurônios aguardam até migração definitiva para o córtex maduro, formando uma ponte para as fibras tálamo-corticais, onde a informação do tálamo pode ser processada. O subplate exibe atividade elétrica espontânea e possui um importante papel no comportamento fetal.

             Somando essas linhas de evidências, Bellieni argumenta que a mera presença de uma conexão periferia-tálamo intermediada pelo subplate seria suficiente para dor ser percebida, inferindo-se, portanto, que sensação de dor no feto humano emerge potencialmente na 20-22° semana de gestação, ou seja, já no início da segunda metade da gravidez.


           Fetos no terceiro trimestre de gravidez são responsivos a estímulos nocivos exibindo expressões faciais de dor aguda de forma similar ao observado em recém-nascidos. Em um recente estudo publicado no periódico Ultrasound in Obstetrics & Gynecology (Ref.11) e conduzido no Departamento de Medicina Fetal do Hospital e Maternidade Sepaco, em São Paulo, pesquisadores utilizaram ultrassonografia 4D para investigar sinais faciais de dor fetal em uma gravidez de 23 semanas. A grávida em questão tinha 26 anos de idade e o feto foi diagnosticado com hipoplasia ventricular esquerda congenital e forâmen oval restritivo, necessitando de uma cirurgia de atriosseptostomia. As expressões faciais do feto foram especificamente avaliadas antes e após a administração de anestésico (aplicação via agulha). E após o estímulo doloroso (injeção), foram observadas expressões faciais de dor no feto.

           O estudo conduzido aqui no Brasil foi o primeiro a demonstrar a existência de resposta associada a dor fetal antes da 24° semana de gravidez, corroborando as narrativas que sugerem dor fetal a partir de 4-5 meses de gestação e independente de um córtex maduro. A reação fetal observada indicou um sistema nociceptivo funcional e bem desenvolvido na 23° semana de gestação, o qual seria sensitivo a estímulos externos e capaz de aumentar os níveis de hormônios de estresse após um estímulo doloroso. 

           É incerto, porém, a intensidade da dor fetal antes da 24° semana e o quanto dela pode ser conscientemente processada pelo feto. Aliás, atividade elétrica eletroencefalográfica está presente no feto apenas 2% do tempo na 24° semana de gestação; pela 30° semana, a atividade elétrica aponta padrões de sono e de despertar (apesar de não concordante com o comportamento fetal); pela 34° semana, a atividade elétrica está presente 80% do tempo, finalmente com padrões de sono/despertar similares àqueles de adultos (Ref.12).

           De fato, é apenas a partir da 23-24° semana de gestação que sinapses são formadas dentro da placa cortical e quando terminações nervosas livres e suas respectivas projeções entram na medula espinhal e se tornam totalmente desenvolvidas (Ref.13). É plausível que o limite mínimo para real percepção de dor pelo feto seja de 23 semanas, concordando com a evidência de ultrassonografia do estudo Brasileiro, mas talvez improvável que seja inferior a 23 semanas.

             A Associação Internacional para o Estudo de Dor (IASP) define dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada com - ou lembrando essa associação com -  um dano tecidual real ou potencial" (Ref.14). Em contraste à nocicepção - respostas reflexivas a estímulos causados por lesões e danos -, a percepção de dor precisaria envolver a experiência subjetiva de "uma sensação aversiva e sentimento associado com o atual ou potencial dano tecidual" (!), ou seja, é um fenômeno complexo associado a múltiplas áreas cerebrais. Nesse ponto, muitos especialistas continuam céticos em relação à real capacidade de um feto humano sentir dor antes de 24 semanas de idade, independentemente de reflexos e respostas bioquímicas (ex.: liberação de hormônios de estresse e expressões faciais) associadas a dor.


   DOR FETAL NO PRIMEIRO TRIMESTRE?

             Alguns poucos autores têm sugerido possibilidade de alguma forma de dor fetal entre 12 e 24 semanas (Ref.2), mas essa sugestão está longe de ser suportada por parte significativa da comunidade científica, especialmente em um período gestacional onde não existe boa evidência de conexão funcional entre a periferia e o cérebro antes da 18° semana. Na verdade, grande parte dos - ou quase todos os - autores que sugerem dor fetal no primeiro trimestre estão associados a entidades conservadoras e religiosas.

          Para exemplificar, existe um 'estudo' publicado no final de 2021 em um periódico da Associação Médica Católica (Ref.15) cujo autor único afirma que "as atuais evidências neurocientíficas indicam a possibilidade de percepção de dor fetal durante o primeiro trimestre (<14 semanas de gestação)", e de uma forma como se isso fosse uma espécie de consenso na comunidade científica. A Associação Médica Católica atua ativamente nos movimentos Norte-Americanos "Pró-Vida", sendo radicais contra leis que suportam a prática do aborto nos EUA. Outras organizações religiosas e conservadoras "Pró-vida" também têm feito alegações similares e distorcidas sobre a existência de dor fetal no primeiro trimestre, como o Charlotte Lozier Institute e a Faculdade Americana de Pediatria (não confundir com a Associação Americana de Pediatria - real instituição científica de referência pediátrica nos EUA).

           Nesse mesmo caminho, a questão da dor fetal se tornou também uma importante pauta política nos EUA, onde Republicanos têm usado estudos enviesados ou distorcido estudos questionando a alegada ausência de dor fetal antes de 24 semanas para defender rígidas leis contrárias à prática do aborto (Ref.16). 

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(!) CURIOSIDADE: Apesar de controversa e não possuir necessariamente relação com a questão da dor fetal, existe convincente e recente evidência de que certos artrópodes (grupo que inclui insetos, crustáceos, aracnídeos, entre outros) são capazes de sentir dor. Para mais informações, acesse: Abelhas podem sentir dor, aponta estudo

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   DOR FETAL: IMPLICAÇÕES

           Muito além de uma simples curiosidade médica, a questão da dor fetal envolve consequências éticas relativas aos procedimentos de aborto e às cirurgias cada vez mais comuns realizadas em fetos, incluindo em especial o debate sobre o uso de anestésicos e de analgésicos.

          Em países desenvolvidos com leis relativamente liberais quanto ao aborto, mais de 90% das práticas abortivas ocorrem antes da 13° semana de gestação (até ~3 meses), período no qual dor fetal é mais do que improvável. Após 13 semanas, o procedimento é feito tipicamente pela via médica (indução através de medicamentos) ou cirúrgica 

          Desde a primeira transfusão sanguínea intraperitoneal para um feto em 1963 e a primeira cirurgia fetal humana de sucesso em 1981, várias intervenções cirúrgicas terapêuticas em fetos têm sido realizadas ao redor do mundo. Podemos citar reparo de vários defeitos (mielomeningocele, uropatia obstrutiva, hérnia diafragmática congenital, má-formações cardíacas congenitais, má-formação aérea pulmonar congenital), remoção de vários tumores (corioangioma, teratoma sacrococcígeo), assim como procedimentos específicos envolvendo síndrome de transfusão gêmeo-para-gêmeo, EXIT (tratamento intra-parto ex útero), entre outros.

           Até o final da década de 1980, procedimentos cirúrgicos em neonatais eram na maior parte das vezes realizados sem analgesia, tanto por causa de preocupações de segurança (potenciais danos causados pelas substâncias anestésicas ou analgésicas) quanto pela crença de que o neonatal não era neurologicamente sofisticado o suficiente para experienciar dor. Esse protocolo mudou quando foi claramente demonstrado através de estudos clínicos controlados que anestésicos e analgésicos eram seguros para recém-nascidos, com esses medicamentos se tornando um padrão para cirurgias tanto em neonatais quanto em fetos - protocolo reforçado quando foi conclusivamente estabelecido que percepção de dor existe desde o terceiro trimestre de gestação.  

            Nesse último ponto, ainda existe debate sobre a segurança e o potencial neurotóxico dos analgésicos e anestésicos para pacientes fetais (Ref.17), mas evidências experimentais (in vivo) e observacionais sugerem que a administração desses fármacos é segura para exposições de curta duração e não parece levar a efeitos neurocognitivos a curto prazo (Ref.18). Tipicamente, os procedimentos cirúrgicos em fetos são realizados na segunda metade da gravidez e o anestésico geral é geralmente transferido através da placenta - e frequentemente suplementado por um agente opioide e um agente paralítico. Além da questão da dor fetal, esses fármacos são importantes para reduzir o movimento fetal - permitindo uma execução mais segura e precisa da cirurgia - e prevenir potenciais danos de longo prazo gerados por efeitos nociceptivos e de estresse fisiológico no feto associados aos procedimentos invasivos.

            Em um estudo publicado em 2020 no periódico Anesthesia & Analgesia (Ref.19), a Sociedade Americana de Anestesiologistas reforçou a recomendação de que analgésicos sejam administrados em todos os procedimentos fetais invasivos, devido em especial à falta de conclusão científica sobre quando percepção de dor emerge no feto.

          Por outro lado, é importante mencionar que um estudo de revisão e atualização conduzido pela Sociedade para Medicina Maternal-Fetal e publicado este ano no periódico Contraception (Ref.20) trouxe recomendação contra o uso de analgesia fetal para procedimentos de término da gravidez (aborto), devido ao risco materno associado e à falta de evidência suportando benefícios ao feto. No estudo, foi realçada a implausibilidade perceptiva de dor pelo feto antes de 24-25 semanas de gestação. Nesse ponto, foi também realçado que a vasta maioria dos abortos nos EUA (>99%) ocorrem antes de 24-25 meses de gestação.

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   CONCLUSÃO

           Dor é um fenômeno complexo que envolve mais do que respostas físicas a estímulos externos. A experiência de sofrimento no contexto de estímulos nocivos requer receptores periféricos sensoriais, a princípio um córtex somatossensorial capaz de interpretar esses estímulos como dolorosos, e caminhos intactos para o transporte de informações dolorosas. Essas estruturas são desenvolvidas ao longo do período gestacional, mas só se tornam minimamente completas após 24-25 semanas, e, nesse sentido, é comumente argumentado que dor fetal não é possível antes de 24 semanas, apenas movimentos de reflexo nociceptivos. Por outro lado, existe argumentação e evidência científica limitada para a possibilidade de dor fetal entre 20 e 24 semanas. A questão permanece inconclusiva, mas existe um consenso geral na literatura acadêmica de que percepção de dor pelo feto só é possível a partir da segunda metade do segundo trimestre de gravidez.


            


REFERÊNCIAS 

  1. Anand & Hickey (1987). Pain and its effects in the human neonate and fetus. NEJM, 317(21):1321–9. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM198711193172105 
  2. Derbyshire & Bockmann (2020). Reconsidering fetal pain. Journal of Medical Ethics, 46:3-6. http://dx.doi.org/10.1136/medethics-2019-105701 
  3. Lee et al. (2005). Fetal Pain. A Systematic Multidisciplinary Review of the Evidence. JAMA, 294(8):947-954. http://dx.doi.org/10.1001/jama.294.8.947 
  4. Apkarian, A. V. (2018). Nociception, Pain, Consciousness, and Society: A Plea for Constrained Use of Pain-related Terminologies. The Journal of Pain. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2018.05.010 
  5. Bellieni, C.V. (2021). Analgesia for fetal pain during prenatal surgery: 10 years of progress. Pediatric Research 89, 1612–1618. https://doi.org/10.1038/s41390-020-01170-2
  6. Falsaperla et al. (2022). Evidences of emerging pain consciousness during prenatal development: a narrative review. Neurological Sciences 43, 3523–3532. https://doi.org/10.1007/s10072-022-05968-2
  7. https://www.acog.org/advocacy/facts-are-important/gestational-development-capacity-for-pain
  8. Bellieni, C.V. (2021). Analgesia for fetal pain during prenatal surgery: 10 years of progress. Pediatric Research 89, 1612–1618. https://doi.org/10.1038/s41390-020-01170-2
  9. Restrepo & Prieto (2022). [Fetal pain and its bioethical considerations]. Cuadernos de Bioetica : Revista Oficial de la Asociacion Espanola de Bioetica y Etica Medica, 33(107):55-66. https://doi.org/10.30444/cb.113
  10. Bellieni, C. V. (2022). Foetal pain and anaesthesia during prenatal surgery. Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology, 49(4), 79. https://doi.org/10.31083/j.ceog4904079
  11. Bernardes et al. (2021). Acute pain facial expressions in 23-week fetus. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. https://doi.org/10.1002/uog.23709
  12. Chatterjee et al. (2021). Anesthesia for Maternal–Fetal Interventions: A Consensus Statement From the American Society of Anesthesiologists Committees on Obstetric and Pediatric Anesthesiology and the North American Fetal Therapy Network. Anesthesia & Analgesia, Volume 132, Issue 4, p 1164-1173. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000005177
  13. Bernardes et al. (2021). Sorting pain out of salience: assessment of pain facial expressions in the human fetus. Pain Rep. 2021 Jan 27;6(1):e882. https://doi.org/10.1097%2FPR9.0000000000000882 
  14. https://www.iasp-pain.org/publications/iasp-news/iasp-announces-revised-definition-of-pain/
  15. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/00243639211059245
  16. Dyer, Clare (2022). US abortion law: Scientist says his work on fetal pain has been misrepresented. BMJ : British Medical Journal (Online); London Vol. 377, o1225. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.o1225
  17. Li et al. (2021). Effects of Pregnancy Anesthesia on Fetal Nervous System. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.523514
  18. Deprest et al. (2021). Fetally-injected drugs for immobilization and analgesia do not modify fetal brain development in a rabbit model, Volume 41, Issue 9, Pages 1164-1170. https://doi.org/10.1002/pd.5954
  19. Debnath et al. (2020). Anesthesia for Maternal–Fetal Interventions: A Consensus Statement From the American Society of Anesthesiologists Committees on Obstetric and Pediatric Anesthesiology and the North American Fetal Therapy Network. Anesthesia & Analgesia, Volume 132, Issue 4, p. 1164-1173. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000005177
  20. Society for Maternal-Fetal Medicina et al. (2022). Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #59: The use of analgesia and anesthesia for maternal-fetal procedures. Contraception, Volume 106, Pages 10-15. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2021.10.003