Malária no Brasil afeta apenas a região Amazônica?

- Atualizado no dia 17 de novembro de 2022 -

Uma mulher de 29 anos, residente local de Petrópolis, relatou prostração (estado de debilidade física) no dia 17 de março de 2017, sem qualquer outro sintoma. A prostração começou 13 dias após ela realizar uma visita à tarde ao Parque São Vicente, em Petrópolis, região associada à Mata Atlântica no Rio de Janeiro. Em 25 de março, além da prostração, a paciente começou a ter dores de cabeça, mialgia e febre noturna de 40°C. Esses sintomas persistiram por 3 dias, e voltaram a reaparecer nos dias seguintes. A paciente apenas buscou atendimento médico no Hospital Santa Teresa no dia 7 de abril, 2 semanas após a emergência dos sintomas. Um hemograma e um raio-X do peito foram realizados, mas nenhum dos dois apresentou anormalidades, levando o médico responsável a considerar o diagnóstico inconclusivo e prescrever medicamentos para dor e febre, e aconselhando a paciente a agendar uma consulta médica na semana seguinte.

- Continua após o anúncio -

No dia 8 de abril, a paciente retornou ao Hospital de Santa Teresa, e foi informada de cinco casos reportados de malária na cidade com os mesmos sintomas que ela estava apresentando, mas, novamente, o diagnóstico foi inconclusivo e o caso foi conduzido para o Serviço de Doenças Parasíticas e Infecciosas (DIP).

No dia 10 de abril, a paciente foi avaliada no DIP e levada ao Centro de Saúde de Petrópolis, onde um teste de sangue foi realizado e então repetido no dia 12 de abril, confirmando finalmente o diagnóstico de malária - doença causada por protozoários parasitas do gênero Plasmodium. Uma amostra sanguínea foi enviada para o Laboratório de Diagnóstico Molecular e Hematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) para uma investigação molecular.

O tratamento da paciente foi iniciado no mesmo dia com primaquina (2 tabletes/dia por 7 dias), e cloroquina (4 tabletes no primeiro dia, 3 no segundo e terceiro dias). Pelo segundo dia de tratamento, os sintomas desapareceram. No dia 5 de maio, um novo hemograma foi realizado e nenhuma alteração foi detectada.

As análises moleculares (sequenciamento de DNA) apontaram a espécie Plasmodium vivax como o agente de infecção. O relato de caso foi descrito e publicado em fevereiro de 2020 no periódico Revista de Patologia Tropical (Ref.1).

MALÁRIA (PATÓGENO E DOENÇA)

A malária é uma doença parasítica causada por protozoários parasitas do gênero Plasmodium, incluindo as espécies P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. knowlesi e P. malariae. As mais sérias formas clínicas dessa doença são causadas pelas espécies P. falciparum e P. vivax, juntas responsáveis pela maior parte das mortes em crianças com menos de 5 anos de idade em países tropicais e subtropicais. Infecção com a espécie P. knowlesi também pode levar ao óbito. A malária é transmitida de humano-para-humano pela fêmea de mosquitos do gênero Anopheles, os quais representam o hospedeiro definitivo do Plasmodium.

- Continua após o anúncio -

A maioria dos casos de malária em humanos são causados pelas espécies P. falciparum e P. vivax, com um período de incubação que varia tipicamente de 8-17 dias. Ao entrar em contato com o organismo, os parasitas (Plasmodium) migram até o fígado e, em seguida, à corrente sanguínea onde invadem os glóbulos vermelhos, destruindo-os. A partir do momento da destruição aparecem os primeiros sintomas da doença, tais como febre, com calafrios ou não, dores de cabeça e no corpo, tremores e intensa sudorese. A periodicidade do ciclo de vida do Plasmodium no organismo cria o clássico "paroxismo malárico" de rigores, seguido por várias horas de febre, e com subsequente diaforese e queda da temperatura térmica corporal (no caso da P. vivax, a infecção estabelece um ciclo de 48 horas).

Nesse processo patológico, o mais agressivo é o P. falciparum, que se multiplica rapidamente na corrente sanguínea, destruindo de 2% a 25% do total de hemácias (glóbulos vermelhos) e provocando um quadro de anemia grave. Além disso, os glóbulos vermelhos parasitados pelo P. falciparum sofrem alterações em sua estrutura que os tornam mais adesivos entre si e às paredes dos vasos sanguíneos, causando pequenos coágulos que podem gerar problemas como tromboses e embolias em diversos órgãos do corpo. Por isso, a malária por P. falciparum é considerada uma emergência médica e o seu tratamento deve ser iniciado nas primeiras 24h do início da febre.

Malária não tratada dura de 2 a 24 meses. Complicações nesse sentido englobam anemia severa, falha em múltiplos órgãos, síndrome nefrótica e malária cerebral, esta última complicação responsável por 80% dos casos fatais da doença e mais frequentemente causada por infecção com o P. falciparum. A malária cerebral é mais comum em crianças com menos de cinco anos (taxa de mortalidade de 18%) e apresenta-se como um estado mental alterado, comportamento violento, dores de cabeça e febre extremamente alta (até 42°C), seguido de coma, acidose metabólica, hipoglicemia, e possivelmente convulsões e morte.

O P. Vivax, de modo geral, causa um tipo de malária mais branda, que não atinge mais do que 1% das hemácias, e é raramente mortal. No entanto, seu tratamento pode ser mais complicado, já que o P. vivax se aloja por mais tempo no fígado, dificultando sua eliminação. Além disso, pode haver diminuição do número de plaquetas (plaquetopenia), o que poderia confundir esta infecção com outra doença bastante comum, a Dengue, retardando o diagnóstico.

Infecção tanto pela P. vivax quanto pela P. ovale pode também causar "esquizogonia dormente", onde parasitas intrahepáticos inativos (hipnozoítos) persistem até reativação meses a anos no futuro. Atualmente, os sintomas clássicos da malária - incluindo os ciclos de febre e de calafrios - têm sido cada vez menos comuns devido à rápida capacidade de identificação e de tratamento da doença.

Febre é o sintoma dominante na malária - se a febre durar sete dias ou mais em pacientes residindo ou que visitaram uma região endêmica, as chances são altas para a doença. Porém, existem também raros casos de pacientes que não expressam febre (Ref.3). Adultos podem exibir dores de cabeça, mal-estar, fraqueza, problemas gastrointestinais, sintomas no sistema respiratório superior, e dores musculares; casos severos podem incluir icterícia, confusão, convulsões, e urina escurecida. Crianças podem exibir letargia, mal-estar, dor abdominal, náusea, vômito e diarreia; casos severos podem incluir sonolência, convulsões e coma.

O objetivo do tratamento da malária é combater todas as fases do ciclo de evolução do parasita, que pode ser dividido em:

- interrupção da esquizogonia sanguínea, fase em que surgem as manifestações clínicas da infecção;

- erradicação das formas latentes do parasito no ciclo tecidual, os hipnozoítos das espécies P. vivax e P. ovale, evitando as recidivas;

-- e impedimento dos gametócitos, forma sexuadas dos parasitas responsáveis pela transmissão da doença.

Esse tratamento inclui medicamentos esquizonticidas, tratamento de suporte, e hospitalização para pacientes de alto risco. Os principais fármacos antimaláricos são a cloroquina, hidroxicloroquina, primaquina, combinação terapêutica artemisinina-baseada (ACT), e atovaquona-proguanil. A cloroquina e a hidroxicloroquina (!) são formas sintéticas da quinina, e atuam de forma deletéria no estágio eritrócito do Plasmodium ao interferirem com o metabolismo de hemoglobina do parasita (sua fonte proteica de alimentação) e aumentarem o pH intracelular. Ambos geralmente requerem dois dias de tratamento, mas a cloroquina pode causar rápida evolução de resistência em regiões endêmicas.

(!) Lembrando que esses fármacos NÃO são efetivos contra a COVID-19. Para mais informações: Hidroxicloroquina é ineficaz e pode aumentar o risco de morte em pacientes com COVID-19

A recidiva de malária é conceituada como a recorrência de parasitemia assexuada seguinte ao tratamento da doença, após ter sido constatada a sua negativação, em variado período de tempo, podendo ocorrer por um dos seguintes aspectos: falha terapêutica resultante de não adesão ao tratamento, resistência (evolução) do parasita aos fármacos utilizados - como já ocorre com a cloroquina em várias regiões endêmicas, e, mais recentemente, com a terapia ACT (Ref.19) -, má qualidade do medicamento instituído, utilização de doses subterapêuticas das drogas ou reativação de hipnozoítos e exposição à nova infecção pelo mosquito vetor (Ref.4).

Em áreas endêmicas, tratamento farmacológico profilático visando ecoturistas, uso de redes ao redor da cama ao dormir, controle dos mosquitos-vetores com inseticidas ou outros métodos, e uso de repelentes são essenciais para ajudar na prevenção da infecção por Plasmodium e reduzir ao máximo o número de novos casos da doença.

MALÁRIA NO MUNDO

Quarenta por cento da população global reside em ou visita regiões endêmicas com malária anualmente. A P. falciparum está presente primariamente na África Ocidental e Subsaariana, e está associada às maiores taxas de mortalidade e de morbidade entre as espécies de Plasmodium. P. vivax está presente no Sul Asiático, no Pacífico Ocidental e na América Central. A P. ovale e a P. malariae estão presentes na África Subsaariana. A P. knowlesi está presente no Sudeste Asiático. É estimado que em torno de 230 milhões de casos de malária ocorrem anualmente, resultando em mais de 400 mil mortes anuais. Em torno de 90% da mortalidade ocorre na África, 71% delas atingindo crianças com menos de 5 anos de idade.

Atualização: A China anunciou (2021) que o país está agora livre da malária (Ref.14).

Aqueles em maior risco de morte são crianças com menos de 5 anos de idade, mulheres grávidas e populações nunca expostas à doença (incluindo migrantes civis e militares, e turistas). Nesse último ponto, dos 125 milhões de turistas que anualmente visitam localizações endêmicas, em torno de 10 mil a 30 mil deles irão desenvolver malária, e 1% irá morrer de complicações da doença.

- Continua após o anúncio -

Importante lembrar que com o processo de Aquecimento Global, o mosquito transmissor da doença irá começar a se expandir cada vez mais ao Norte do planeta. É estimado que um aumento de 3°C na temperatura média da superfície terrestre pode aumentar a incidência de malária em 50-80 milhões de novos casos ao ano.

O impacto da malária na nossa espécie (Homo sapiens) é tão alto que várias populações em regiões historicamente endêmicas - especialmente na África equatorial - expressam alta frequência de uma mutação no gene da hemoglobina-Beta, presente no cromossomo 11 e responsável pelo fenótipo da anemia falciforme, doença caracterizada por células vermelhas do sangue (hemácias) com forma anormal. As hemácias deformadas dificultam a infecção pelo Plasmodium, tornando os indivíduos com a variante genética mais resistentes à malária, reduzindo significativamente a mortalidade em crianças muito novas.

MALÁRIA NO BRASIL

Segundo dados recentes da Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2019 foram estimados 229 milhões de casos de malária no mundo em 87 países endêmicos, declinando de 238 milhões de casos em 2000. O número de mortes estimado em 2019 foi de 409 mil, um declínio de 56% em relação ao total de 2000, em torno de 736 mil. A porcentagem de crianças com menos de 5 anos mortas pela doença também diminuiu significativamente, de 84% em 2000 para 67% em 2019. Nessas últimas duas décadas, 10 países foram declarados livres da malária.

Ainda segundo a OMS, no período de 2000-2019, é estimado que 1,5 bilhão de casos de malária e 7,6 milhões de mortes foram evitadas devido aos esforços internacionais de combate à doença. Para o reporte completo, acesse a Ref.7.

O Brasil em específico possui uma história centenária na luta contra a malária. Em 1905, a primeira campanha antimalárica foi carregada no Brasil, durante a construção do Porto de Santos. Apesar da falta de registros detalhados, é estimado que em torno de 10 mil pessoas morreram de malária durante a construção da Estrada de Ferro Madeira-Mamoré no estado de Rondônia em 1907-1912, onde migrantes imunologicamente "virgens" trabalhavam.

A introdução do mosquito Anopheles arabiensis no Nordeste do Brasil por barcos chegando da África na década de 1930 é considerada a causa de algo em torno de 14 mil mortes que ocorreram em 1938-1939. Com cerca de 20% da população infectada na época, uma campanha nacional assistida pela Fundação Rockefeller começou em 1938, e o mosquito An. arabiensis foi eliminado em menos de dois anos. No entanto, a malária permaneceu um grave problema, transmitida por outros mosquitos do gênero Anopheles (ex.: An. cruzii e An. darlingi), com mais de 6 milhões de infecções por ano na década de 1940.

Nesse sentido, uma nova campanha de controle estabeleceu o Serviço Nacional de Malária, empregando DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) e cloroquina para controlar o mosquito e a infecção pelo Plasmodium, respectivamente. A nova campanha levou a uma consistente redução no número total de casos de malária no Brasil e quase totalmente eliminou a doença no território fora da Amazônia nas décadas de 1950 e de 1960.

Após esse período de dramático declínio do número de casos, novos surtos de malária foram registrados nas décadas de 1960 e de 1970. Durante esse período, a região da Amazônia passou a ser pesadamente explorada e colonizada com mais de 1 milhão de pessoas de todas as regiões Brasileiras, levando a desmatamentos, mudanças em cursos fluviais, entre outros danos ambientais, com subsequentes distúrbios no ecossistema do bioma. Esses fatores fortemente favoreceram a expansão do vetor viral (populações de mosquitos habitando a floresta Amazônica) entre as populações humanas, resultando em uma progressiva piora epidêmica.

Como consequência, toda a região Norte experienciou um dramático aumento no número de casos de malária de 52 mil em 1950 para mais de 600 mil no início da década de 1970. Como resposta, o Programa Nacional para Controle de Malária foi lançado, focando no diagnóstico precoce e tratamento através do aumento no número de centros hospitalares na região.

Taxas de infecção com o P. falciparum e P. vivax eram similares na época, e o programa rapidamente levou a uma redução no número de casos causados pelo P. falciparum, apesar do número total de infecções ter continuado alto.

- Continua após o anúncio -

Nos últimos 30 anos, houve significativas flutuações no número de casos anuais de malária, com picos ao redor de 600 mil casos em 1998-2000 e em 2004-2006, por causas não muito bem entendidas, mas ligados a fatores como robustos avanços no desmatamento do bioma Amazônico. Com novos esforços nacionais de controle da doença, houve uma drástica redução de casos em 2014 comparado com 2005, de ~600 mil casos para 143 mil casos, permanecendo nesse nível entre 2014 e 2016. Em 2017 houve um aumento significativo para 194 mil casos, conectado não apenas com novos avanços no desmatamento da Amazônia mas também com mudanças de prioridade para o controle de outras doenças transmitidas por vetores aéreos, incluindo dengue, Zika e Chikungunya. Por outro lado, é sugerido que a queda em 2014-2016 foi devida primariamente ao fenômeno do El Niño, e que o número de casos em 2017 refletiu o real resultado nos esforços de controle epidêmico iniciados após o pico de 2005.

Hoje, cerca de 99% dos casos de malária no Brasil estão confinados na região Amazônica, concentrados (98% do total) nos estados do Acre, Amazonas, Rondônia, Pará, Amapá e Roraima. Povos indígenas têm sido os mais afetados pela doença, incluindo especialmente a maior reserva indígena do país, a Terra Yanomami (Ref.9, 13). Em torno de 90% dos casos no território Brasileiro são causados pela infecção do P. vivax, espécie favorecida por um número de fatores biológicos, como maior potencial de transmissibilidade e maior incidência de casos assintomáticos em relação ao P. falciparum. Por outro lado, o P. falciparum é responsável pela maior parte dos casos severos e mortes por malária. Existe também em circulação no país a espécie P. malariae. Pelo menos 27 espécies de mosquitos do gênero Anopheles são conhecidas de serem vetores no Brasil do protozoário parasita.

Existem três distintos sistemas geográficos e biológicos de transmissão da malária no Brasil, cada um deles mantido por diferentes vetores de mosquito, como mostrado no mapa abaixo. A espécie An. darling é o principal vetor na Amazônia.

Interessante também apontar que vários casos de malária em humanos sendo reportados desde 2015 no Rio de Janeiro têm sido ligados ao protozoário Plasmodium simium, uma espécie antes pensada de infectar apenas macacos na Mata Atlântica (Ref.10). Essa nova rota de transmissão zoonótica tem preocupado os cientistas por envolver reservatórios naturais do parasita além de humanos, especialmente no contexto de contínua devastação do bioma Atlântico.

VACINA ANTIMALÁRICA

A Organização Mundial da Saúde (OMS), em uma decisão histórica, recomendou hoje (06/10) a vacinação de crianças na África contra a malária (Ref.17). A decisão veio após resultados de de um massivo estudo clínico envolvendo mais de 800 mil crianças em três países Africanos e testando o imunizante RTS, ou Mosquirix. Apesar da eficácia moderada (~30% de proteção contra hospitalização por malária severa), a vacina mostrou-se segura e muito promissora em regiões com alta transmissão de malária. O Mosquirix - desenvolvido por cientistas Africanos - visa a espécie de protozoário Plasmodium falciparum, responsável pela maioria dos casos e pela maior parte de mortalidade por malária, e necessita de quatro doses (a quarta administrada de 12 a 18 meses após a terceira dose).

Dados de testes clínicos mais recentes com o Mosquirix indicou que a junção do imunizante com medicamentos antimaláricos em crianças durante períodos de maior transmissão da doença leva a uma redução de ~60% no risco de malária sintomática e de 70% no risco de malária severa comparado com crianças que somente receberam um ou outro.

Apesar da companhia GlaxoSmithKline, responsável pela produção do Mosquirix, ter reduzido ao máximo o preço do imunizante, o preço ainda por dose (US$5) ainda pode ser um grande empecilho para muitos países de terceiro mundo afetados pela malária. Soma-se ao fato da eficácia da vacina isolada bem abaixo do ideal.

É importante também apontar que existem outros imunizantes ainda mais promissores sendo investigados em testes clínicos. Recentemente, pesquisadores da Universidade de Oxford publicaram resultados promissores do que parece ser a primeira vacina muito efetiva (>75% de eficácia) contra a malária, chamada de R21/Matrix-M. Os resultados (fase 1/2b) - publicados no periódico The Lancet Infectious Diseases (Ref.20) - indicaram um nível de eficácia de 77% ao longo de 12 meses de acompanhamento, e de 80% após reforço e acompanhamento de 2 anos. Foram incluídos 450 participantes no estudo clínico, com idades de 5 a 17 meses, recrutados da região Africana altamente endêmica de Nanoro, em Burkina Faso, cobrindo 24 vilas e uma população aproximada de 65 mil pessoas. Desse total, 409 crianças retornaram para receber uma dose de reforço.

Duas doses foram testadas (uma com maior nível e outra com menor nível do adjuvante), com o grupo de controle recebendo a vacina contra a raiva. A dose com o maior nível de adjuvante - e reforço - demonstrou a maior eficácia (80%); nesse grupo, eficácia foi de 78% contra múltiplos episódios de malária.

Pretende-se agora realizar uma Fase III englobando 4800 crianças, com idades de 5 a 36 meses, ao longo de 4 países Africanos, para a avaliação de segurança e de eficácia em larga escala.

- Continua após o anúncio -

O imunizante R21 é baseado em um antígeno (HBsAg) modificado do vírus da Hepatite B, associado a partículas de pseudovírus, e ligado a uma parte da proteína CSP do protozoário Plasmodium falciparum - a mesma proteína alvo do Mosquirix. Produzido pelo laboratório SIIPL (Serum Institute of India Private Ltd), o R21 é misturado previamente à administração com a Matrix-M, um adjuvante saponina-baseado produzido pela Novavax AB, um laboratório Sueco. A vacina R21/Matrix-M, portanto, visa proteção contra infecções causadas pelo P. falciparum.

Vacinas baseadas no esporozoito vivo do P. falciparum (PfSPZ) - sob uso profilático concomitante de cloroquina ou pirimetamina para impedir infecção efetiva - têm demonstrado as maiores taxas de proteção contra a malária (até 87,5% de eficácia) (Ref.16), porém existem críticos obstáculos para a produção e armazenamento em larga escala desses imunizantes, como necessidade de alta refrigeração.

Também recentemente, pesquisadores anunciaram o desenvolvimento de um anticorpo monoclonal (CIS43LS) que está se mostrando altamente efetivo em prevenir infecção por malária (até 6 meses de proteção), mesmo quando o voluntário humano é exposto ao parasita (P. falciparum, no caso) e sem reporte de efeitos adversos de significativa preocupação (Ref.15, 19). O CIS43LS visa a região CPS do parasita, a qual é altamente conservada no gênero Plasmodium.

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS